DE2302125A1

DE2302125A1 - Bis-phosphorylierte anthralin-derivate

Info

Publication number: DE2302125A1
Application number: DE19732302125
Authority: DE
Inventors: Charles Aubrey Friedmann; Peter Hofer; Winthrop Everett Lange
Original assignee: Mundipharma AG
Current assignee: Mundipharma AG
Priority date: 1973-01-17
Filing date: 1973-01-17
Publication date: 1974-07-18
Also published as: DE2302125C3; DE2302125B2

Description

AKTENZEICHEN Neuanmeldung Bis-phosphorylierte Anthralin -Derivate Die Erfindunq betrifft Bis-phosphorylierte Trihydroxyanthracen-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Herstellungsverfahren. Das Anwendungsgebiet der Erfindung sind Hautkrankheiten. Insbesondere betrifft die Erfinduna Verbindungen der Formel worin W, X, Y und Z jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff , Methyl, Chlormethyl, Carboxy, Methoxy, Carbomethoxy, Carboäthoxy, Acetoxymethyl, Acetoxyäthyl, Alkoxyalkyl, Chlor oder Nitro sind und Salze davon.
Alkoxyalkyl ist ein Rest eines Dialkyläthers, worin die Alkylgruppen jeweils 1 - 3 C-Atome in der Kette haben.
Pharmazeutische Präparate sind,z.B, Salben, Lot'onen, Shampoos, Waschmittel, Lösungen, Kapseln und Tabletten.
Eine geeignete Verwendung ist die Behandlung von Seborrheo, Psoriasis, Ekzemen und Entzündungszuständen.
Psoriasis ist eine chronische, aeleoentlich akute und wiederkehrende Hautkrankheit unbekannter Entstehung.
Auf z. Zt. gebräuchliche Arzneimittel spricht diese Krankheit im allgemeinen nicht an. Im Frühstadium ist eine Behandlung noch eher möglich als in späteren Stadien.
So geht ein akuter Ausbruch gewöhnlich in-angemessener Zeit zurück, aber ein Wiederausbruch ist fast sicher.
Zudem ist bekannt, daß eine längere Behandlung von Psoriasis mit herkömmlichen Medikamenten die Wirksamkeit des Medikaments vermindert, wobei die Krankheit in schwererer und resistenterer Form auftritt.
Seborrhoeische Dermatitis-ist eine chronische, rötende und schälende Hautentzündung, die oft zusammen mit Psoriasis und Ekzemen auftritt. Das hervorstechende Symptom ist eine Dysfunktion der sebaciösen Hautschichten, oftmals begleitet von einer Prädisposition für akute und chronische Hautinfektionen. Ekzem ist jetzt synonym mit chronischer Dermatitis, und ist durch ein akutes oder chronisches Oberfl ächenschäl en gekennzeichnet.
Überraschend wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Bis-phosphorylierten Anthracen-Verbindungen aünstig geqen Psoriasis, Seborrhoe und Ekzeme wirken. Ferner sind diese bis-phosphorylierten Anthracen-Verbindunaen oeeignet, durch die Keratin-Hautschicht zu treten. Sie werden nicht durch Oxydation und Licht angegriffen.
Die erfindungsgemäßen bis-phosphorylierten Anthracen-Verbindungen stellen eine bisher unbekannte Stoffklasse dar.
Die Phosphorylierung ergibt die Bildung einer bis-molekularen Struktur, die sterisch qehindert ist. Die Möqlichkeit eines chemischen Abbaus ist vermindert. Dennoch sind chemische Reaktionen auf Zellebene möglich. Zudem wird eine Steigerung der qrundlegenden pharmakologischen Wirkunq der neuen Stoffe durch qeeignete Substitution in 3- und/ oder 6-Stelluna erreicht. Durch Einführen einer Carboxylgruppe in das Molekül können wasserlösliche und auch wasserunlösliche Metallsalze gewonnen werden.
Dianthranol-1, 1', 9, 9', 8, 8'-Diphosphat kann als Grundkörper der neuen Stoffklasse angesehen werden. Durch Wahl geeigneter Ausaanasstoffe, die in 3- und/oder 6-Stellung substituiert sind, können die entsprechenden (3,3'), (6,6') und (3,6')substituierten diphosshorylierten Dianthranol-Verbindunaen erhalten werden. Bevorzuat sind W, X, Y und Z jeweils Wasserstoff, Methyl, Chlormethyl, Carboxyl, Carbomethoxys Methoxy, Acetoxymethyl, Dialkyläther, mit 1-3 C-Ketten-Atomen in den Alkylgruppen, Chlor und Nitro.
Dianthranol-(1,1',E,8',9,9')-Disphosphat wird durch Phosphorylierung von Anthralin erhalten. Anthralin ist bekannt als 1,8, 9-Trihydroxy-Anthracen oder als 1,8,9-Anthracentriol. Anthralin kann in 3- und 6-Stellung substituiert sein, woraus man die entsprechenden 3- und 6-substituierten Dianthracentriyl-(1, 1', 8,8', 8,9' )-Diphosphate erhält.
Substituierte bis-phosphorylierte Dianthracentriyl-Verbindungen kommen als Mischung von drei Isomeren vor: (3,3'), (6,6') und (3,6') substituiert. Die entsprechende Anthron-Verbindung kann auch als Ausqangsstoff zur Herstellung der bis-phosphorylierten Dianthracentriyl-Derivate verwendet werden. So können 1,8-Dihydroxy-9-anthron und die entsprechenden 3- und 6-substituierten 1,8-Dihydroxy 9-anthon-Verbindungen bei der Phosphorylieruna verwendet werden. Man erhält ein entsprechendes Dianthralin-(1,1', 8,8',9,9')-diphosphat oder ein entsprechendes (3,3'), (6,6') oder (3,6')- substituiertes Derivat.
Phosphoroxychlorid ist das bevorzugte Phosphorylierungsmittel. Die Synthese wird vorteilhaft in Pyridin, Morpholin oder einem tertiären Amin als katalysierendes Lösungsmittel ausgeführt. Die Reaktion ist exotherm. Bei Temperaturen über etwa 909C ist sie schnell beendet. Die Phosphorylierung findet an den Hydroxylgruppen statt und ergibt Bis-anthralin (1,1', 8,8',9,9')-Diphosphate.
Diese können auch als bis-phosphorylierte Dianthracentriyl- Verbindungen oder als Dianthralin-(1,1', 8,8', 9,9')-diphosphate beschrieben werden.
Wird Chrysophanol-9-Anthron mit Phosphoroxychlorid umgesetzt, wird Dimethyl-dianthracentriyl-(1,1',8,8',9,9')-diphosphat als Mischung der (3,3'), (6,6') und (3,6')-dimethyl substituierte Verbindunq erhalten. Analoa erhält man aus Anthralin-3-methylacetat, Anthralin-3-(2-athyl-1-acetat), 3-Dialkyläther-Anthralin mit 1-3 Ketten-C-Atomen in den Alkylgruppen und aus 3-Chlormethyl-anthralin durch Phosphorylieren die entsprechend substituierten bisphosphorylierten Anthracen-Derivate.
Dicarboxy-dianthralin-(1, 1', 8,8', 9 ,9')-diphosphat wird als Mischung von (3,3'), (6,6') und (3,6') Isomeren erhalten und kann Salze, wie Alkalimetallsalze bilden, die wasserlöslich sind, oder auch wasserunlösliche Metallsalze, wegen der enthaltenen Carboxylgruppen. Di-(chlormethyl)-dianthralin-(1,1', 8,8', 9,9')-diphosphat kann durch Phosphorylierung von 3-Chlormethyl-anthralin gewonnen werden.
Das Bis-(2-äthyl-1-acetat-anthracentriyl-(1,1',8,8',9,g')-diphosphat kann durch Phosphorylierung von Anthralin-3-(2-äthyl-1-acetate) und Bis-(methyl-acetat-anthracentriyl)-(1,1',8,8',9,9')-diphosphat durch Phosphorylierung von 1,8-Dihydroxy-9-anthron-3-methyl-acetat erhalten werden.
Das Bis-(2-äthyl-1-acetat-anthracentriyl-(1s1',8,8',9,9')-diphosphatskann durch Phosphorylierung von Anthralin-3-(2-äthyl-1-acetat), Bis-(methyl acetoxy)-anthracentriyl-(1,1', 8,8', 9.9')-diphosphat durch Phosphorylierung von 1,8 Dihydroxy-9-anthron-3-methyl acetat erhalten werden.
Die entsprechenden Bis-(dialkyl-äther)-anthracentriyl-(1'1''8,8', 9 ,9')-diphosphat, worin die Alkylgruppen 1-3 Ketten-C-Atome enthalten, können durch Phosphorylierung von: 3-Dimethyl-äther)-anthralin, 3-(Diäthyl-ätheriv anthralin, 3-(Äthyl-methyl-äther)-anthralin, 3-(Dipropyläther)-anthralin3-(Di-isopropyl-äther)-anthralin, 3-Methylpropyl-äther )-anthralin, 3 -(Äthyl-propyl-äther )-anthralin, 3-(Methyl-isopropyl-äther)-anthralin und 3-(Äthyl-isopropyl-äther ) -anthralin oder den entsprechenden 3-substituierten 1,8-Dihydroxy-9-anthronen in z.B.
Pyridin, Morpholin oder einem tertiären Amin hergeätellt werden.
Die Dianthralin-diphosphorylierten Verbindungen werden als kristalline Verbindungen erhalten, sind gelb bis braun, schmelzen über 300°C, sind unlöslich in Wasser, Alkohol, Propylen-alycol, Aceton und Chloroform. Sie sind beständig und geruchlos. Die Elementaranalyse ergibt Werte, die gut mit der-Theorie übereinstimmen und stutzt die Struktur und Zusammensetzung der neuen Verbindungen.
Die neuen Verbindungen zeiaenoein charakteristisches IR-Spektrum. Die Isomeren können z.B. mittels Dünnschichtehromatographie mit Benzol-Aceton als Laufmittel getrennt werden. Die einzelnen Verbindungen haben charakteristische Rf-Werte, die zur Identifizierung der verschiedenen Isomeren geeignet sind.
Die Phosphorylierung wird vorzugsweise mit Phosphoroxychlorid und einem organischen Amin-Katalysator-Lösungsmittel, z.B. Pyridin, Morpholin oder einem flüssiaen tertiären Amin durchgeführt. Das Verhältnis Phosphoroxychlorid zu Anthralin-Reagenz ist z.B. mindestens 2 gMol Phosphoroxychlorid auf jedes gMol Anthralin-Verbindung.
Ein leichter Überschuß von 0.2 bis 0.5 Mol Phosphoroxychlorid ist bevorzugt. Es kann erwünscht sein, das Verhältnis von Phosphoroxychlorid zu Anthralin-Verbinduna auf das Vierfache zu erhöhen, so daß 8 aMol Phosphoroxychlorid auf jedes gMol Anthralin-Verbindung verwendet werden. Die Reaktion ist exotherm und ist ohne Wärmezufuhr vollstandig. Die Verbindungen sind ziemlich hitzebeständia. Der bevorzugte Temperaturbereich für die Reaktion liegt bei 50°C bis 80°c über mindestens eine bis vier Stunden.
Nach beendeter Reaktion wird die Mischuna auf Raumtemseratur abgekühlt. Feststoffe werden abfiltriert, mit Pyridin und kaltem Wasser gewaschen und qetrocknet. Die Mischung kann auch auf gehacktes Eis qegossen werden. Unlösliches wird abfiltriert, mit Pyridin zur Entfernung von Ausaanosstoff gewaschen und getrocknet. Umkristallisiert werden kann aus einer Acetonlösung, zu der Wasser bis- zur Trübung zugegeben wird. In der Kälte wird dann kristallisiert. Man kann aber auch die qetrocknete Substanz in siedendem Alkohol lösen und in der Kälte kristallisieren lassen.
Zu therapeutischen Zwecken können die neuen Verbindungen oral, rectal oder topical, je nach Fall, anoewendet werden. Die pulverisierte Wirksubstanz kann direkt auf eine beeinträchtigte Hautstelle gebracht werden.
Damit wird die maximale Gewebewirkunq erzielt, die nur in einigen akuten Fällen indiziert ist. Zur topicalen Therapie wird der Wirkstoff üblicherweise in einen pharmazeutisch verträqlichen Träger als Salbe, Lotion, Shampoo oder Waschmittel eingearbeitet. Ein solches Präparat wird 1 bis 6 mal täglich auf die zu behandelnde Haut gebracht. Auch ein Aerosol kann zur topicalen Therapie verwendet werden. Zur Behandlung von Entzündungen, wie Arthritis, kann die Wirksubstanz oral oder rectal in Form von Lösungen, Suspensionen, Kapseln, Tabletten oder Suppositorien verabfolgt werden.
Man kann auch flüssige oder feste Waschmittel herstellen, die die neuen Verbtndungen enthalten. Flüssige Waschmittel können vorzugsweise zur Behandlung der Haare, der Kopfhaut und anderer Körperstellen dienen, bei denen eine Kontrolle der Behandlung erwünscht ist. Geeignet sind z.
B. Shampoos und flüssige Seifen, die 0.1 bis 25 Gewichts-Prozent Wirkstoff enthalten. Die flüssiaen Waschmittel können in wässrigem Träger mit 5 bis 40 Gewichts-Prozent nicht-ionischem oder anionischem Deterqenz und mit 0.1 bis 25 Gewichtsprozent Wirkstoff herqestellt werden. Bis zu 25 % Glycerin, Propylenglykol oder Polyathylenglykol mit einem Molekularqewicht von 200 bis 800 können zuaeseben werden. Auch geeignete Riechstoffe und Farbstoffe können zugesetzt werden. Das Lösungsmittel für flüssige Waschmittel bzw. Reinigungsmittel ist üblicherweise Wasser.
Kleine Mengen Alkohol können zugesetzt werden.
Es kann auch ein flüssiges Waschmittelkonzentrat hergestellt werden. Dazu wird die Wirksubstanz direkt mit der Träger gemischt. Die Konzentration des Detergenz kann bis zu 85 Gewichts% betragen. Das Lösungsmittel ist insbesondere Wasser oder Ö1. Besonders wichtia ist, daß der pH einer solchen Lösung nicht qrößer als 6 ist.
Zur Herstellung eines festen Waschmittels werden û.1 bis 25 Gewichts% Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel, wie einem Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1,000 bis 6,000, einem höheren Fettalkohol oder einer Fettsäure oder Mischungen davon gemischt. Dazu gibt man 5 bis 35 Gewichts% eines pharmazeutisch geeigneten Detergenz, wie eines nicht-ionischen oder anionischen Detergenz. Alkalische Seifen sind zu vermeiden, da sich im alkalischen pH-Bereich eine rote Farbe bildet. Das feste Waschmittel kann z.B. durch Extrudieren, Stanzen oder Gießen geformt werden.
Diese flüssigen oder festen Waschmittel dienen zur Behandlung der Haut wie auch zum Reinigen. Die betroffene Haut wird befeuchtet und das Waschmittel aufqetraqen und zu Schaum gerieben. Die entwickelte Schicht bleibt mindestens 5 Minuten auf der Haut und wird dann wegaespült.
Wiederholung ist möglich.
Für ein Aerosol zur topicalen Anwendung enthält z.B. Halogenkohlenwasserstoffe als Treibmittel, wie Freon. Die Konzentration des Wirkstoffs im Aerosolspray betrast etwa 1 bis 20 Gewichts%. Ein Alkylester, wie Isopropylmyristat kann als Hilfsmittel zum Haften des Wirkstoffs auf der Haut verwendet werden. Gesintertes Siliciumdioxyd kann im Aerosol als Träaer dienen.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne sie einzuschränken.
BEISPIEL 1 In einem Dreihalskolben mit Rührer, Einleitunasrohr, Stickstoffeinleitungsrohr und Gasfalle wird eine- Suspension von 80 g 1,8-Dihydroxy-9-anthron in 200 ml. Pyridin gebeben. Der Sauerstoff wird mit Stickstoff ausgespült4 Ein ständiger Stickstoffstrom dient zum Ausschluß von Sauer stoff. Die Mischung wird gerührt. Eine Lösung von 3 3e1 ml Phosphoroxychlorid (POC13) gelöst in 200 ml Pyridin wird in kleinen Teilen zugegeben. Ist alles Phosphoroxychlorid zugegeben, wird die Mischuna auf etwa 80 0C für etwa zwei Stunden erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wird filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden mit kaltem Pyridin und Wasser qewaschen, bis im Waschwasser keine Chloridionen mehr sind.
Die Kristalle werden getrocknet und sind Dianthralin (1,1', 8,8', 9,9')-Diphosphat.
Es hat ein Mokelulargewicht von 540 und eine Summenformel C28H1402P2. Die Analyse stimmt gut mit der Theorie für C und H überein (%C : berechnet, 61.23%,gefunden 61.93%, %H berechnet 2.61%, qefunden 2.99». Folcende Strukturformel ist für Dianthralin = (1,1',8,8',9,9')-diphophat postuliert: Die Substanz bildet gelbe Kristalle, ist ceruchlos und schmilzt über 3000C. Sie ist wasserunlöslich, wenig löslich in Äthanol und Propylenglykol und lcslich in Aceton und Chloroform. Bei Behandlung mit verdünntem Alkali oeht sie in Lösung und bildet unter Zersetzuno eine rote Farbe.
BEISPIEL 2 In einen geeigneten Kolben mit 200 ml Pyridin werden 12.5 g Chrysophanol-9-anthron und eine Lösung von 35 9 Phosphoroxychlorid (POC13), gelost in 200 ml Pyridin in kleinen Teilen gegeben. Dabei wird gerührt. Die überstehende Luft wird durch Stickstoff verdränqt. Die Mischung wird auf 800C für zwei Stunden unter Rühren erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Es scheiden sich gelbe bis braune Kristalle ab. Diese werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet.
Man erhält so das vacemische Bis-(methylanthracentriyl)-(1,1',8,8',9,9')-diphosphat, $Summenformel C30H18O8P2 und Molekulargewicht 568. Analyse: %C:berechnet, 63.39%, gefunden, 56.0% H:berechnet, 3.19%, aefunden 3.39%.
Die Verbindung schmilzt über 350 C und ist wasserunlöslich, wenig löslich in Äthanol und Propylenalykol und extrem löslich in Aceton und Chloroform. Durch verdünntes Alkali wird sie langsam zersetzt unter Bildung von roter Farbe.
Bis-(methylanthracentriyl)-(1,1', ,8', 9.9')-diphosphat ist eine Mischung von (3,3'), (6,6') und (3,6') Dimethylanthracentriyl-(1,1',8,8',9,9')-diphosphate, die durch Chromatooraphie in 3,3'-Dimethyldiantracentriyl-(2,i",5,', 9,9')-diphosphate, 6,6' Dimethyldianthracentriyl-(1,1', 8,8',9,9')-diphosphat und 3,6' Dimethyldianthracentriyl-(1,1', 8,8', 9,9')-diphosphat getrennt werden kann. Die Verbindung hat die Struktur: für die(3,3')-substituierte Verbindung, wobei X und Z Methyl und W und Z Wasserstoff sind, für die (6,6')-substituierte Verbindupg, wobei W und Y Methyl und X und Z Wasserstoff sind, und für die (3,6')-substituierte Verbindung, wobei X und Y Methyl und W und Z Wasserstoff sind.
BEISPIEL 3 In einem geeigneten Behälter mit Rührer und Gaseinleitunqsrohr wird eine Lösung von 28.5 g 1,8-Dihydroxy-9-anthron-3-carbonsäure gelöst in 200 ml Pyridin gegeben. Durch die Lösung wird Stickstoff geblasen. 33.5 o Phosphoroxychlorid (POC13), gelöst in 200 ml Pyridin werden unter Rühren in kleinen Teilen zugegeben. Die Mischung wird auf etwa 800 C etwa zwei Stunden lang erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das kristalline Material wird mit kaltem Pyridin und Wasser gewaschen. Der Rückstand wird qetrocknet und ist Dicarboxy-dianthralin-(1,1', 8,8', 9,9')-diphosphate. Es ist eine geruchlose Verbindung, Molekulargewicht 690, Summenformel- C30H16Ol2P2. Sie besteht aus 3 Isomeren gemäß folgender Struktur: Das (3,3') substituierte Isomere hat X und Z als Carboxyl und W und Y als Wasserstoff. Das (6,6')substituierte Isomere hat W und Y als Carboxyl und X und Z als Wasserstoff. Das (3,6')substituierte Isomere hat X und Y als Carboxyl und W und Z als Wasserstoff.
Die Verbindung ist gelb bis braun, schmilzt über 300°C und kann aus Aceton-Wasser umkristallisiert werden. Sie ist wasserunlöslich, wenig löslich in Äthanol und Propylenglykol und löslich in Aceton, Chloroform und Petroläther.
Die Verbindung bildet Metallsalze wenn sie mit Lösungen oder Suspensionen von Metalloxyden, Metallhydroxyden, Metallcarbonaten oder Metallbicarbonaten umgesetzt wird. Das Neutralisationsäguivalent einer 0.01 gMol wässrigen Suspension ist 200 ml o,1 n Natriumhydroxydlösung oder 200 ml o,1 n Kaliumhydroxydlösung.
BEISPIEL 4 In einem geeigneten Behälter mit Rührer und Gaseinleitungsrohr werden 29 q lt8-Dihydroxy-9-anthron-3-(2-äthyl-1-acetat und 150 ml Pyridin aeaeben. Stickstoff wird durch die Mischung geblasen. 3.5 g Phosphoroxychlorid (POCl3) aelöst in 100 ml Pyridin werden unter Rühren in kleinen Teilen zugegeben. Ist alles Phosphoroxychlorid zugegeben, wird die Mischung auf 80°C mindestens eine Stunde lanq erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zum Kristallisieren wird stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Pyridin und Wasser gewaschen und aetrocknet. Man erhalt das Bis-(2-äthyl-1-acetat-anthracentriyl)-(1,1',8,8',9,9')-diphosphat. Es kann aus Aceton umkristallisiert werden.
Die Verbindung besteht aus gelben Kristallen und schmilzt über 3000C Molekulargewicht 718, Summenformel C36H28012P2. Sie besteht aus drei Isomeren gemäß der Formel Das (3,3')-substituierte Isomere hat als X und 7 -Äyl-1-acetat und als W und Y Wasserstoff.Das (6,6')-substituierte Isomere hat als W und Y 2-Äthyl-1-acetat und als X und Z Wasserstoff. as '3,6')-substituierte Isomere hat als X und Y 2-Athyl-1-acetat und als W und Z Wasserstoff.
Die Verbinduna ist wasserunlöslich, wenia löslich in Äthanol und Propylenglykol und Petroläther . Bei Behandlung mit Alkali zersetzt sie sich unter Bildung einer roten Farbe.
BEISPIEL 5 Zu einer Lösung von 0.01 gMOl 1,°-Dihydroxy-9-anthron-3-methyl-chlotid aelöst in 200 ml Pyridin werden 3.025 gMol Phosphoroxychlorid (POC3) gelöst in 50- ml Pyridin zugegeben.
Es wird über Nacht gerührt. Die Mischung wird dann durch Gießen auf Eis zersetzt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Pyridin gewaschen und in Aceton qelöst.
Die Aceton-Lösunq wird mit Wasser bis zur Trübung versetzt und in den Kühlschrank gestellt. Die Kristalle werden filtriert und luftgetrocknet. Man erhält das Dimethylchlor-dianthralin-(1,1'8,8',9,9')-diphosphat.
Dieses ist qelh bis braun, schmilzt über 3000C und ist wasserunlöslich, wenig löslich in Äthanol und Propylenqlykol und löslich in Aceton und Chloroform, Molekulargewicht 640, Summenformel C38H2008P2Cl. ie Verbindung besteht aus einer Mischung von 3 Isomeren der sostulierten Formel Das (3,3')-substituierte Isomere h2t als X undZ Chlormethyl und als W und Y Wasserstoff. Das (6,fi',-substituierte Isomere hat als W und Y Chlormethyl und als X und Z Wasserstoff. Das (3,6')-substituierte Isomere hat als X und Y Chlormethyl und als W und Z Wasserstoff.
BEISPIEL 6 An Stelle von 1,8-Dihydroxy-9-anthron-3-(2-Äthyl-1-acetat)gemäß Beispiel 4 können qleiche Äquivalente 1,8-Dihydroxy-9-anthron-3-methyl-acetat verwendet werden.
Die Verfahrensschritte sind gleich und man erhält das Bis-(methyl-acetat-anthracentriyl)-(1,1'8,8',9,9')-diphosphat.
Es ist eine Mischung von 3 Isomeren folgender postulierter Formel Das (3,3')-substituierte Isomere hat als X und Z Methylacetat und als W und Y Wasserstoff. Des (6,6')-substituierte Isomere hat als W und Y Methyl-acetat und als X und Z Wasserstoff. Das (3,6')-substituierte Isomere hat als X und Y Methyl-acetat und als W und Z Wasserstoff.
BEISPIEL 7 Zu einer Suspension von 0.01 aMol 3-(Dimethyl-Äther)-1 dihydroxy-9-anthron in 100 ml Pyridin werden 0.08 aMol phosphoroxychlorid gelöst in 50 ml Pyridin gegeben. Die Mischung wird gerügrt, auf 60°C vier Stunden lang erwärmt und dann auf Raumtemperatur abqekühlt. Die Feststoffe-werden abfiltriert, mit Pyridin und Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhalt das Bis-(dimethyläther-anthracentriyl-(1,1',8,8',9,9')-diphosphat, das als Mischung von 3 Isomeren der postulierten Formel besteht; Das 3,3')-substituierte Isomere hat als X und Z Dimethyl-äther und als W und Y Wasserstoff. Das (3,6')-substituierte Isomere hat als X und Y Dimethyl-äther und als W und Z Wasserstoff. Das (6,6')-substituierte Isomere hat als W und Y Dimethyl-äther und als X und Z Wasserstoff.
In analoger Weise werden aus folgenden substituierten Anthronen als Reagentien die entsprechenden phosphorylierten Bis-(dialkyl-äther-anthracenyl)-(1,1',8,8'.9.9')-diphosphate erhalten: Entsprechendes gebildetes Bis-(Dialkyl-Äther-Anthracentriyl)-substituiertes Anthron-Reagenz (1,1',8,8',9,9')-diphosphat 3-(Diäthyl-ether)-1,8-dihydroxy- Bis-(diäthyl-äther-anthracentriyl) 9-anthron (1,1',8,8',9,9')-diphosphat 3-(Äthyl-methyl-äther)-1,8-di- Bis-(äthyl-methyl-äther-anthrahydroxy-9-anthron centriyl)-(1,1',8,Q',9,o')-diDhosphat 3-(Dipropyl-äther)-l,8 dihy- Bis-(dipropyl-äther-antracentriyl) droxy-9-anthron -(1,1',8,8',9,9')-diphosphat 3-(Di-isopropyl-äther)-1,8- Bis-(di-isopropyl-äther-anthracendihydroxy-9-anthron triyl)-(1,1',8,8',9,9')-diphosphat 3-(Methyl-propyl-äther)-1,8- Bis-(methyl-propyl-äther-anthracendihydroxy-9-anthron triyl)-(1,1',8,8',9,9')-diphosphat 3-(Äthyl-propyl-äther)-1,8- Bis-(äthyl-propyl-äther-anthracendihydroxy-9-anthron triyl)-(1,1',8,8',9,9')-diphosphat 3-(Methyl-isopropyl-äther)-1,8- Bis-(methyl-isopropyl-äther-anthradihydroxy-9-anthron centriyl)-(1,1',8,8',9,9')-diphosphat 3-(Äthyl-isopropyl-äther)-1,8- Bis-(äthyl-isopropyl-äther-anthradihydroxy-9-anthron centriyl)-(1,1',8,8', 9,9')-diphosphat Jede dieser phosphorylierten Verbinduncen existiert in drei Formen gemäß der postulierten Formel In den (3,3')-substituierten Isomeren ist X und Z Diäthyl-äther, Äthyl-methyl-äther, Dipropyl-äther, Diisopropyl-äther, Methyl-propyläther, Äthyl-propyläther, Methyl-isopropyl-äther und Äthyl-isopropyl-äther, und W und Z ist Wasserstoff. In den (3,6')-substituierten Isomeren ist X und Y Diäthyl-äther, Äthyl-methyl-äther, Dipropyl-äther, Di-isopropyl-äther, Methyl-propyl-äther, Äthyl-propyl-äther, Methyl-isopropyl-äther,Äthyl-isopropyläther und W und Z ist Wasserstoff. In den (6,6')-substituierten Isomeren ist W und Y Diäthyl-äther, Äthyl-methyläther, Dipropyl-äther, Di-isopropyl-äther, Methyl-propyläther, Äthyl-propyl-äther, Methyl-isopropyl-äther, Äthylisopropyl-äther und X und Z sind Wasserstoff.
Jeder dieser Bis-(dialkyl-ä.ther-anthracenriyl )-(1,1', ,S',9,9')-diphosphate besteht aus gelben bis braunen Kristallen, ist geruchlos und schmilzt über 3000C, ist unlöslich in Wasser, wenig~löslich in Alkohol und Propylenglykol, aber löslich in Aceton und Chloroform und hat ein charakteristisches Infra-rot-Spektrum.
BEISPIEL 8 An Stelle des Pyridins gemäß Beisniel 1 - 6 können gleiche Volumina Morpholin oder ein flüssiges tertiäres Amin, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin oder Tri-isopropylamin verwendet werden. Die Verfahrensmaßnahmen sind gleich, ebenso die erhaltenen Produkte.
BEISPIEL 9 Shampoo auf Wasserbasis Dianthralin-(1,1'8,8',8,9')-diphosphat.... 10 g Glycerin 5 a Glyceryl-monostearat 3 a Natrium-lauryl-sulfat 5 9 wasser auf................................100 g Das Natrium-lauryl-sulfat und Glyceryl-monostearat werden in etwa 60 ml Wasser gelöst. Das phosphorylierte Anthralin wird mit dem Glycerin zu einer weichen Paste gemischt. Diese wird in der Natrium-lauryl-sulfat-Lösung suspendiert. Wasser wird bis zum richtigen Volumen zugegenen. Soll ein Suspendiermittel verwendet werden, so werden 2% Carboxy-methyl-cellulose zugegeben bei entsprechender Einstellung der verwendeten Wassermenge zum Ges amtqewicht Feste Waschmittelstangen, die die neuen Wirkstoffe enthalten, können hergestellt werden, indem z.B. eine Verbinduna gemäß einem der Beispiele 1 - 8 in folgenden Träger eingearbeitet werden: Nicht-ionisches D'e£ergenz 35 Teile Talc 10 Teile Polyoxyäthylen-glykol-2000- 55 Teile Die festen Anteile werden gemischt, gemahlen und zu Stangen extrudiert. Die Stanae wird zerschnitten und mit einer therapeutisch austeichenden Menge Wirkstoff gemischt und zu einem geeigneten Kuchen geformt.
Die gewählten Mengenverhältnisse können speziellen Bedürfnissen angepaßt werden. Das Detergenz kann z.B.
15 bis 35 % ausmachen, der Härter, wie Talc, z.B. 5 bis 15 %, der Rest ist Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel bzw. Verdünner sind Polyoxyethylen-ulycole mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 6000, Cetyl-alkohol, Stearyl-alkohol, Stearinsäure und Mischungen davon. Geeignete Detergentien sind beliebige anionische, wie Polyoxyäthylen-sorbitan-Oleate, -Stearate und-Laurate, die Pluronserien von Stoffen oder die Neutronvxserie von Detergentien oder Mischungen davon. Natrium-lauryl-sulfat und Igepon können verwendet werden. Geeignet kann eine neutrale Seife als Träger verwendet werden, die einen nH-Wert unter 6 hat. Solche Senfenmischungen wenden zurst zu Pulver qemahlen, mit dem Wirkstoff gemischt und dann aeeianet geformt.
BEISPIEL 10 Zur Herstellung eines Aerosolsprays zur onicalen Anwendung einer Verbindung z.B. demäß einem der Meispiele 1 - g wird der Wirkstoff mit einem Haloceenkohlenwasserstoff gemischt, z.B. mit Trichlorfluormethan, lichlordifluormethan,Dichlortetrafluoräthan, zusammen mit einem Fettsäureester, wie Isopropyl-myristat, und mit Silioiumdioxyd zusammencegeben. Die Mischung wird in deeionete Druckbehälter mit Sprühdüse gefüllt. $das Aerosol kann so versprüht werde. Eine geeignete Formulieruas ist : Dianthranol-diphosphat....... 10 g Isopropyl-myristat............ 4 g Gesintertes SiO2...............@ g Trichlor-fluormethan.......... 3@ g Dichlordifluormethan............55 g Die Feststoffe werden zusammen gemahlen, um eine innide Mischuna zu erzielen. Ein kleiner Teil Trichlorfluormethanund Dichlordifluormethan werden zugeceben um eine weiche Paste zu bilden. Die Paste wird mit der Rest Treibmittel gemischt und das Ganze wird in Druckbehölter mit Sprühdüse verpackt.
Statt Isopropyl-myristat können andere kurzkettige Polyol-ester verwendet werden, wie Sylceryl-monostearat, um das Dianthranol-diphosphat nahe an die Hautschutzschichten zu bringen. Treibmittel sind verzugsweise Mischungen aus Trichlorfluormethan, Dichlondifluor methan und Dichlortetrafluorathan, obgleich auch eirheitliche Halogenkohlenwasserstoffe geeignet sind. Das Verhältnis der Treibmittel untereinander ist n nicht kritisch. Das übliche Verhältnis ist geeigset.
Statt Dianthranol-diphosphat kann eine andere Verbindung gemäß Beispiel 1 - 3 in Mencen von . bis 20 Gewichtsprozent bei geeigneter Abstimmung des Prösers verwendet werden.

Claims

Patentansprüche

1. Verbindung der Formel worin, W, X, Y und Z jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Chlormethyl, Carboxy, Methoxy, Carbomethoxy, Carboäthoxy, Acetoxymethyl, Acetoxyäthyl, Alkoxyalkyl, Chlor oder Nitro sinc und Salze davon.

2. Dianthranil-(1,1',8,8',9,9'@-diphospha@.

3. Dimethyl-dianthracentriyl-(1,1',8,8',9,9' -diphosphat.

4. Bis-(2-äthyl-1-acetat)-dianthracentriyl-(1,1',8,8', 9,9' )-diphosphat.

5. Dicarboxy-dianthralin-(1,1',@,@',9,9')-diphosphat.

6. Diacetoxymethyl-dianthralin-(1,1', 8,8',9,9')-diphosphat.

7. Dichlormethyl-dianthracentriyl-(1,1',8,8',9,9')-diphosphat.

8. Dimethoxymethyl-dianthralin-(1,1',8,8',9,9')-diphosphat.

9. Dichlor-cianthralin-(1,1',8,8',9,9')-diphosphat.

10.Dinitro-dianthralin-(1,1',8,8',9,9')-diphosphat.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemaß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man a. eine Hydroxyanthracen-Verbindung, wie Anthralin, 1,8-Dihydroxy-9-anthrachinon, 3-Methyl-l,8 dihydroxyanthrachinon, 3-Chlor-1,8-dihydroxy-anthrachinon, 3-Charboxy-1,8-dihydroxy-anthrachninon, 3-Methoxy-1,8-dihydroxy-anthrachinon, 3-Acetoxy-l8-dihydroxyanthrachinon, 3-Acetoxymethyl-l,-dihydroxyanthrachinon, 3-Chlor-1,8-dihydrxoy-anthrachninon, 3-Nitro-l,-dihydroxy-anthrachinon, ;3-Methyl-anthralin, 3-Chlormethyl-anthralin, 3-Carboxy-anthralin, 3-Methoxy-anthralin, 3-Acetoxy-anthralin, 3-Acetoxymethyl-anthralin, 3-Chlor-anthral in oder 3-Nitroanthralin zu z.B. 200 ml eines Amin-Lösungsmittels, wie Pyridin, Morpholin, oder einem tertiären Amin gibt, b. Phosphoroxychlorid zu der Amin-Lösunc gibt, c. gegebenenfalls erwärmt, filtriert,und, d. das gebildete phosphorylierte Dianthracentriyl-Derivat isoliert.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Hydroxyanthracen 1,8-Dihydroxyanthrachinon und die diphosphorylierte Dianthracentriyl-Verbindung Anthraiin-(1,1',8,8',9,9')-diphosphat ist

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxyanthracen Anthralin und die diphshoryierte Dianthracentiyl-Verbindung Dianthralin-(1,1',8,8',9,9')-diphosphat ist.

14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxyanthracen Methylanthralin und die diphosphorylierte Dianthracentriyl-Verbindung Dimethyldianthralin-(1,1',8,8',9,9')-diphosphat ist.

15. Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine therapeutisch ausreichende Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche l bis 10 und einen pharmazeutischen Träger dafür.

16. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 15, enthaltend 0,1 bis 20 Gewichtsprozent des Wirkstoffs.

17. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Salbengrundlage ist.

13. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Lotionsgrundlage ist.

19. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein Halogenkohlenwasserstoff ist, wie Trichlorfluormethan, Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan.