DE2254018A1

DE2254018A1 - Neue pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2254018A1
Application number: DE2254018A
Authority: DE
Inventors: Phyllis Roberta Dr Hedwall
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-11-11
Filing date: 1972-11-04
Publication date: 1973-05-30
Also published as: FR2159413A1; IL40597A0; GB1405949A; IL40597A; US3883656A; NL7214607A; FR2159413B1; BE791253A; IE36780B1; IE36780L; AU472689B2; AU4864272A

Description

Case 4-7839/1+2 Deutschland

CIBA-GEIGYAG, BASEL (SCPMEIZ)

Neue pharmazeutische Präparate ■

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Präparate zur Behandlung der Hypertonie. Diese neuen, pharmazeutischen Präparate enthalten eine Kombination einer antihypertensiv wirksamen Aminosäure und eines ß-Hydroxylasehemmers.

Antihypertensiv wirksame Aminos.äuren sind vor allem Verbindungen vom Typ des a-Methyldopä.· Als antihypertensive Aminosäure ist in zweiter Linie auch ct-Methyl-p-tyrosin su nennen.

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Antihypertensiv wirksame Aminosäuren, vor allem Verbindungen vom Typ des a-Methyldopa, insbesondere ot-Methyldopa selbst, haben sich bei der Therapie der Hypertonie gut bewährt. So wird a-Methyldopa bei praktisch allen Hypertonieformen in einer Dosierung von etwa 0,5 g bis etwa 2 g, gelegentlich sogar bis etwa 4 g pro Tag erfolgreich angewendet, vgl. E. Mutschier, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1970, Seite 134.

ß-Hydroxylasehemmer, z.B. Bis-(diäthylthiocarbamoyl)· disulfid, Bis-[(S-aza-S-methyl-hexylen-l^)-thiocarbamoyl]-disulfid und vor allem Verbindungen vom Typ der Fusarinsäure, insbesondere Fusarinsäure und ihre Salze, wie ihr Calciumsalz, haben sich ebenfalls bei der Therapie der Hypertonie gut bewährt, vgl·· Jap. Circ. J. 35, 339 (1971).

Ueberraschenderweise hat sich nun gezeigt, dass sich durch Behandlung der Hypertonie mit einer Kombination einer antihypertensiv wirksamen Aminosäure und eines β-Hydroxylasehemmers die aiitihypertensive Wirkung verlängern und gleichmässiger machen lässt und die Dosierung der Komponenten, das heisst der antihypertensiv wirksamen Aminosäure und des ß-Hydroxylasehemmers,reduzieren lässt, wie sich an männlichen, renal hypertonischen Ratten nach der Methode von Goldblatt bei Gabe von Üblichen Komponentendosen per os oder subcutan zeigen lässt. Die Verlängerung der antihyper-

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tensiven Wirkung erweist sich dabei als wesentlich länger als es der Summe der antihypertensiven Wirkung der Wirkstoffkomponenten entspräche.

Diese Verlängerung der antihypertensiven Wirkung macht es möglich, es bei einer einmaligen täglichen Gabe des erfiridungsgemässen Kombinationspräparates bewenden zu lassen. Die wesentlich gleichmässigere Wirkung der Blutdrucksenkung vermindert die Nachteile einer Blutdruckschwankung im Laufe des Tages beträchtlich, wie sie bei der bekannten Behandlung der Hypertonie mittels der einzelnen Wirkstoffkomponenten auftritt, und macht die Therapie für den Patienten ausgeglichener und leichter verträglich. Die Reduzierung der Komponentendosen vermindert die Gefahren einer Überdosierung und ist insbesondere wegen der bekannten hohen Dosen der antihypertinsiv wirksamen Aminosäuren, insbesondere der Verbindungen vom. Typ des a-Methyldopa' von Vorteil, sodass eine allgemeine Entlastung des Organismus des Patienten erreicht werden kann. .

Als Verbindungen vom Typ des a-Methyldopa kommen vor allem a-Amino-a-methyl-jBThydroxyphenyl-propionsäuren, ihre Salze und Ester, in Betracht. ■

Salze sind insbesondere Salze mit Basen, wie Alkaliiiietallkarbonate, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat,

j·

Alkalimet allhydrogencarbonat e,Alkalime tallhydroxyde, wie

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Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder entsprechende Erdalkalimetallverbindungen, wie solche des Calciums oder Magnesiums, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische Amine, z.B. Niederalkylamine, wie Trimethylamin oder 'Triäthylamin, sowie Aluminiumverbindungen, wie Aluminiumhydroxyd, z.B. Salze aus zwei Mol Säure und einem Mol Aluminiumhydroxyd, die insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen geeignet sind.

Ester sind vor allem Niederalkylester, wie Methylester und Aethylester. Niedere Reste sind vor- und nachstehend vor allem solche mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4-C-Atomen.

Besonders hervorzuheben sind die α-Amino-a--me thy 1-ß-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure und ganz besonder-s die α-Amino-α-methyl-β-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure, die unter der Bezeichnung a-Methyldopa bekannt ist, sowie ihre Salze, wie insbesondere ihre Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie in zweiter Linie ihre Ester, wie Niederalkylester.

/3-Hydroxylasehemmer sind z.B. Bis-(diäthylthiocarbamoyl)-disulfid, Bis-[(3-aza-3-methyl-hexylen-l,6)-thiocarbamoyl]-disulfid und insbesondere Verbindungen vom Typ der Fusarinsäure.

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Als Verbindungen vom Typ der Fusarinsäure kommen vor allem solche der Formel I

in Betracht, worin R, eine veresterte oder amidierte, vor allem aber eine freie Carboxylgruppe ist und R_? eine Alkylgruppe ist, und ihre Salze.

Eine veresterte Carboxylgruppe ist z.B. eine Carboxylgruppe, die mit einem Niederalkanol verestert ist, wobei das Niederalkanol insbesondere bis zu 8,, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome aufweist und im Alkylteil verzweigt oder vorzugsweise geradkettig ist. Als Beispiele für eine veresterte Carboxylgruppe seien genannt: n-Butoxycarbonyl', n-Prop-' oxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, insbesondere Aethoxycarbonyl und ganz besonders Methoxycarbonyl. .

Eine amidierte Carboxylgruppe ist z.B. eine N-monosubstituierte oder N-disubstituierte .Carbamöy!gruppe und ganz besonders die N-unsubstituierte Carbamöy!gruppe. Als" Substituenten seien genannt: Niederalkyl, insbesondere mit bis zu 8 C-Atomen, wie verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkyl mit insbesondere bis ζμ 4 C-Atomen, z.B. η-Butyl, n-Propyl- i-Propyl, insbesondere Aethyl und ganz besonders Methyl.

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Eine Alkylgruppe IU ist insbesondere eine verzweigte oder vor allem eine geradkettige Alkylgruppe mit bis zu 9 C-Atomen, vorzugsweise n-Pentyl und ganz besonder n-Butyl.

Salze sind insbesondere Salze mit Basen, wie den oben genannten, vor allem Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, und ganz besonders das Calciumsalz.

Die genannten Wirkstoffe können je nach Anzahl ihrer asymmetrischen Kohlenstoffatome in Form von Isomerengemischen, reinen Isomeren (Racematen) oder optischen Antipoden vorliegen. Vorzugsweise verwendet man sie jeweils in Form des besser wirksamen bzw. weniger toxischen Isomeren bzw. Antipoden. Z.B. kann man als a-Methyldopa vorzugsweise seinen linksdrehenden Antipoden verwenden.

■Wirkstoffe mit basischen Gruppen, insbesondere Ester vom Typ des a-Methyldopa, können in freier Form oder in Form ihrer nicht-toxischen Salze vorliegen. Als solche Salze kommen insbesondere Salze mit organischen oder anorganischen Säuren in Betracht, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-,. Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure;

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Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulf on-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Nephthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Cyclohexylsulfaminsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die Erfindung betrifft sowohl pharmazeutische Präparate enthaltend eine Kombination einer antihypertensiv wirksamen Aminosäure, insbesondere einer oben als bevorzugt genannten, und eines β-Hydroxylasehemmers, insbesondere eines oben als bevorzugt genannten, als auch die Herstellung solcher Präparate sowie die Anwendung- der Wirkstoffe in Form der genannten Präparate oder durch kombinierte aber"getrennte Applikation zur Behandlung der Hypertonie.

Besonders hervorzuheben sind pharmazeutische Präparate enthaltend als'antihypertensiv wirksame Aminosäure a-Amino-a-methyl-j8-(4-hydroxyphenyl) -propionsäure oder ot-Amino-a-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure oder ein Salz oder einen Niederalkylester davon, und als β-Hydroxyl> asehemmer eine Verbindung der Formel II·

•z-V . ^(II) '

worin R,' Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl oder Carboxy ist und R2* Alkyl mit 3-6 C-Atomen ist, oder ein Salz davon.

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Geeignet sind insbesondere auch Präparate enthaltend als antihypertensiv wirksame Aminosäure a-Methyl-ptyrosin oder ein Salz davon und als β-Hydroxylasehemmer eine Verbindung der Formel II

worin R,' Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl oder Carboxy ist und Rj¹ Alkyl mit 3-6 C-Atomen ist, oder ein Salz davon, oder Bis-(diäthylthiocarbamoyl)-disulfid oder Bis-[(3-aza-3-methyl-hexylen-l,6)-thiocarbamoyl]-disulfid. Geeignet sind insbesondere aber auch Präparate enthaltend als antihypertensiv wirksame Aminosäure a-Amino-a.-methyl-ß-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure oder a-Amino-a-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure oder ein Salz oder einen Niederalkylester davon und als β-Hydroxylasehemmer Bis-(diäthylthiocarbamoyl) -disulfid oder Bis-{(3-aza-3-methyl-hexylen-l,6)-thiocarbamoyl]-disulfid.

Ganz besonders bevorzugt sind pharmazeutische Präparate enthaltend als antihypertensiv wirksame Aminosäure a-Amino-a-methyl-ß-(3,4-dihydroxypheny1)-propionsäure(a-Methyldopa), den Methylester, Aethylester oder ein Salz davon, oder oc-Methyl-p-tyrosin, und als /3-Hydroxylasehemmer 5-n-Pentyl-picolinsäure oder bevorzugt 5-n-Butyl-picolinsäure

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(Fusarinsäure), den Methylester, Aethylester oder ein Salz davon, oder Bis-(diäthylthiocarbamoyl)-disulfid oder Bis-[(3-aza-3-methyl-hexylen-l,6)-thiocarbamoyl]-disulfid.

Die Erfindung betrifft aber vor allem pharmazeutische Präparate enthaltend die a-Amino-a.-methyl-j3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure oder ein nicht-toxisches Salz davon und 5-n-Butyl-picolinsäure oder ein nicht-toxisches Salz davon.

Entsprechend ist auch die Verwendung dieser bevorzugten Präparate oder die Verwendung der einzelnen Komponenten iri einer Kombinationstherapie ein besonderer Gegenstand der Erfindung.

In den neuen Präparaten kann das Verhältnis von der antihypertensiv wirksamen Aminosäure zu dem ß-Hydroxylasehemmer innerhalb beträchtlicher Grenzen variieren.

Die Dosierung der neuen Präparate hängt von der Wirksamkeit der betreffenden Wirkstoffkomponenten und den individuellen Bedürfnissen des Patienten ab. Mit den erfindungsgemässen Präparaten lässt sich allgemein-die Tagesdosis der Wirkstoffkomponenten auf etwa die Hälfte bis etwa ein Drittel der üblichen Einzeltagesdosis senken.

So können beispielsweise die oben genannten, besonders hervorgehobenen Präparate etwa 100-200 mg, insbesondere 150-200 mg a-Amino-a-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-

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propionsäure und etwa 50-200 mg, insbesondere 100-200 mg des Calciumsalzes der 5-n-Butyl-picolinsäure enthalten.

Die bevorzugten Präparate können aber auch etwa 100-200 mg, insbesondere 150-200 mg a-Amino-a-methyl-ß-r(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure und etwa 40-150 mg, insbesondere 60-100 mg Bis-(diäthylthiocarbamoyl)-disulfid oder Bis-[(3-aza-3-methyl-hexylen-l,6)-thiocarbamoyl]-disulfid enthalten.

Die Tagesdosis beträgt etwa 1-6 derartige Einzeldosen, die vorzugsweise auf einmal verabfolgt werden.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate sind hauptsächlich für die orale oder parenterale Applikation geeignet und liegen vorzugsweise in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial vor. FUr die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den Wirkstoffen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenen-

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falls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisi-erungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des
osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten". Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die verwendeten antihypertensiv wirksamen Aminosäuren und die β-Hydroxylasehemmer sind bekannt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert, ohne dass damit der Umfang der Erfindung in ir.-·' gendeiner Weise beschränkt sein soll.

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Beispiel 1

Tabletten enthaltend 200 mg a-Methyldopa und 300 mg Fusarinsäurecalciumsalz:

Zu s ammen set zung

a-Methyldopa 200 mg

Fusarinsäurecalciumsalz 300 mg

Milchzucker 41 mg

Weizenstärke 75 mg

kolloidale Kieselsäure 16 mg

Talk 16 mg

Magnesiumstearatsäure 2 mg

650 mg Herstellung

Das a-Methyldopa und das Fusarinsäurecalciumsalz werden mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloi daler Kieselsäure gemischt, und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert, und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet,bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.

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Die plastische Masse„wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt,, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magneslumstearat zugemischt,

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und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 650 mg Gewicht (mit Bruchkerbe) verpresst.

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Beispiel 2

Analog Beispiel 1 werden Tabletten mit folgendem Wirkstoffgehalt hergestellt:

a-Methyldopa . 200 mg

Bis-(diäthylthiocarbamoyl)-disulfid 80 mg.

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Beispiel 3

Analog Beispiel 1 werden Tabletten mit folgendem Wirkstoffgehalt hergestellt:

a-Methyldopa · 200. mg

Bis-i(S-aza-ß-methyl-hexylen- ■

1,6)-thiocarbamoyl]-disulfid 80 mg.

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Claims

Patentansprüche ....... ..■■.:■;

1. Pharmazeutisches Präparat gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Kombination einer antihypertensiv wirksamen Aminosäure und eines β-Hydroxylasehemmers.

2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, enthaltend als antihypertensiv wirksame Aminosäure eine Verbindung vom Typ des a-Methyldopa und als β-Hydroxylasehemmer eine Verbindung vom Typ der Fusarinsäure.

3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, enthaltend als antihypertensiv wirksame Aminosäure a-Methyl-ptyrosin oder ein Salz davon und als β-Hydroxylasehemmer eine Verbindung vom Typ der Fusarinsäure oder Bis-(diäthylthiocarbamoyl) -disulfid oder Bis-[(3~aza-3-methyl-hexylen-1,6) -thiocarbatnoyl ] -disulf id.

4. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, enthaltend als antihypertensiv wirksame Aminosäure eine Verbindung vom Typ des a-Methyldopa und als β-Hydroxylasehemmer Bis-(diäthylthiocarbamoyl)-disulfid oder Bis-[(3-aza-3-methylhexylen-l,6)-thiocarbamoyl]-disulfid.

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5. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, enthaltend als Verbindung vom Typ des a-Methyldopa eine a-Amino-amethyl-ß-hydroxyphenyl-propionsäure, eines ihrer Salze oder einen ihrer Ester, und als Verbindung vom Typ der Fusarinsäure'eine solche der Formel I .

worin R-, eine veresterte, amidierte oder freie Carboxylgruppe ist und. Rr, eine Alkylgruppe ist, oder eines ihrer Salze.

6. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2,enthaltend als Verbindung vom Typ des a-Methyldopa.die a-Amino^amethyl-ß-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure, die a-Amino-a-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure, ein Salz davon oder einen Niederalkylester davon, und als Verbindung vom, Typ der Fusarinsäure eine solche der Formel II

^₁, (χι),

worin R. Niederalkoxycarbonyl, Garbamoyl oder Carboxy ist und R2' Alkyl mit 3-6 C-Atomen ist, oder eines ihrer Salze,

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7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 3, enthaltend als antihypertensive Aminosäure cx-Methyl-p-tyrosin oder ein Salz davon und als Verbindung vom Typ der Fusarinsäure eine solche der Formel II

worin R,¹ Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl oder Carboxy ist und R2' Alkyl mit 3-6 C-Atomen ist, oder eines ihrer Salze.

8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 4, enthaltend als Verbindung vom Typ des a-Methyldopa die a-Amino-amethyl-ß-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure, die α-Amino-a-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure, ein Salz davon oder einen Niederalkylester davon und als ß-Hydroxyiasehemmer Bis-(diäthylthiocarbamoyl)-disulfid oder Bis-[(3-aza-3-methyl-hexylen-1,6)-thiocarbamoyl]-disulfid.

9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, enthal tend als Verbindung vom Typ des a-Methyldopa die a-Amino-amethyl-ß-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure, die a-Amino-ot-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure oder ein Alkalioder Erdalkalimetallsalz davon, und als Verbindung vom Typ der Fusarinsäure 5-n-Pentyl-picolinsäure, 5-n-Butyl-picolin

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satire, -den Methyl- oder Äethy'lester¹ oder^; ein Salz 'davon.

ίο* " Pharmazeutisches Präparat' nach Anspruch 2 _y enthaltend als Verbindung vom Typ des oc^Methyldopa die a^Amino-attiethyl-ß*-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure oder ein Alkalioder Erdälkalimetallsalz davon, und als Verbindung vom Typ der Fusarinsäure 5^n-Butyi-picoiinsäure, den Methyl- oder Aethylester oder ein SaIz davon. ' ^:; '■'"'■/.

Ί1. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, enthal-" tend die a^:-Ämino-a-methyl-jß-^3,4-dihydrdxyphenyl) -propionsäure oder ein nicht-toxisches Salz davon und 5-n-Bütyl-' picolihsäure oder ein nicht-toxisches Salz davon.

12; -Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1; enthaltend als antihypertensiv wirksame Aminosäure die a-Amino-amethyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure oder ein nichttoxisches Salz davon und Bis-(diäthylthiocarbamoyl)-disulfid.

13. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, enthaltend als antihypertensiv wirksame Aminosäure die a-Amino-atnethyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure oder ein nichttoxisches Salz davon und Bis-iO-aza-S-methyl-hexylen-l,6)-thiocarbamoyl]-disulfid.

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14. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, enthaltend 100-200 mg a-Amino-a-raethyl-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-propionsäure und 50-200 mg Calciumsalz der 5-n-Butyl-picolinsäure.

15. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, enthaltend 150-200 mg a-Amino-a-methyl-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-propionsäure und 100-200 mg Calciumsalz der 5-η-Butyl-picolinsäure.

16. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1, 2, 5, 6, 9-11, 14 und 15 enthaltend ein pharmazeutisches Tragermaterial.

17. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 3, 4, 7, 8, 12 und 13 enthaltend ein pharmazeutisches Trägermaterial.

18. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gemäss einem der Ansprüche 1, 2, 5, 6, 9-11, 14, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die in einem der Ansprüche 1, 2, 5, 6, 9-11, 14 und 15 genannten Wirkstoffe mit einem pharmazeutischen Trägermaterial verarbeitet.

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19. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gemäss einem der Ansprüche 3, 4, 7, 8, 12., 13 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die in einem der Ansprüche.3, 4, 7, 8, 12 und 13 genannten Wirkstoffe mit einem pharmazeutischen Trägermaterial verarbeitet.

INSPECTS)

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