DE2303463C2 - Aminosäuren-Fett-Kohlehydrat-Infusionsemulsion - Google Patents

Aminosäuren-Fett-Kohlehydrat-Infusionsemulsion

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DE2303463C2 DE2303463A DE2303463A DE2303463C2 DE 2303463 C2 DE2303463 C2 DE 2303463C2 DE 2303463 A DE2303463 A DE 2303463A DE 2303463 A DE2303463 A DE 2303463A DE 2303463 C2 DE2303463 C2 DE 2303463C2
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine wäßrige Aminosäuren-Fett-Kohlehydrat-Infusionsemulsion zur parenteralen Ernährung nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1.
In allen Fällen, bei denen es unmöglich ist, Kranke auf oralem Wege zu ernähren, kann man auf intravenösem Wege unentbehrliche Nährstoffe zuführen. Außer den Elektrolyten und den Vitaminen muß man dem Organismus Zucker, Proteide und Fette zuführen. Die Fette sind besonders wichtig. Sie liefern eigentlich die Kalorien, die die Verwertung der Proteide zur Freisetzung der Proteine und die Erzielung einer positiven Stickstoffbilanz ermöglichen. Jedoch bringt der gesonderte Einsatz von Fettemulsionen und Aminosäurelösungen bei der praktischen Durchführung Nachteile sowie eine Flüssigkeitsüberlastung mit sich, die oft für Organismen mit schlechtem Allgemeinbefinden nachteilig ist. Man hat daher versucht, Fettemulsionen vorzusehen, die in der wäßrigen Phase die erforderlichen Aminosäuren und Zucker enthalten.
Jedoch stößt man bei diesem Weg der Problemlösung auf Schwierigkeiten, wenn man versucht, der Emulsion stark basische Aminosäuren einzuverleiben, z. B. Arginin, das allgemein für eine gute Verwertung in der Leber des zugeführten Stickstoffes als notwendig angesehen wird. In diesem Fall ist die Emulsion nicht stabil und besitzt ferner einen sehr hohen pH-Wert von 8, der oft schlecht von Venen vertragen wird.
Eine wäßrige Aminosäuren-Fett-Kohlehydrat-Infusionsemulsion gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1 ist aus der DE-AS 17 92 294 bereits bekannt. Dabei wird darauf hingewiesen, daß Arginin wegen seiner Funktion im Harnstoffzyklus wichtig ist, sich jedoch bei Argininzugabe keine stabile Emulsion erhalten läßt aufgrund der stark polare Guanidingruppen des Arginins.
Aus der DE-OS 19 23 167 ist eine Infusionslösung zur parenteralen Ernährung bekannt, welche essentielle und nicht essentielle Aminosäuren, unter Einschluß von Arginin, enthält und einen pH-Wert von 4,9 bis 7 aufweist.
Bei einer solchen Lösung stellen sich jedoch nicht die vorstehend genannten Probleme einer Emulsion. Dies gilt auch für das wäßrige Konzentrat von Aminosäuren und Kohlehydraten nach der US-PS 30 80 234. Aus der DE-OS 21 31 828 ist eine wäßrige Protein-Fett-Emul sion mit einem pH-Wert von 7,5 bis 9,5 bekannt Diese Emulsion enthält jedoch keine freien Aminosäuren. Aus der DE-AS 19 34 317 ist es bekannt, wäßrige Aminosäuren-Fett-Emulsionen durch Mischen einer Aminosäurelösung mit einer wäßrigen Fettemulsion herzustellen, die durch Emulgieren des Fettes mit einem Emulgator erhalten worden ist
Der Erfindung, wie sie in den Ansprüchen gekennzeichnet ist, liegt die Aufgabe zugrunde, eine stabile, argininhaltige Aminosäuren-Fett-Kohlehydrat-Infusionsemulsion zur parenteralen Ernährung bereitzustellen.
Die Zugabe von Säure bezweckt die Neutralisierung der polaren Gruppen des Arginins und der anderen basischen Aminosäuren, die gegebenenfalls vorhanden sind, und ermöglicht die Herstellung einer sehr feinen stabilen Emulsion.
Als Säure kann man Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Phosphorsäure, und verschiedene organische Säuren, wie Essigsäure, verwenden. Es wurde jedoch festgestellt, daß die Säuren, die vom Standpunkt der Stabilität der Emulsion am meisten befriedigen, Asparaginsäure, Apfelsäure, Weinsäure und insbesondere Zitronensäure sind.
Die Menge der zugegebenen Säure kann von 0,3 bis 3 g/Liter variieren.
Die Emulsionen gemäß der Erfindung enthalten folgende acht essentiellen Aminosäuren: Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Valin und eine Aminosäure, die den Harnstoff-Zyklus stimuliert: das Arginin und verschiedene andere nicht essentielle Aminosäuren in variablen Mengen, insgesamt 15 bis 100 g Aminosäuren/Litsr, vorzugsweise 50 bis 70 g/Liter, was die mittlere Dosis für eine gute physiologische Wirksamkeit darstellt. Die verschiedenen Aminosäuren werden im allgemeinen in folgenden Mengen eingeführt:
Isoleucin 2 bis 6 g pro Liter
45 Leucin 2 bis 6 g pro Liter
Lysin 2 bis 6 g pro Liter
Methionin 2 bis 6 g pro Liter
Phenylalanin 2 bis 4 g pro Liter
Threonin 2 bis 5 g pro Liter
so Tryptophan 0,5 bis 1,2 g pro Liter
Valin 2 bis 5 g pro Liter
Arginin 1 bis 3 g pro Liter
Zu diesen obligatorisch vorliegenden Aminosäuren (den acht essentiellen Aminosäuren und Arginin) wird eine zusätzliche Menge Stickstoff in Form verschiedener nicht essentieller Aminosäuren zugefügt, die in folgenden Mengen vorliegen können:
Histidin
Prolin
Alanin
Serin
Asparagin
Tyrosin
Glycin
Cystein
Ornithin
1 bis 3 g pro Liter
2 bis 6 g pro Liter
2 bis 15 g pro Liter
1 bis 2 g pro Liter
1 bis 2 g pro Liter
0,2 bis 0,6 g pro Liter
2 bis 15 g pro Liter
0,5 bis 1 g pro Liter
1 bis 3 g pro Liter
Mit Ausnahme von Glycin kann man diese Aminosäuren in ihrer racemischen Form oder besser in ihrer L-Form verwenden. Die lipoide Phase wird vorteilhafterweise durch ein reines Pflanzenöl gebildet, z. B. Baumwollsamenöl oder Sojabohnenöl Diese lipoide Phase kann 30 bis 100 g/Liter und vorzugsweise 30 bis 50 g/Liter ausmachen.
Der zugegebene Zucker kann ein Polyol, z. B. Sorbit oder Xylit, sein und 80 bis 120 g/Liter ausmachen. Die eigentlichen Zucker, wie Fruktose oder Glukose, sind wegen der Maillard-Reaktion zu vermeiden, die diese Verbindungen unter Kondensierung mit den Aminosäuren eingehen, sofern man nicht eine separate Sterilisierung vornimmt
Bei dem Emulgiermittel handelt es sich vorteilhafterweise um ein natürliches Emulgiermittel, z. B. Eileciihin oder Sojalecithin, das 5 bis 10 g/Liter ausmachen kann.
Die Emulsion kann nach folgender Arbeitsweise hergestellt werden. Man stellt separat die wäßrige Lösung, die die Aminosäuren, das Polyol und die Säure enthält, und die lipoide Phase mit dem öl und dem Emulgiermittel her. Zur Herstellung der Emulsion kann man die auf 70 bis 90° C gebrachte ölige Phase in die auf 60 bis 800C gebrachte wäßrige Phase geben. Man kann auch umgekehrt die wäßrige Phase zur öligen Phase geben. Die Homogenisierung erfolgt nach bekannten Methoden, wonach man im Autoklaven sterilisiert.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß man separat die wäßrige Lösung und eine wäßrige Emulsion der lipoiden Phase sterilisiert, wonach man sie vereinigt und in sterilen Gefäßen homogenisiert, wodurch die Endsterilisierung vermieden werden kann, die oft für die Stabilität abträglich ist
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
In 131 destilliertem Wasser löst man:
L-Phenylalanin 49,5 g
L-Tryptophan 15 g
L-Prolin 86,25 g
L-Leucin 87 g
L-Isoleucin 49,5 g
L-Methionin 40,5 g
L-Threonin 40,5 g
L-Valin 45 g
L-Alanin 210 g
L-Asparagin 31,5g
L-Serin 24 g
L-Lysin 37,5 g
L-Tyrosin 7,5 g
L-Arginin 30 g
Glycin 146,25 g
Sorbit 1500 g
Zitronensäure-Monohydrat 27 g
Zu dieser wäßrigen Lösung gibt man unter Rühren die ölige Phase, die aus einer Dispersion von 105 g Sojalecithin in 570 g Sojaöl besteht. Man homogenisiert unter einem Druck von 450 kg/cm2. Man filtert und füllt in silikonierte 500-ml-Gefäße (flacons de 500 ml siliconos) ab. Man verschließt unter einer Stickstoffatmosphäre 65 Alanin und sterilisiert 30 Minuten lang bei 110° C mit rascher Arginin Abkühlung. Glycin
Der pH-Wert dieser Emulsion beträgt nach der Steri- Histidin lisierung 7,30. Die Emulsion ist sehr fein, homogen und stabil.
Die Messung der Tröpfchengröße erfolgt mii einem elektronischen Zähler vom Coulter-Typ, der die statistisehe Verteilung der Tröpfchen gemäß ihrem Durchmesser angibt Bei der Emulsion, die unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen erhalten wurde, weist die größte Anzahl von Tröpfchen einen Durchmesser in der Größenordnung von 0,5 μ bei einem Prozentgehalt von daneben vorliegenden Tröpfchen mit einem Durchmesser größer als 1,11 μ auf, der kleiner als 1,25 χ 10~5 ist
Vergleichsbeispiel
Eine Emulsion, die genau nach den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1, jedoch ohne die Zugabe von Zitronensäure hergestellt wurde, weist einen pH-Wert von 8,5 auf. Sie erweckt einen heterogenen Eindruck und trennt sich allmählich auf. Bei einer Überprüfung mit dem Zähler vom Coulter-Typ stellt man fest, daß der Durchmesser der Hauptmenge der Tröpfchen größer als 0,5 μ ist, wobei der Prozentgehalt daneben vorliegender Tröpfchen mit einem Durchmesser größer als 1,11 μ 6 χ 10~s überschreitet, was viermal so viel wie bei der Emulsion ist, die nach Beispiel 1 erhalten wurde.
Beispiel 2
Es wird eine wäßrige Lösung hergestellt, die pro Liter enthält:
Leucin 6 g
Isoleucin 4 g
Lysin 3 g
Methionin 3,5 g
Phenylalanin 3 g
Tryptophan 1 g
Threonin 2,5 g
Valin 2,5 g
Arginin 2 g
Glycin 10 g
Alanin 14 g
Prolin 4,5 g
Tyrosin 0,5 g
Asparagin 1,5 g
Serin 1,5 g
Histidin 2 g
Sorbit 100 g
Zitronensäure 1,8 g
50 Unter Rühren gibt man diese Lösung zu einer Dispersion von 5 g Sojalecithin in 38 g Sojabohnenöl. Nach der üblichen Behandlung erhält man eine Emulsion mit einem pH-Wert von 7,3. Bei der Überprüfung stellt man fest, daß der größte Teil der Tröpfchen einen Durchmesser in der Größenordnung von 0,5 μ besitzt, wobei der Prozentgehalt der daneben vorliegenden Tröpfchen mit einem Durchmesser größer als 1,11 μ unter 0,5 χ 10-5 liegt.
Beispiel 3 Man stellt eine wäßrige Lösung her, die in 5 1 enthält:
150 g 10g
100g 10g
5 40 g 23 03 463
60 g
Isoleucin 25 g
Leucin 40 g
Lysin 10 g
Methionin 25 g
Ornithin 40g 5
Phenylalanin 15 g
Prolin 30 g
Serin 10 g
Threonin 2g
Tryptophan 30 g 10
Tyrosin 20 g
Valin 1000g
Apfelsäure
Xylit
15
Diese Lösung wird 30 Minuten lang bei 1100C sterilisiert Separat stellt man eine Dispersion von 50 g Sojalecithin in 400 g Baumwollsamenöl her, füllt auf 51 mit bidestilliertem Wasser auf und homogenisiert unter Druck (400 kg/cm2). Unter einer Stickstoffatmosphäre sterilisiert man 30 Minuten bei 1000C.
Nach dem Abkühlen werden die Lipoidphase und die wäßrige Phase unter sterilen Bedingungen vereinigt und in einheitliche Gefäße abgefüllt Der pH-Wert dieser Emulsion beträgt 7,6. Die Emulsion ist fein, homogen und stabil. Bei der Überprüfung stellt man fest, daß die größte Anzahl der Tröpfchen einen Durchmesser in der Größenordnung von 0,5 μ aufweist, wobei der Prozentgehalt der daneben vorliegenden Tröpfchen mit einem Durchmesser größer als 1,11 μ unter 1 χ 10-5 liegt
35
40
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55

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Wäßrige Aminosäuren-Fett-Kohlehydrat-Infusionsemulsion zur parenteralen Ernährung mit einem Emulgiermittel und essentiellen Aminosäuren sowie weiteren Aminosäuren, wobei der Gehalt an essentiellen und nicht essentiellen Aminosäuren insgesamt 15 bis 100, insbesondere 50 bis 70 g/Liter beträgt, dadurch gekennzeichnet, daß die Emulsion als weitere Aminosäure Arginin enthält und daß ihr pH-Wert auf einen Wert von 7 bis 8 durch Zugabe von Säure eingestellt ist
2. Infusionsemulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ihr pH-Wert auf einen Wert im Bereich von 7 bis 7,6 durch Zugabe von Säure eingestellt ist
3. Infusionsemulsion nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die zugegebene Säure Asparaginsäure, Apfelsäure, Weinsäure oder insbesondere Zitronensäure ist und in einer Menge von 0,3 bis 3 g/Liter vorliegt
4. Infusionsemulsion nach einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 1 bis 3 g Arginin je Liter.
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