DE2642768C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein essentielle und nicht- essentielle L-Aminosäuren enthaltendes Gemisch zur Behandlung von Leberinsuffizienz auf oralem und/oder enteralem Weg, wobei der Gehalt pro 50 g des Gemisches an den essentiellen L-Aminosäuren

L-Isoleucin5,50-7,50 g L-Leucin7,00-10,00 g L-Lysin3,50-5,50 g L-Methionin + L-Cystein0,70-1,35 g L-Threonin2,20-3,20 g L-Tryptophan0,40-0,85 g L-Valin5,00-8,00 g

beträgt, und die unteren und oberen Grenzwerte Schwankungen von 15% aufweisen können, dadurch gekennzeichnet, daß die L-Aminosäuren zu 50-70 Gew.-% in Form von gegebenenfalls partiell hydrolysierten Proteinen vorliegen, die einen Gehalt an L-Phenylalanin + L-Tyrosin von 1,2-2,2 g im Gemisch bedingen.

Sie betrifft insbesondere ein Proteine (Polypeptide), die partiell zu Oligopeptiden hydrolysiert sein können, und synthetische L-Aminosäuren enthaltendes Gemisch zur Versorgung von Patienten mit Leberinsuffizienz auf oralem oder enteralem Wege mit den lebensnotwendigen Substanzen.

Ursache für das Auftreten von Leberinsuffizienz kann bekanntlich ein zu großer Alkoholkonsum (Alkoholleber), ein zu reichlicher Fettverzehr (Fettleber), Hepatitis und schließlich die Leberzirrhose sein. Leberinsuffizienz liegt vor, wenn die Leber nicht mehr in ausreichendem Maße in der Lage ist, ihre vielfältigen Entgiftungs-, d. h. Abbau- und Synthesefunktionen zu erfüllen. Bei fortschreitender Leberinsuffizienz kommt es - aufgrund dieser Störungen - schließlich zu präkomatösen Zuständen, die letztendlich zum Tode führen.

Aus Surgery, Band 80 (1976), Seiten 77-91, ist ein parenteral zu verabreichendes Aminosäurengemisch zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz bekannt. Gegenüber der bekannten Rose-Zusammensetzung sind bei diesem Gemisch die verzweigtkettigen Aminosäuren mengenmäßig heraufgesetzt, während die aromatischen Aminosäuren herabgesetzt sind. Nur durch die Kombination der Anhebung der verzweigtkettigen Aminosäuren und die Senkung der aromatischen Aminosäuren soll eine optimale Behandlung der leberkranken Patienten gewährleistet sein.

Oral läßt sich ein solches Aminosäurengemisch wegen seines schlechten Geschmacks nicht bzw. nur in speziellen Dareichungsformen verabreichen. Darüber hinaus sind Aminosäuren teuer und besitzen gegenüber Proteinen eine erhöhte Osmolarität und eine geringere Resorbierbarkeit.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Aminosäuren enthaltendes diätetisches Produkt bereitzustellen, das einerseits gut schmeckt und andererseits zur Behandlung enzephalopathischer Störungen im Verlaufe der Leberinsuffizienz, insbesondere bei hepatischem Koma, eingesetzt werden kann, wobei insbesondere freie Aminosäuren, mit Ausnahme von verzweigtkettigen Aminosäuren, nicht ausschließlich enthalten sein sollen.

Überraschenerweise wurde festgestellt, daß bei oral zu verabreichenden Gemischen diese aromatischen Aminosäuren nicht auf den in Surgery geforderten Gehalt abgesenkt werden müssen, um die geforderte Wirkung zu erzielen. Es reicht bei diesen Gemischen vielmehr aus, die verzweigtkettigen Aminosäuren gegenüber der Rose-Zusammensetzung anzuheben, während die aromatischen Aminosäuren in der bei Proteinen vorkommenden Zusammensetzung bleiben können (vgl. Program and Abstracts des 7. Kongresses der European Society of Parenteral and Enteral Nutrition, 1985, Seite 104, O.19).

Insofern wurden die Ergebnisse der Erfindung bestätigt, daß lediglich die Menge der verzweigtkettigen Aminosäuren erhöht werden muß mit der Folge, daß eine Proteindiät mit einem Zusatz dieser verzweigtkettigen Aminosäuren formuliert werden konnte.

Der Gehalt pro 50 g des erfindungsgemäßen Gemisches an den essentiellen L-Aminosäuren beträgt:

L-Isoleucin5,50-7,50 g, vorzugsweise 6,00-7,00 g L-Leucin7,00-10,00 g, vorzugsweise 7,50-9,00 g L-Lysin3,50-5,50 g, vorzugsweise 3,80-4,80 g L-Methionin + L-Cystein0,70-1,35 g, vorzugsweise 0,80-1,20 g L-Phenylalanin + L-Tyrosin1,20-2,20 g, vorzugsweise 1,50-2,00 g L-Threonin2,20-3,20 g, vorzugsweise 2,40-3,00 g L-Tryptophan0,40-0,85 g, vorzugsweise 0,50-0,70 g L-Valin5,00-8,00 g, vorzugsweise 5,70-7,50 g

wobei die unteren und oberen Grenzwerte Schwankungen von ±15 Gew.-% aufweisen können und wobei die L-Aminosäuren ganz oder teilweise in Form von Proteinen, die partiell hydrolysiert sein können, vorliegen. Die Schwankungen der unteren und oberen Grenzwerte um ±15 Gew.-% beruhen darauf, daß der Gehalt der in dem Gemisch der Erfindung enthaltenen und gegebenenfalls partiell hydrolysierten Proteine an L-Aminosäuren Schwankungen von ±15 Gew.-% aufweisen kann.

Als nicht-essentielle L-Aminosäuren enthalten diese Gemische L-Arginin, L-Histidin, L-Glycin, L-Serin, L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäure, L-Prolin, L-Alanin und/oder L-Ornithinaspartat.

Der Gehalt an Proteinkomponente in der Mischung sollte etwa 50 bis 70 Gew.-% - auf den Gesamtgehalt an gegebenenfalls partiell hydrolysierter Proteinkomponente und freien L-Aminosäuren bezogen - betragen, wenn die Mischung für die orale Verabreichung vorgesehen ist.

Als Proteinkomponente werden zweckmäßig Fleisch-, Molke-, Milch- und/oder Pflanzenprotein für die Gemische der Erfindung verwendet. Von den Pflanzenproteinen wird dem sehr leicht zugänglichen Sojaprotein der Vorzug gegeben. Diese Proteine sind, einzeln oder in Mischungen, im Handel erhältlich. Sie liegen teils in hydrolysierter Form (Fleischprotein sowie FSM-Protein, eine Fleisch- Soja-Milch-Protein-Mischung), teil in nicht-hydrolysierter Form vor (Pflanzenprotein). Das Molkeprotein liegt sowohl in hydrolysierter als auch in nicht-hydrolysierter Form vor.

Für das L-Aminosäuren enthaltende Gemisch der Erfindung ist das Verhältnis der einzelnen, gegebenenfalls hydrolysiertern Proteine untereinander nicht kritisch. Kritisch ist das Verhältnis der in der Mischung enthaltenen L-Aminosäuren untereinander. Im Hinblick auf dieses Verhältnis hat sich für die Proteinkomponente ein Gehalt an Fleischprotein von etwa 25 bis etwa 45, vorzugsweise von etwa 30 bis etwa 40 Gew.-%, an Pflanzen-(Soja-)Protein von etwa 25 bis etwa 35, vorzugsweise von etwa 28 bis etwa 30 Gew.-%, an Molkeprotein von etwa 10 bis etwa 30, vorzugsweise von etwa 15 bis etwa 25 Gew.-%, und an FSM-Protein von etwa 10 bis etwa 25, vorzugsweise von etwa 12 bis etwa 20 Gew.-%, als zweckmäßig erwiesen.

Bei der Herstellung der L-Aminosäuren enthaltenden Mischung gemäß Erfindung wird zweckmäßig so vorgegangen, daß man zunächst die nasiven Proteine, die partiell hydrolysiert sein können, und die infolge der Hydrolyse neben Polypeptiden noch Oligopetide und freie Aminosäuren enthalten können, in solchen Mengenverhältnissen miteinander vermischt, daß man mit einer solchen Mischung die für die einzelnen essentiellen Aminosäuren angegebenen Mengenbereiche der L-Aminosäuremischung der Erfindung so weitgehend wie möglich erreicht und danach die noch fehlenden Mengen an einzelnen essentiellen L-Aminosäuren in Form von synthetischen L-Aminosäuren zumischt.

Unter synthetischen L-Aminosäuren sind in diesem Zusammenhang definierte reine L-Aminosäuren zu verstehen, d. h. solche, die durch chemische Totalsynthese oder durch Hydrolyse von Proteinen mit nachfolgender Isolierung der L-Form aus der zunächst anfallenden DL-Form erhalten werden.

Zur Herstellung des L-Aminosäurengemisches der Erfindung wird zweckmäßig so verfahren, daß man

etwa 12 gProtein eines Fleischhydrolysates mit etwa 8,7 gProtein eines Sojaproteins, etwa 5,0 geines aus Polypeptiden bestehenden Gemisches aus Fleisch, Soja und Milchprotein und etwa 6,0 gProtein aus Molke

unter Zusatz von

5,0-7,0 gL-Isoleucin 5,0-8,0 gL-Leucin 4,0-7,0 gL-Valin 1,5-4,0 gL-Lysin (als Acetat oder Chlorid) 1,0-3,0 gL-Threonin

miteinander vermischt.

Die L-Aminosäuren enthaltenden Gemische können somit die essentiellen L-Aminosäuren in Form von Polypeptiden, in Form von Oligopeptiden - wenn die Proteine in partiell hydrolysierter Form eingesetzt worden sind - und in Form von reinen synthetischen L-Aminosäuren enthalten. Ein weiterer mit den L-Aminosäuren enthaltenden Mischungen der Erfindung gegenüber den nur aus synthetischen L-Aminosäuren hergestellten Aminosäuregemischen erzielter Vorteil besteht somit - abgesehen von dem besseren Geschmack - auch in der Verwendung von relativ billigen Proteinen als Ausgangsmaterial.

Entscheidend für die Wirksamkeit der L-Aminosäurenmischung der Erfindung ist jedoch deren Gehalt an in freier oder gebundener Form vorliegenden essentiellen L-Aminosäuren, d. h. an den L-Aminosäuren, die der menschliche Organismus nicht selbst zu synthetisieren vermag und die ihm deshalb von außen zugeführt werden müssen. Es sind dies die Aminosäuren L-Isoleucin, L-Leucin, L-Valin, L- Lysin, L-Threonin, L-Tryptophan sowie L-Methionin und L-Cystein (die als schwefelhaltige Aminosäuren gegeneinander austauschbar sind, daher zusammen angegeben werden können), und L-Phenylalanin sowie L-Tyrosin (die sich ebenfalls im Stoffwechsel ersetzen können und deshalb zusammen aufgeführt werden).

Um eine vollständige Ernährung zu gewährleisten, können diese L- Aminosäuregemische noch als zusätzliche Komponente für den Menschen lebenswichtige Nährstoffe, wie Kohlenhydrate, Fett und Mineralstoffe und Vitamine, enthalten.

Der Gehalt an Kohlenhydraten ist nicht kritisch; sie können teilweise durch Fett ersetzt sein. Einige Beispiele für Kohlenhydrate, die sich für die Mischung der Erfindung eignen, sind Stärke, Maltodextrin, Glucose, Maltose, Rohrzucker usw.

Auf die Gesamtmischung - einschließlich der Aminosäuren enthaltenden Komponente - bezogen kann die Mischung der Erfindung etwa 50 Gew.-% Kohlenhydrate, etwa 20 bis 30 Gew.-% Fette und die üblichen Mengen Vitamine und Mineralsalze enthalten.

Mit den L-Aminosäuregemischen der Erfindung gelingt es, Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht nur ausreichend mit den für sie lebensnotwendigen L-Aminosäuren zu versorgen, sondern gleichzeitig den pathologisch veränderten L-Aminosäurespiegel im Serum zu normalisieren und somit einer Verschlechterung ihres Gesundheitszustandes sicher entgegenzuwirken.

Beispiel

Zur Herstellung eines Nährstoffgemisches für die Ernährung von Patienten mit Leberinsuffizienz werden folgende Proteine bzw. L-Aminosäuren:

12,00 gFleischhydrolysat  8,70 gSojaprotein  6,00 gMolkeprotein  5,00 geines gemischten Proteins von Fleisch, Milch und Soja  5,70 gL-Isoleucin  6,24 gL-Leucin  3,30 gL-Lysinacetat  1,80 gL-Threonin  6,37 gValin

miteinander vermischt und der so erhaltenen Mischung

400 gMaltodextrin  20 gSonnenblumenöl   2,5 gNatriumchlorid   2,5 gKaliumhydrogenphosphat   1,5 gKaliumchlorid

sowie die Vitamine

4998 IEVitamin A (Retinolacetat)  402 IEVitamin D₃ (Cholecalciferol-Cholesterin)   30 IEVitamin E  198 µgVitamin K₃ (Menadion)    1,62 mgVitamin B₁ (Thiaminnitrat)    1,56 mgVitamin B₂ (Riboflavin-5-phosphorsäureester, Natriumsalz)   19,20 mgNikotinsäure (Nikotinsäureamid)    1,68 mgVitamin B₆ (Pyridoxinhydrochlorid)    6,00 µgVitamin B₁₂ (Cyanocobalamin)   13,80 mgPantothensäure (Ca-D-Pantothenat)  240,00 mgmyo-Inosit    0,66 gCholin (Calciumphosphorylchlorid Cholinchlorid 4 H₂O)    0,24 mgBiotin    0,60 mgFolsäure   96,00 µgVitamin C (Ascorbinsäure)

zugemischt.

5 Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, die sich bereits im Koma, Stadium II, das durch Verwirrtheitszustände gekennzeichnet ist, befanden, wurden 14 Tage mit einer Dosis von 50 g des L-Aminosäurengemisches der Erfindung pro Tag behandelt.

Bei Behandlungsbeginn waren die L-Aminosäurespiegel des Serums dieser Patienten anormal, was insbesondere die Werte für L-Leucin, L-Isoleucin, L-Valin, L-Methionin und L-Phenylalanin betraf. Der Ammoniakspiegel im Blut betrug etwa 200 µg/100 ml.

Nach der 14tägigen Behandlung mit dem Gemisch gemäß Erfindung war der Blutammoniak-Wert auf 100 µg/100 ml gefallen, die Werte für die freien L-Aminosäuren im Serum hatten sich weitgehend normalisiert, das klinische Bild hatte sich signifikant gebessert, die Patienten wiesen keine Verwirrtheitszustände mehr auf und das zuvor pathologische EEG hatte sich normaliert.

Claims (4)

1. Essentielle und nicht-essentielle L-Aminosäuren enthaltendes Gemisch zur Behandlung von Leberinsuffizienz auf oralem und/oder enteralem Weg, wobei der Gehalt pro 50 g des Gemisches an den essentiellen L-Aminosäuren L-Isoleucin5,50-7,50 g L-Leucin7,00-10,00 g L-Lysin3,50-5,50 g L-Methionin + L-Cystein0,70-1,35 g L-Threonin2,20-3,20 g L-Tryptophan0,40-0,85 g L-Valin5,00-8,00 gbeträgt, und die unteren und oberen Grenzwerte Schwankungen von 15% aufweisen können, dadurch gekennzeichnet, daß die L-Aminosäuren zu 50-70 Gew.-% in Form von gegebenenfalls partiell hydrolysierten Proteinen vorliegen, die einen Gehalt an L-Phenylalanin + L-Tyrosin von 1,20-2,20 g im Gemisch bedingen.

2. Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sein Gehalt pro 50 g Gemisch an den essentiellen L-Aminosäuren L-Isoleucin6,00-7,00 g L-Leucin7,50-9,00 g L-Lysin3,80-4,80 g L-Methionin + L-Cystein0,80-1,20 g L-Phenylalanin + L-Tyrosin1,50-2,00 g L-Threonin2,40-3,00 g L-Tryptophan0,50-0,70 g L-Valin5,70-7,50 gbeträgt.

3. Gemisch nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Protein aus Fleisch, Molke, Milch und/oder Pflanzen stammt.

4. Gemisch nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich Kohlenhydrate, Fette, Vitamine und Mineralsalze enthält.