DE2308227C2

DE2308227C2 - Verfahren zur Herstellung von α-6-Desoxytetracyclinen

Info

Publication number: DE2308227C2
Application number: DE2308227A
Authority: DE
Inventors: Renato Milano Broggi; Gino Monza Milano Cotti
Original assignee: ANKERFARM SpA CINISELLO BALSAMO MILANO IT; Ankerfarm SpA Cinisello Balsamo Milano
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1972-02-24
Filing date: 1973-02-20
Publication date: 1983-01-13
Also published as: DE2308227A1; AU5250273A; AT320627B; NL178591B; NO138563B; CH579531A5; DK153394C; JPS4897864A; NL178591C; IL41600A0; DK153394B; JPS6114145B2; AU477038B2; IL41600A; GB1418137A; ZA731178B; CA1003410A; NL7302506A; SE389862B; NO138563C

Description

OH

in der Y und R die vorgenannte Bedeutung besitzen, oder von deren Salzen mit Mineral- oder organischen Säuren in polaren Lösungsmitteln bei Temperaturen von 15 bis 80'C in Gegenwart von Wasserstoff drucken von zweckmäßig 058 bis 147 bar in der Regel innerhalb von I bis 8 Stunden, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in homogener Phase unter Verwendung von Katalysatoren durchführt, welche im Reaktionsmedium löslich sind und die aus Komplexen von Rhodium mit Triphenylphosphin bestehen und die Formeln RhCI(PhJP)₃. RhCI(Ph₁P)₂. Rh(Ph₁P)₃CI₁, RhHCIj(Ph₃P)₃ oder RhH₂CI(Ph₃P)₁ aufweisen, in dener, Ph den Phenylrest bedeutet oder die aus einem Solvat dieser Komplexe mit dem polaren Lösungsmittel bestehen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der verwendete Katalysator RhCI(Ph₁P)₁ direkt im Reaktionsmedium aus RhCl₁ oder RhCI₁ ■ 3 H₂O und mehr als I MoI Triphenylphosphin pro Mol des Metallsalzes hergestellt worden ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Λ-6-desoxytetracyclinen uurch Hydrierung der entsprechenden 6-Desmethyl-6-desoxy-6-methylen-tetracytline gemäß den vorstehenden Ansprü chen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können nach den Verfahren der Oß-PSen 9 51 663 und 995 031. der US-PS 29 84 68b oder DI: ÖS 2Ö 37 292 hergestellt werden.

Die 6-Deoxytctracycline sind bekannte Antibiotika; in den US-PSen 30 19 260 und 32 00 149, in der ZA-PS b 74 307. in der GBPS 8 45 649. in der FR-PS 12 38 750 und in der Π F.-PS 5 65 025 ist ihre Herstellung unter Verwendung von Edelmetallen beschrieben, die auf verschiedenen Trägern aufgebracht oder in jedem Falle durch Reduktion ihrer Salze oder Oxide im Metallpulverzustand erhalten wurden; auf solche Weise werden sowohl die a-lsomeren als auch die /Msomeren der hydrierten Produkte erhalten.

Die Verwendung von partiell vergifteten festen Katalysatoren, wie in der FR-PS 15 57 970 beschrieben, ist ebenfalls bekannt, die das Überwiegen der -K-Isomeren über die ß-Isomeren begünstigt. Bei diesen verbesserten Verfahren tritt jedoch auch die Bildung von unerwünschten Abbauprodukten auf. die durch Nebenreaktionen verursacht sind, welche die Ausbeuten an hydriertem Produkt erniedrigen und die durch Reinigungsverfahren entfernt werden müssen.

Es wurde gefunden, daß diese Komplexe bei der Hydrierung von exocyelisehen Doppelbindungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I wirksam sind, während die inneren Doppelbindungen nicht angegriffen werden. Überdies führt die Hydrierung zur selektiven Bildung von Λ-lsomeren. Die Ligandenmoleküle können leicht durch Moleküle des Lösungsmittels, in dem die Reaktion stattfindet, ersetzt werden. Bestimmte Komplexe mit Lösungsmittelmolekülen, welche die Moleküle der Liganden ersetzen, sind so stabil, daß sie sich isolieren lassen. Die Komplexe sind z. B. nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt worden [vgl. J. Chem. Soc. (A) 1966, S. 1711 und J. Chem. Soc. (A) 1966, S. 1670 und J. Chem. Soc. 1964, S. 2508].

Der Komplex RhCI(Ph₃PJi kann partiell dissoziieren, und es kann das folgende Gleichgewicht erhalten werden:

RhCI(Ph₃P)₃

RhCl(Ph₃P)₂ + Ph₃P

In Gegenwart von WasserstofFbilden sich kompliziertere Gleichgewichte aus:

RhCI(PPhJ)₃ PPh₃

H₁,

RhHiCl(PPh₃),

PPh₃

RhH₂Cl(PPh₃)2

is Der Mechanismus der Wa^serstofibindung und der Koordination des Olefins am Metall kann wie folgt dargestellt werden:

RhH₂Cl(PPh,)^

RhCl(PPh₃),

^PPh>

RhCl(PPhJ)₂S

RhHjCKPPhjfeOlefin

Schneller Abbau

.RhCl(PPh₃X + Produkte

Hierin stellt S ein Lösungsmittelmolekül dar.

Das molare Verhältnis Ligand : Metall kann von 1 bis A variieren. Der lösliche Katalysator kann auch im Reaktionsmedium direkt hergestellt worden sein, indem man in einem geeigneten Lösungsmittel das Metallhalogenid zusammen mit einer Anzahl Mole des Liganden, die. pro Mol des Metalls, größer als I ist, löst. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Tetracycline der allgemeinen Formel I und eine katalytische Menge eines Komplexes vorgenannter Art. Rhodium und Triphenylphosphin als Liganden gebildet wurde, in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und bei geeigneter Temperatur und geeignetem Druck während einer Zeit, die ausreicht, um die völlige Umwandlung in die entsprechenden hydrierten Tetracycline zu erhalten, mit Wasserstoff in Berührung gebracht.

Nach Beendigung der Reaktion werden die Λ-6-Desoxytetracycline der allgemeinen Formel II durch Kristallisation von der Lösung abgetrennt, während der homogene Katalysator in der Mutterflüssigkeit gelöst zurückbleibt. Die Endprodukte fallen in großen Ausbeuten an.

Geeignete Lösungsmittel sind: ein- oder mehrbasische Alkohole mit I bis 4 Kohlenstoffatomen. N.N'-Dimethylacetamid, Dioxan. Tetrahydrofuran. Methoxyäthanol, Äthoxyäthanol, Acetonitril und Pyridin. Die Reaktionsgeschwindigkeit und der Umwandlungsgrad hängen ziemlich streng von der Temperatur ab: Bei Temperaturen unter 0"C verläuft die Umsetzung zu langsam, während bei Temperaturen über 80"C eine Zersetzung der Ausgangsverbindungen eintreten kann. Der angewandte Temperaturbereich ist 15—8O⁰C.

Die Drucke können weniger als 0,98 bar betragen, jedoch ist der bevorzugte Arbeitsbereich 0.98—147 bar.

Die für eine völlige Umwandlung erforderliche Reaktionszeit hängt von der Temperatur, vom Druck und von der Art des benutzten Katalysators ab. sie beträgt jedoch in der Regel 1—8 Stunden. Der bevorzugte Katalysator ist RhCI(Ph jP)„, wobei η 2 oder 3 sein kann, und zwar deshalb, weil mit diesem Katalysator eine fast vollständige Umwandlung in das α-Isomere erhalten werden kann, welches die größere biologische Wirksamkeit aufweist: dagegen erhält man nur geringe Mengen an /Msomeren und geringe Spuren von Abbauprodukten. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung der klaren, rohen Reaktionslösung zeigt bei Vervollständigung der Hydrierung, daß das Verhältnis zwischen den λ- und /Msome^n gleich oder größer als 20:1 ist. und daß der Prozentsatz von Abbauprodukten 2 — 3% nicht überschreitet. Aus rohen Endlösungen dieser Art wurden Produkte hervorragender Qualität isoliert, wobei die Ausbeuten höher als 75%

♦5 sind. Wie zuvor bereits erwähnt, kann der homogene Katalysator direkt im Reaktionsmedium hergestellt worden sein, indem man das Rhodiumhalogenid in Gegenwart einer ausreichenden Anzahl von Molen Triphenylphosphin als Liganden löst: das Substrat wird in Lösung gebracht, und die Hydrierung in der zuvor beschriebenen Weise durchgeführt. Beispielsweise werden die Anzahl von Molen des Liganden zwischen I und 3 pro Mol des Metalls beträgt, die gleichen Ergebnisse erhalten wie mit dem getrennt hergestellten Katalysa tor. Mengen an Ligand von weniger als 1 Mol pro Mol Metall führen zur Bildung von Metallablagerungen in Pulverform, die als heterogene Katalysatoren unter vorherrschender Bildung der /?-Epimere wirken. Mengen an Ligand. die größer als 3 Mole pro Mol d_es Metalls sind, führen zu homogenen Katalysatoren mit allmählich fallenden Ausbeulen und unvollständiger Umwandlung des Substrats. Die Stefeöspezifität bleibt hoch, in dem eine überwiegende Bildung des a-Epimcren zusammen mit dem unveränderten Substrat eintritt.

und die Menge an /}-Epimeren bleibt außerordentlich gering.

Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele näher beschrieben:

Beispiel 1

10 g ö-Desmethyl-ß-desoxy-ö-methylen-S-oxyietracyclin-hydrochlorid wurden in 1000 ml Methanol gelöst; zu dieser Lösung wurden 2,2 g des Komplexer. RhCI(PhjP)3 zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde in einen Autoklaven gebracht und bei einen» Druci. "on ^c'" bar und bei 40° C 4 Stunden hydriert. Der Autoklav wurde entladen, wobei festgestellt wurde, daß die klare, anfangs hellgelbe Lösung schnell dunkel wurde. Die Dünnschichtchromatographie [durchgeführt mit auf einen pH-Wert von 9 gepufferten, mit Kieselgur beschichteten Platten, unter Verwendung eines Wasser-Acetongemisches (1 :10) als Elutionsmittel und U.V.Licht zur Entwicklung] der rohen Reaktionslösung ergab folgendes Ergebnis: a-ö-Desoxy-S-oxytetracyclin: ca. 95%; ß-ö-Desoxy-S-oxytetracycIin: <5%; geringe Spuren von Abbauprodukten.

Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, das Produkt mit Methanol kristallisiert, während der Katalysator in der Mutterlauge zurückblieb. Unter Verwendung von Standardverfahren wurde ö-Desoxy-S-oxytetracyclin-Base in einer Ausbeute von 7,1 g erhalten, welche spektrophotometrisch 99,5%ig war.

Beispiel 2

4g Desmethyl-e-desoxy-ö-methylen-S-oxytetracyclinhydrochlorid, 0,5 g Triphenylphosphin und 0,2 g RhCI) · 3 H₂O wurden in 500 ml Methanol gelöst. Bei Durchführung der Hydrierung in der im Beispiel I beschriebenen Weise wurde eine Lösung erhalten, die aufgrund des Dünnschichtchromatogramms folgende Zusammensetzung hatte: a-6-Desoxy-5-oxytetracyclip: ca. 95%; 0-Epimeres: <5%; geringe Spuren von Abbauprodukten.

Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt, zur Entfernung des Katalysators mit Methanol kristallisiert, und die Base wurde in üblicher Weise gewonnen. Ausbeute. 2,9 g «-ö-Desoxy-S-oxytetracyclJn-Base, mit einer spektrophotometrischen Reinheit von 99,3%.

Beispiel 3

5 ζ e-Desoxy-o-desmethyl-b-methylen-S-oxytetracyclin-hydrochlorid wurden in 150 ml N.N'-Dimethylacetamid suspendiert. Danach wurden 1,1 g des Komplexes RhCI(PhjP)i zugegeben, und die Hydrierung wurde bei 19,6 bar und 50°C 4 Stunden durchgeführt.

Mit fortschreitender Reaktion wurde die Lösung klarer u d bei Vervollständigung wurde eine klare Lösung erhalten, aus der nach bekannten Verfahren 3,5 g a-ö-Desoxy-S-oxytetracyclin-Base abgetrennt wurden, welche eine spektrophotometrische Reinheit von 99,2% aufwies.

Beispiel 4

2 g ö-Desoxy-ö-desmethyl-ö-methylen-tetracyclin-hydrochlorkl wurden nach dem in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Verfahren hydr'.'t, wobei nach 4 Stunden bei 40"C und 78,4 bar eine vollständige Umwandlung herbeigeführt worden war. Aufgrund einer chromatographischen Analyse betrug das Verhältnis von«- :/?-Epimerenmehrals20 :1.

Beispiel 5

2 g ö-Desmethyl-ö-desoxy-e-methylen-S-acetoxy-tetracyclin und 0,4 g RhCI(PhjP)3 wurde« in Dimethylformamid gelöst und bei 35° C und 19,6 bar 4 Stunden hydriert. Die dünnschichtchromatographische Analyse der am Ende der Reaktion erhaltenen Lösung zeigte eine völlige Umwandlung in a-6-desoxy-5-acetoxy-tetracyclin.

Claims

Patentansprüche: L Verfahren zur Herstellung von a-e-Desoxy-tetracyciinen der allgemeinen Formel

OH

OH

in der Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder jcdaiORT, R ein Wasserstoffatom, eine OH- oder —O—CO-R'-Gruppe und R' eine Ci-C₆-Alkyi gruppe bedeuten, durch katalytische Hydrierung von ö-Desmethyl-e-desoxy-e-methylen-tetracyclinen der allgemeinen Formel