DE2257443A1 - Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung

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DE2257443A1
DE2257443A1 DE2257443A DE2257443A DE2257443A1 DE 2257443 A1 DE2257443 A1 DE 2257443A1 DE 2257443 A DE2257443 A DE 2257443A DE 2257443 A DE2257443 A DE 2257443A DE 2257443 A1 DE2257443 A1 DE 2257443A1
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Fritz Hunziker
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Wander AG
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Pafenfanwche
Did.-I =-■ G. Drf::ioribg
Dr. P. WiLAcIJ, Dr. D. Gudd
6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimec Sir. 39
Wander AG
Bern ; Case 500-5270
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung. ■
Die Erfindung betrifft neue 10-H-Thieno[3,2~c][l]benzazepin-Derivate der'Formel:
worin R Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptcgruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen und R.. Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxyalkylgruppe zusätzlich noch acetyliert sein kann, oder eine höchstens 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxyalkylgruppe bedeuten, sowie Verfahren zu deren Herstellung. ■ .
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Salze überführt werden und umgekehrt.
Erf UKlungsgemäss gelangt man.zu den Verbindungen der Formel I, indem man entweder
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1) Verbindungen der Formel:
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(ii),
worin R, obige Bedeutung besitzt und X einen mit dem Wasserstoff von Aminen abspaltbaren Rest darstellt, mit Verbindungen der Formel:
HN N-R,
(III),
worin R0 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
2) Verbindungen der Formel:
worin R. obige Bedeutung besitzt, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R- eine abspaltbare Schutzgruppe bedeutet oder eine der Bedeutungen von R- besitzt, einem Ringschluss unter wirft,
Verbindungen der Formel I, worin R„ für Wasserstoff steht, gegebenenfalls anschliessend aikyliert, hydroxyalkyliert oder aLkoxyalkyliert, bzw. erhaltene Verbindungen der Formel I, v/crin R„ für eine Hydroxyalkyl.gruppe steht, gego-
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benenfalls acetyliert 2257 A A3
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt. ■
Das im Abschnitt 1) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Verbindungen der Formel II/ worin' die reaktive Gruppe ko~ valent oder ionisch an das Kohlenstoffatom gebunden ist, und eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, ein Halogenatom, insbesondere Chlor, die Sulfhydrilgruppe, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methoxy- oder Methylthiogruppe, eine gegebenenfalls durch Substituenten aktivierte Aralkylthiogruppe, beispielsweise die p-Nitrobenzylthiogruppe oder eine Tosylgruppe sein kann, werden mit Verbindungen der Formel III zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Xylol, Dioxan usw. bei Temperaturen zwischen 50° und 170° C miteinander umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt ca. zwischen 2 und 20 Stunden.
Falls die reaktive Gruppe X für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, erfolgt die Umsetzung zweckmässigerweise in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, oder es werden als Ausgangsverbindungen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel II verwendet, worin X für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht. Es kann jedoch ebenfalls ein sauer reagierendes Salz wie Ammoniumchlorid als saurer Katalysator verwendet werden. Hierbei kann als Reaktionsniedium auch ein Ueberschuss von Verbindungen der Formel III anstelle eines Lösungsmittels verwendet werden.
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Vorzugsweise erfolgt die erf indungsgeinässe Umsetzung durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Siedetemperatur während 2-6 Stunden. Hierbei ist die Verwendung der· Verbindungen der Formel II in isolierter Form nicht unbedingt erforderlich.
Das im Abschnitt 2) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Verbindungen der Formel IV werden durch 1-46-stündiges Erhitzen auf Temperaturen zwischen 50° und 150° C in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Polyphosphorsäure, Phosphorpentasulfid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxid einem Ringschluss unterworfen. Falls in Verbindungen der Formel IV R- für eine Schutzgruppe steht, kann diese insbesondere eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe, z.B. eine Carbalkoxygruppe, insbesondere die Carbäthoxygruppe oder die Carbobenzoxygruppe sein. Der Ringschluss kann in einem flüssigen Reaktionsmedium ohne zusätzliches Lösungsmittel durchgeführt werden, andernfalls ist es zweckmässig, ein inertes organisches Lösungsmittel wie Benzol, Xylol oder Toluol zu verwenden. Eine vorzugsweise Ausführungsform besteht darin, dass man Verbindungen der Formel IV in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder in Gegenwart von Phosphoroxychlorid und Phosphorpentoxid während ca. 20 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt.
Entsprechend den gewählten Reaktionsbedingungen werden Verbindungen der Formel IV mit einer hydrolytisch abspaltbaren Gruppe R-, z.B. Carbäthoxygruppe, unter Hydrolyse dieser Gruppe direkt zu den 11-(1-Piperazinyl)-Verbindungen cyclisiert. Andere abspaltbare Gruppen R-, z.B. die Carbobenzoxygruppe, v/erden nach erfolgtem Ringschluss in an sich bekannter Weise, z.B. hydrogenolytisch, entfernt.
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Die nachfolgende Alkylierung, Hydroxyalkylierung und Alkoxyalkylierung von Verbindungen der Formel I, worin R„ für Wasserstoff steht, kann wie folgt durchgeführt werden:
Die Alkylierung von Verbindungen der Formel I, worin R_ für Wasserstoff steht, kann entweder durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern entsprechender Alkanole oder mit Hilfe der sogenannten reduktiven Alkylierung, d.h. durch Umsetzung mit entsprechenden Aldehyden in Gegenwart eines katalytisch erregten Wasserstoffes oder in Gegenwart eines Reduktionsmittels, beispielsweise Ameisensäure, erfolgen.
Zur Umsetzung mit den reaktionsfähigen Estern entsprechender Alkanole werden Verbindungen der Formel I, worin R-für Wasserstoff steht, vorteilhafterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst, die erhaltene Lösung mit einem säurebindenden Mittel, beispielsweise Kaliumcarbonat, und mit den reaktionsfähigen Estern entsprechender Alkanole versetzt und das so erhaltene Reaktionsgemisch während 1-4 Stunden auf eine Temperatur zwischen Raumtemperatur (ca. 25° C) und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erhitzt. Bei die'ser Umsetzung können als reaktionsfähige Ester die Ester der Alkanole mit organischen oder anorganischen Säuren, beispielsweise Toluolsulfonsäure, oder von Halogenwasserstoff säuren verwendet werden. Anstelle der säurebindenden Mittel kann ein Ueberschuss von Verbindungen der Formel I, worin R„ für Wasserstoff steht, treten. Als inertes organisches Lösungsmittel kommt hierbei beispielsweise Aceton oder Isopropanol in Betracht.
Die reduktive Alkylierung von Verbindungen der Formel I, worin R„ für Wasserstoff steht, kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man diese Verbindungen der Formel I in 90%-iger Ameisensäure löst, der erhaltenen Lösung den entsprechenden Aldehyd zusetzt und das so erhaltene Reak- , tionsgemisch" während 5-20 Stunden auf Temperaturen zwischen
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50° und 150° C, vorzugsweise jedoch auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erhitzt.
Die Hydroxyalkylierung von Verbindungen der Formel I» worin R? für Wasserstoff steht, kann unter Verwendung des für die Alkylierung besprochenen Verfahrens durch umsetzung dieser Verbindungen der Formel I mit Monoestern entsprechender Glykole erfolgen. Eine weitere Methode besteht darin, dass man diese Verbindungen der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, mit geeigneten Alkylenoxiden behandelt, wobei diese Umsetzung zweckmässigerweise in einem Druckrohr durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 80° und 120° C während 3-7 Stunden erfolgt.
Die Alkoxyaikylierung von Verbindungen der Formel I, worin R7 für Wasserstoff steht, kann unter Verwendung des für die Alkylierung besprochenen Verfahrens durch Umsetzung dieser Verbindungen der Formel I mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel HO-Alkoxyalkyl erfolgen.
Die nach einem der oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R für die Hydroxyalkylgruppe steht, können durch Behandlung mit reaktionsfähigen Derivaten der Essigsäure, beispielsweise Acetanhydrid, in einem basischen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Pyrldin, acetyliert werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Ausfällung aus den Reaktionsgemischen, Eindampfen der Reaktionsgemische, Salzbildung usw. isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch ümkristallisation, gereinigt werden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden.
Die im Verfahren des Abschnittes 1) als Ausgangsverbindungen
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verwendeten Verbindungen der Formel II, worin X für Halogen bzw. für Alkoxy bzw. für Sulfhydril bzw. für Alkylmercapto steht, können erhalten werden, indem man auf an sich bekannte Weise Verbindungen der Formel:
worin R^ obige Bedeutung besitzt, mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart von katalytischen Mengen von Dimethylanilin oder Dimethylformamid, behandelt bzw. Verbindungen der Formel II, worin X für Halogen steht, mit einem Alkalimetallalkoholat behandelt bzw. Verbindungen der Formel V auf an sich bekannte Weise in die Thiolactame überführt, d.h. zu Verbindungen der Formel II, worin X für Sulfhydril steht, gelangt und diese auf an sich bekannte Weise alkyliert. Durch Behandlung von Verbindungen der Formel II, v/orin X für Halogen steht, mit Ammoniak oder · niedrigen Mono- oder Dialkylaminen gelangt man zu Verbindungen der Formel II, worin X für eine Aminogruppe steht, die gegebenenfalls mono- oder dialkyliert sein kann. 0
Diejenigen Verbindungen der Formel II, v/orin X eine andere Bedeutung als die einer gegebenenfalls' mono- oder dialkylierten Aminogruppe, Halogen-, Alkoxy-, Sulfhydril- oder Alkylmercaptogruppe besitzt, können unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel V sind z.B. erhältlich durch Ringschluss von Verbindungen der Formel:
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NCO
(VI) ,
worin R die genannte Bedeutung hat, in Gegenwart von Phosphoroxychlorid und Phosphorpentoxyd/ oder vorzugsweise von
Polyphosphorsäure.
Die Verbindungen der Formel VI sind ihrerseits z.B. durch Behandeln von Verbindungen der Formel:
(VII) ,
worin R, die genannte Bedeutung hat, mit Phosgen zugänglich.
Die Verbindungen der Formel VII erhält man z.B. durch Reduktion von Verbindungen der Formel:
(VIII) ,
worin R-, die genannte Bedeutung hat. Die Verbindungen der Formel VIII sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
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Die im Verfahren des Abschnittes 2) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV kann man z.B. erhalten, indem man die Verbindungen der Formel VII mit Phosgen oder
Thiophosgen behandelt und"das entstandene Isocyanat oder Isothiöcyanat mit Piperazin bzw. einem Piperazinderivat der Formel III umsetzt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I
sind bei Zimmertemperatur feste, gegebenenfalls kristalline
basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen.Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt werden können. Hierfür haben sich als organische
Säuren die Toluolsulfonsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Aepfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure etc. und als anorganische Säuren Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure etc. als geeignet erwiesen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I
zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Eigenschaften aus. Bei Mäusen bewirken die Verbindungen der Formel I in Dosen von 0,5 - 5 mg p.o. eine starke Hemmung der Laufaktivität (festgestellt unter Verwendung der Methode von Caviezel und
Baillod, beschrieben in "Pharm.Acta HeIv. _3J3/ 465-484 (1958)) und bei Kaninchen in Dosen von 0,5 - 5 mg/kg i.v. eine Hemmung der elektroenzephalographischen Weckreaktion (festgestellt
unter Verwendung der Methode von Stille et al., beschrieben in "Int.J.Neuropharmacology _4, 375-391 (1965)). Die im Kern unsubstituierten Verbindungen zeigen eine deutliche- Wirkung auf den Schlaf und vermehren signifikant die Tiefschlafphase
(festgestellt unter Verwendung der Methode von Stille et al., beschrieben in "Psychopharmacologia" (im Druck)).
Aufgrund obiger Wirkungen ist es angezeigt, die Verbindungen der Formel I als Anbipsychotika, Sedativa, Schlafmittel oder
Muskelrelaxantlen zu verwenden.
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Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis ν η der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate wie oben angegeben bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer Dosis von 0,25 - 10 mg/kg Tier-Körpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge von 5-100 mg angezeigt, bei Antipsychotika sogar bis zu 500 mg. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen 1-5 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette kann zwischen 5 und 100 mg das Wirkstoffes zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch indifferenten Hilfystoffen wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw. enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw. von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
Eine beispielsweise Tablettenzusammenaetzung besteht aus 10 mg 4- (4-Methyl-l-piperazinyl) -.1.011- thieno[3 ,2-c] [l]benzazepin, 70 mg Lactose, 5 mg Maisstärke, 5 mg Talk und 0,1 mg Magnesiumstearat.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben, die Zimmertemperatur beträgt zwischen 20 und 30° C, und das üblicherweise angewendete Vakuum beträgt, falls nichts anderes gesagt wird, zwischen 8 und 20 mm Hg.
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2.257ΑΛ3·
Beispiel 1: ilii-Meth^l-l=£igerazϊηγ1)_-10Η-thienoj 3_, 2-c3_ [ 1] -
4,0 g 2- [2- (4-Methyl-l-pipera'zinyl) -carbonamid'o-benzyl] thiophen werden mit 25 ml Phosphoroxychlorid während 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das zweiphasige Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Eiswasser und Ammoniak versetzt und anschliessend ausgeäthert. Nach zweimaligem Waschen der Aetherphase mit Wasser werden die basischen Anteile durch erschöpfende Extraktion mit 1 N Essigsäure abgetrennt, aus den Extrakten mit konzentriertem Ammoniak freigesetzt und in Aether aufgenommen. Die Aeth.erlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, durch Aluminiumoxid filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Petroläther erhält man 4~(4-Methyll-piperazinyl)-10H-~thieno[3,2-c][l]benzazepin in Form von farblosen Körnern vom Smp. 145-147°.
Das in diesem Beispiel als Ausgcmgsverbindung verwendete 2-[2-(4-Methyl-l-piperazinyl)carbonamido-benzyl]-thiophen erhält man wie folgt:
14,8 g 2- (2-Ämino--phenyl)-thienon, 23,8 g festes Kaliumhydroxid und 19,6 g Hydrazinhydrat werden in 180 ml Diäthylenglykol während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser extrahiert man mit Aether. Die Aetherphase wird dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 2-(2-Aminobenzyl)-thiophen in Form eines hellgelben OeIs vom Siedepunkt 128-13O°/O,l Torr..
Zu einer Lösung von 9,8 g dieses' Produktes in 60 ml Toluol werden bei -3° unter Rühren 46 ml einer 20S-igen Lösung von Phosgen in Toluol zugetropft. Anschliessend lässt man das Reaktionsgeiuisch unter Hinleiten eines Phosgen-Stromes auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt anr-chliessend noch während
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einer halben Stunde am Rückfluss zum Sieden. Nach Vertreiben von überschüssigem Phosgen durch einen Stickstoff-Strom wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 10,8 g 2-(2-Isocyanato-benzyl)-thiophen vom Siedepunkt 1O8°/O,O5 Torr..
Eine Lösung von 4,5 g dieses Produktes in 17 ml absolutem Benzol wird innerhalb einer halben Stunde zu einer Lösung von 5 g N-Methyl-piperazin in 17 ml absolutem Benzol getropft. Das Reaktionsgeiuisch wird anschliessend während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in verdünnter Essigsäure gelöst, die Lösung mit Kohle filtriert und mit konzentrierter Ammoniaklösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt. Die abgeschiedene Base wird mit Chloroform extrahiert, die Extrakte mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, durch Aluminiumoxid filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aceton/Petroläther erhält man 2-[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-carbonamide-benzyl]-thiophen in Form von weissen Nadeln vom Smp. 117-119°.
Beispiel 2:
5,1 g 4,5--Dihydro-10H—thieno[3,2-c] [l]benzazepin-4-on werden mit 40 ml Phosphoroxychlorid und 1,5 ml N,N-Dimethylanilin während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im· Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zweimal mit Xylol nachgetrocknet. Danach wird der Rückstand in 10 ml absolutem Dioxan aufgenommen und mit 30 ml N-Methylpiperazin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Eiswasser und Ammoniak versetzt und ausgeäthert. Nach zweimaligem Waschen der Aetherphase mit Wasser werden die basischen Anteile durch
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erschöpfende Extraktion mit 1 N Essigsäure abgetrennt, aus den Extrakten mit konzentriertem Ammoniak freigesetzt und in Aether aufgenommen. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, durch Aluminiumoxid filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aether/ Petroläther erhält man 4-(4-Methyl-l-piperazinyl)-lOH-thieno-[3,2-c][ljbenzazepin in Form von farblosen Körnern vom Smp. 145-147°.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete 4,5-Dihydro-IOH—thieno[3,2-c][lJbenzazepin-4-on erhält man wie folgt:
10,5 g 2~(2-Isocyanato-benzyl)-thiophen (Siedepunkt 1O8°/O,O5 Torr.) werden mit 105 g Polyphosphorsäure während 1 Stunde unter Rühren auf 110° erwärmt. Danach stellt man unter innerer und ausserer Eiskühlung mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Dieser wird mit Wasser gewaschen und nach Trocknung aus Aceton unter Behandlung mit Kohle kristallisiert. Man erhält 4,5-Dihydro-lOH—thieno[3,2-c][l]benzazepin~4-on in Form von ?\örnern vom Smp. 225-236° (zwischen 150 und 200° Umwandlung in helle Nadeln).
In ein unter Rückfluss siedendes Gemisch von 11 g v/asser freiem Piperazin und 15 ml Dioxan wird eine Lösung von 3,5 g 4,8-Dichior-lOH-thieno[3,2-c][l]benzazepin in 15 ml Toluol·' innerhalb 15 Minuten zugetropft. Mach weiteren 6 Stunden Sieden unter Rückfluss wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückistand mit einem Gemisch von 20 mi Eisessig und 100 ml Wasser 15 Minuten bei 60° gewalzt, wobei die Substanz grösstenteils in Lösung geht. Danach wird vom unlöslichen abgesaugt, die
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Lösung mit Kohle geklärt und daraus die Base mit konzentrierter Ammoniaklösung freigesetzt. Die freigesetzte Base wird in Chloroform aufgenommen, die Chloroform-Phase mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton/Wasser in Gegenwart von Kohle erhält man 8-Chlor-4-(1-piperazinyl)-10H-thieno-[3,2-c][l]benzazepin vom unscharfen Smp. ca. 80-100°.
Das im obigen Verfahren als Ausgangsverbindung verv/endete 4,8-Dichlor-lOH-thieno[3,2-c][1]benzazepin wird auf folgende Weise hergestellt:
3,0 g 8-Chlor-4,5-dihydro-10H-thieno[3/2~c][l]benzazepin-4-on, 18 ml Phosphoroxychlorid und 0,75 ml Ν,Ν-Dimethylaniliri werden zusammen während 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und äi~eimal mit Xylol als Vehikel nachgetrocknet. Der Rückstand wird zwischen Benzol und Eiswasser verteilt/ die Benzolphase mit Wasser und wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Benzol/Petroläther erhält man Kristalle vom 135-140°.
Beispiel 4_£ V^Chlor-^l- (l-piperay;iny_l) -JOH-th.ieno[3y_2-'cl Jl]-benzazegin
3,0 g 7-Chlor-4 , 5-dihydro~lOH- thleno [ 3 ,2--c] [l]benzazepin~4-on, 18 ml Phosphoroxychlorid und 0,75 ml Ν,Ν-Dimcthylanilin werden zusammen während 3 Stunden unter Rückfluss %um Sieden erhitzt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und dreimal mit Xylol nachgetrocknet. Der Rückstand, bestehend aus 4 ,7-Dichlor-10H-thieno [ 3 , 2--c ] [ 1 ] benζazepin w ird 1 η 30 ιαΐ To 1 ac 1. auf genommen und das erhaltene Gemisch einer siedenden Lösung von 15, ml wasserfreiem Fiperazin in 15 ml Dioxan zügetropft; anschllessond wird 6 Stunden unter Rückfluss surrt Sieden erhitzt. Mach gleicher Aufarbei tung wie in üoispiel 3 erhält man 7-Chloi*-4-
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BAD ORIGINAL
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(l-piperazinyl)-lOH-thieno[3,2-c][ljbenzazepin als Kristalle vom Smp. 155-157° (aus Aceton). '
Zu den in den Beispielen 3 und 4 als Ausgangsverbindungen verwendeten 8-Chlor- bzw. 7-Chlor-4,5-dihydro-->lOH-thienc [3,2-c]-[l]benzazepin-4-on kann man wie nachfolgend beschrieben gelangen:
6 g N-p-Toluolsulfonyl-S-chlor-(bzw. 4-chlor)-anthranilsäure v/erden mit 10 ml Thionylchlorid während 11/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Einengen im Vakuum zur Trockne wird der Rückstand aus Methylenchlorid/Petroläther umkristallisiert. Das erhaltene N-p-Toluolsulfonyl-5-chloranthranilsäurechlorid schmilzt bei 134-136°, das H-p-Toluolsulfonyl-4~chlor-anthranilsäurechlorid bei 135-140°.
Zu einem Gemisch von 7 g feingepulvertem N-p™Toluolsulfony1~ 5-chlor(bzw. 4-chlor)-anthranilsäurechlorid und 3,4 g Thiophen in 25 ml Schwefelkohlenstoff wird bei Siedetemperatur unter Rückfluss eine Lösung von 6 g Stannichlorid in 10 ml Schwefelkohlenstoff langsam zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Eisv/asser und Salzsäure behandelt und gegen Essigester ausgeschüttelt. Der Essigester-Extrakt wird mit einer 2 N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird zwischen Asther und einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidl.Ösung verteilt. Die wässrig-alkalische Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der gebildete Niederschlag abgesaugt. Der Nutschenrückstand wird mit Wasser gewaschen und ausEssigester/Petroläther umkristallisiert. Das 2- (2--p-Toluolsulfonamido-5-chlor--phenyl) -thienon schmilzt bei 164-167°, das 2-(2-p-Toluolsulfonamido-4-chlor-phenyl)-thienon bei 140-141°. ·
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8,4 g 2-(2-p-Toluolsulfonamido-5-chlor(bzw. 4-chlor~)-phenyl)-thienon werden mit 100 ml konzentrierter Schwefelsäure 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsprodukt auf Eis gegossen und das erhaltene Gemisch unter Kühlung mit konzentrierter wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Hierbei entsteht ein Niederschlag, der in Aether aufgenommen wird. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Nach UmkristalIisation aus Aether/ Petroläther in Gegenwart von Kohle und Aluminiumoxid schmilzt das 2~ (2-Amino-5~chlor--phenyl) -thienon bei 97-98° und das 2- ^-Amino-^-chlor-phenyl) -thienon bei 66-72°.
15,5 g 2™ (2-Aiuino-5-chlor (bzw. 4-chlor-)-phenyl)-thienon, 23,8 g festes Kaliumhydroxid und 19,6 g Hydrazinhydrat werden in 180 ml Diäthylenglykol während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser extrahiert man mit Aether. Die Aetherphase wird dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält als OeI das 2-(2-Amino~5-chlor-benzyl)-thiophen vom Kp. 15O-157°/O,l Torr, und das 2-(2-Amino-4-chlor-benzyl)-thiophen vom Kp. 137-14O°/O,O5 Torr.
Zu einer Lösung von 11 g 2-(2-Amino-5-chlor (bzw. 4-chlor-)-benzyl)-thiophen in 60 ml Toluol werden bei -3° unter Rühren 46 ml einer 20?;igen Lösung von Phosgen in Toluol zugetropft. Anschliessend lässt, man das Reaktionsgemisch unter Einleiten eines Phosgen-Stromes auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt anschliessend noch während einer halben Stunde unter Rückfluß« zum Sieden. Nach Vertreiben von überschüssigem Phosgen durch einen Stickstoff-Strom wird das Reakticnsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 2-(2-Isocyano-5-chlor-bcnzyl)-thiophan vom Kp. 137-139°/O,l Torr, und 2-(2-Isocyanato-4-chlor-bensyl)-thiophen vom Kp. 124-125°/O,O5 Torr.
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Durch Ringschluss von 2-^-Isocyanato-S-chlor (bzw. 4-chlor)-benzyl)-thiophen unter Verwendung des im Anschluss an das Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens gelangt man zum 8-Chlor-4,5~ dihydro-10II-thieno[3,2-c] [l]benzazepin-4-on vom Smp. 280-281° (nach Umkristallisation von Dioxan/ Aceton und zum 7-Chlor-4,5-dihydro-10H-thieno[3,2-c] [l]benzazep'in-4-on vom Smp. 264-266° (nach Umkristallisation aus Aceton), ·
e-Chlor-
_: /4- (4-
8—CIi L or—
ß, 1 q /4" (4- (2-hydroxyäthyl) -l~piperazinyl) -10H-thieno 13 ,.2-c] [I]-benzazeoin werden mit 2 ml Acetanhydrid 15 Minuten auf dem Dampfbad erv/cirmt und anschliessend 2 1/2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Ein ausgefallenes Kristallisat geht beim Verrühren mit 20 ml Wasser und einigem Stehen bei R a umt empor eitür wieder in Lösung. Die annähernd klare Lösung x-iirä filtriert und mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die ausgefallene Base wird in Aether aufgenommen., die Aetherlösung mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der spontan kristallisierende Eindampfrückstand wird in Chloroformlösung an basischem Aluminiumoxyd geklärt und nach erneutem Eindampfen aus Aether/Petroläther kristallisiert.
8-Chlor ,, Das in Form von farblosen Prismen erhaltene/ -4-(4-acetoxyäthyl)-l-piperazinyl)-10H~thieno[3,2-c][l]benzazepin schmilzt bei 185-189°.
Beispiel 6: 8-Chlor-4~ (4-methyl-l-g_igerazir}Yl) ^lOHithieno-
Eine Lösung von 12,7 g 8-Chlor-4- (l-piperazinyl)-lOII-thieno-[3,2-c][llbenzazepin in 80 ml Toluol wird unter gutem Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 20 Minuten mit einer Lösung von 3,1 g Methyljodid in 20 ml Toluol tropfenweise vorsetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird vom gebildeten
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Salzniederschlag abgesaugt und mit Toluol nachgewasehen. Pie massig konzentrierte Toluollösung wird anschliessend an basischem Aluminiumoxyd geklärt und hierauf ganz zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand v/Lrd aus Aeeton/Petroläther umkristallisiert. Das so erhaltene 8-Chlor-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-tliieno[3,2-c] [llbenzcizepin schmilzt bei 193-195°
5,4 g 4-Amino- LOH- thieno [ "J, 2-c J ( L J benzazepiri werden zusammen mit 1 > Γ) g Λπιηιοη LumchLor Ld und JO mL N-MetUy L-piperazin 24 Stunden Ln einc;m kLeLnen UührautokLaven auf 175° erhitzt. Das Ueaktion-sgut wird mit L20 ml Methanol ausgespült und im Vakuum ζ u L· T r ο c k η ο e ί η g e ο η g t. D ο r 11 i i c k:; I an d V/ L r d in ve r du η ti t er Salzsäure aufgenonuiion, die [,ö:;ung von Ungelöstem filtriert uhcl unter Klärung mit Kohle und inLL konzentrierter AntwotHciklösung alkalLsch gestellt. Das gefällte Harz wird in Aether aufgenommen, die Aetherlösung mit: Wasser gev/aschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 1 N Essigsäure ciufgenommen, die Lösung wiederum mit Kohle geklärt und mit konzentrierter Ammoniaklösung aLkal-isch gestellt. Nach Ausäthern und Aufcirbeitung wie im ersten Cyclus erhält man eine reinere Roh-Base, die noch'anschliessend in Aetherlösung an basischem Aluminiumoxyd geklärt v/Lrd. Nach Umkristal!isation aus Aether/Petroläther erhält man das 4- (4-Methyl-l-piperazi-nyl)-10il-hhieno[3,2-c] [ljbenzazepin vom Smp. 144»147e»
unter Verwendung von Ln dein vorhergeh-uidoii Beispielen beschriebenen Verfahren und entsprechender, gciuäss der Angabe dür vorhergehenden ·Ιίο.(..Γ;[:)ΐβ Le hergestrel. Lter Autigangsverbindungen' gelangt man zu Verbindungen der Formel L, worin R, und R„ die nachfolgende iiudout.ung besitzen:
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BAD ORIGINAL
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Beispiel • Ri R2 Smp./Lösungsmittel
δ H -C (CH3) 3 147-176° (Maleinat)
9 V-CH3 CH3 180-181° aus An/Pe
10 7-CH3 -CH2-CH2-OH 169-171° aus An/Pe
11 7-Cl CH3 184-185° aus An
12 7-Cl -CH-CH-OH 19 2-194° aus AcOEt
13 8-Cl -CH-CH-OH 202-203° aus AcOEt-
In der obigen Tabelle bedeuten:
An = Aceton Pe = Petroläther AcOEt »■ Aethylacetat
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Claims (1)

Patentansprüche; Verfahren zur Herstellung neuer 10H-Thieno[3,2-c][l]benzazepin-Derivate der Formel: (D, worin R, Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen und R„ Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxyalky!gruppe zusätzlich noch acetyliert sein kann, oder eine höchstens 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxyalkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
1) Verbindungen der Formel:
(II) ,
worin R. obige Bedeutung besitzt und X einen mit c3e;n Wasserstoff von Aminen abspaltbaren Rest darstellt, .mit Verbindungen der Formel:
HN X - R2 (in) ,
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worin R0 obige Bedeutung besitzt/ umsetzt, oder 2) Verbindungen der Formel:
(IV) ,
worin R, obige Bedeutung besitzt, Y ein Sauerstoffoder Schv/efelatom darstellt und R., eine abspalhbare Schutzgruppe bedeutet oder eine der Bedeutungen von R_ besitzt/ einem Ringschluss unterwirft,
Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, gegebenenfalls anschliessend alkyliert/ hydroxyalkyliert oder alkoxyalkyliert, bzw. erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R_ für eine Hydroxyalkylgruppe steht, gegebenenfalls acetyliert
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureädditionssalze überführt.
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"2267443
2» Neue 10H-Thieno[3,2-c] [llbenzazejiin-DeriVate der Formell
ti)*
worin R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-* Älkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jev/eils 1-4 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff, eine Alky!gruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, Wobei die Hydroxyalkylgruppe zusätzlich noch acetyliert sein kann, oder eine höchstens 6 Kohlenstoffatomen enthaltende Alkoxyalkylgruppe bedeuten.
3, Therapeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I»
■ U
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