DE2253376A1 - Vorrichtung zur untersuchung der loeslichkeit und der aufloesung - Google Patents

Description

22533?¹

'k\, J!;i?. w^L-CHEM. WALTER BEIL

ALRiU -jr., KKUEZ

DS. iUL· ,,: :..-Cf..:M. H.-J. WOLFF

DR. IUR. !i/..^3Cf!^.B£!L . . 30.OkI. 1972

FRANKFUSfFAM MAiN-HoCHSI

ACElONStSiASoE S3 " " ,

Unsere Nr. 18 216

The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A. . " "

Vorrichtung zur Untersuchung der Löslichkeit und der Auflösung , '

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung, die es gestattet, die Geschwindigkeit zu messen, mit der ein löslicher Stoff von einem Lösungsmittel aufgelöst wird, und ' sie betrifft insbesondere Mittel, um den festen Stoff in einem geschlossenen Umlaufsystem einem Lösungsmittel auszusetzen. Dazu ist ein hohles Drehfilter vorgesehen, das sowohl die Bewegung des Lösungsmittels bezüglich des Gelösten als auch die kontinuierliche Filtration des den gelösten Stoff enthaltenden Lösungsmittels bewirkt, und wobei weiterhin Mittel vorgesehen sind, die vorzugsweise kon-

309820/0661

tinuierlich arbeiten und die Konzentration des Stoffes im Lösungsmittel messen, wenn dieses durch den genannten geschlossenen Kreislauf strömt,

Bei der Forschung auf dem Gebiet biologisch verwendbarer Stoffe und bei deren Herstellung beispielsweise von pharmazeutischen Erzeugnissen, hat man schon seit langem erkannt-, dass die Geschwindigkeit, mit der sich eine feste Substanz in einem geeigneten Lösungsmittel auflöst, einen wichtigen Hinweis zur Bestimmung bestimmter kritischer Eigenschaften des Produktes ergibt. Beispielsweise bestimmt die Geschwindigkeit, mit der sich eine Kapsel oder eine Tablette im Magen-Darm-Kanal der betreffenden Person auflöst, die Geschwindigkeit, mit der die Wirkstoffe dieser Darreichungsformen in den Blutkreislauf des Patienten gelangen oder hat darauf zumindest einen grossen Einfluss. Daher ist die genaue Regelung dieser Auflösungsgeschwindigkeit sowohl für den Aufbau als auch für die Herstellung solcher Kapseln oder Tabletten wichtig, um mit dem Produkt die besten Resultate zu erhalten. Kürzlich durchgeführte Forschungen haben Anhaltspunkte dafür geliefert, dass die Geschwindigkeit der Auflösung eines pharmazeutischen Produktes in vitro mindestens ein teilweise wichtiger Anhaltspunkt für die Wirksamkeit dieses Produktes in vivo ist, nachdem es in den Blutkreislauf der betreffenden Person gelangt ist.

Wegen dieser und anderer erkannter Anv/endungen der Auflösungsgeschwindigkeit eines Feststoffes sind bisher bereits viele Vorrichtungen zur Durchführung einer solchen Auflösung unter geregelten und wiederholbaren Bedingungen vorgeschlagen v/orden, von denen jedoch keine auf vollständig befriedigende Weise arbeitet. Einige dieser Vorrichtungen, welche mit Umwälzung arbeiten, sind nur auf eine einzige IJmwälzungsbedingung beschränkt, und sio erzeugen ausserdem eine turbulente Umwälzung im Lösungsmittel., bo L-spielsweise gemäss der amtiLehen'Auflösungsmothode Nr. 2 in H. F. t US-amerikanischen

i -

3 0 « 82 0/0ß G 1

XIII. Andere Vorrichtungsarten verwenden eine Bewegung, beispielsweise eine Drehung des porösen Korbes, in dem sich "der Feststoff befindet, wie es in der amtlichen Auflösungsmethode gemäss U.S.P. / XVIII beschrieben ist. Derartige Vorrichtungen verursachen grössere Schwierigkeiten bei der Bestimmung der genauen Auflösungsgeschwindigkeit. Diese Schwierigkeiten bestehen zunächst darin, dass sich die Oeffnungen des porösen Korbes mit festen Teilchen zusetzen und zweitens darin, dass ein mechanisches Abschleifen und eine Abnützung des Feststoffes beim dauernden Aufschlag auf die Oberfläche des Korbes eintritt.

Es wurden bereits bei bekannten Vorrichtungen Filter vorgesehen, welche jedoch nicht wirksam waren* Eine kontinuierliche Filtration μηΐβΓ positivem Pump'endruck verursacht ein Verstopfen des Filterelementes. Durch die Verwendung von groben Filtern wurde diese Schwierigkeit etwas gemindert, und. daher besitzen die Filter bei den meisten bisher· bekannten Vorrichtungen ein grobes Filterelement. Dadurch nimmt man jedoch eine unwirksame Filtration in Kauf, wobei feine Teilchen das Filter passie-, ren. Dadurch können bedeutende Fehler bei der Auflösung entstehen, da die Anwesenheit dieser Teilchen die Spektralanalyse oder eine andere Analyse der Konzentration an gelösten Stoffen stört.

Die Erfindung hat sich nun folgendes zum Ziel' gesetzt:

1. Eine Vorrichtung zu schaffen, mit der man eine feste Substanz in einem Lösungsmittel mit einer geregelten gleichmassigen und wiederhblbaren Geschwindigkeit auflösen kann, das gelösten Stoff enthaltende Lösungsmittel kontinuierlich und ohne mitgerissene Teilchen entfernen kann, diese Lösung in einen Bereich bringen kann, wo die Untersuchung stattfindet, und sie dann entweder mit der Hauptmenge, des Lösungsmittels wieder vereinigen oder irgendwo ablassen kann und/oder die entngmmene Menge an Lösungsmittel, welches das Gelöste enthält, kontinuierlich durch + (USA-Arzneimittelbuch) "-..,'

309 820/066 1

frisches Lösungsmittel ersetzen kann.

2. Eine wie vorgehend geforderte Vorrichtung zu schaffen, bei der man anstelle einer kontinuierlichen Entnahme von Lösungsmittel aliquote Teile des Lösungsmittels absatzweise entnehmen kann.

3. Eine wie oben geforderte Vorrichtung zu schaffen, bei der das Lösungsmittel mit einer praktisch gleichmässigen Geschwindigkeit und mit vernünftigen laminaren Strömungseigenschaften, d.h. ohne blockweise Umwälzung, durch das Gelöste geleitet wird.

4. Eine wie oben beschriebene Vorrichtung zu schaffen, bei der das substanzhaltige Lösungsmittel durch ein Filter geleitet wird, während man es von der Hauptmenge des Lösungsmittels abzieht.

5. Eine wie oben beschriebene Vorrichtung zu schaffen, bei der das Filter während des lintersuchungsVorganges praktisch rein bleibt, wodurch das substanzhaltige Lösungsmittel mit einer praktisch gleichbleibenden Geschwindigkeit durch das Filter flieasen kann.

6. Eine wie beschrieben ausgestaltete Vorrichtung zu schaffen, bei der man die Substanz während des Auflösens und der Untersuchung visuell beobachten kann.

7. Eine wie oben beschriebene Vorrichtung zu schaffen, die relativ einfach aufzubauen und zu bedienen ist und bei der die einzelnen Bauteile leicht abgeändert und/oder ausgetauscht werden können, wie es zur Anpassung der Vorrichtung an unterschiedliche Untersuchungsmaterialien oder -verfahren notwendig ist.

8. Eine wie beschrieben ausgestaltete Vorrichtung zu schaffen, bei der das Filter selbstreinigend ist, ohne dass es jedoch notwendig ist, Kratzer, Rührer oder andere selbständig arbeitende Einrichtungen zur Reinigung des Filters vorzusehen.

- 4 $09820/0661

2253378

9. Eine wie oben beschriebene Vorrichtung zu schaffen, welche nicht teuer, jedoch sehr wirksam ist, die keine schwierige und umständliche Justierung erfordert und die über lange Zeiten mit einem Minimum an Wartung genau arbeitet.

10. Eine wie oben beschriebene Vorrichtung zu schaffen, die es gestattet, die Auflösung von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Suspensionen und anderen Feststoffen kontinuierlich in Funktion der Zeit zu messen.

11. Eine wie beschrieben ausgestaltete Vorrichtung zu schaffen, die die Messung der gesamten Löslichkeits- und Auflösungserscheinungen von.Feststoffen in Funktion der Zeit gestattet.

12. Eine wie beschrieben arbeitende Vorrichtung zu schaffen, bei der sämtliche ^experimentellen Parameter eingestellt werden können, beispielsweise Temperatur, urnrührendes Lösungsmittel, kontinuierliches Analysensystem usw., und zwar Vor Beginn des Auflösens der festen Substanz, d.h. bevor man den Feststoff dem Lösungsmittel aussetzt.

13. Eine wie beschrieben aufgebaute Vorrichtung zu schaffen, bei der kein Abschleifen der festen Untersuchungsproben und keine Abnutzung durch mechanische Berührung mit der Oberfläche ihres Behälters stattfindet und die die Aufrechterhaltung des "Mikroklimas" innerhalb der Poren des Feststoffes und an seiner Oberfläche gestattet.

14. Eine wie beschrieben, aufgebaute Vorrichtung zu schaffen, mit der eine grosse Anzahl Von Untersuchungen ausgeführt werden können, die die verschiedenen Lösungsmittel und gelösten Stoffe betreffen, bei der das gleiche Bauteil zur Untersuchung einer Substanz in verschiedenen Entwicklungsphasen verwendet werden kann, beispielsweise bei der Forschung zur Untersuchung der Löslichkeit der Substanz in Pulverform, in der Entwicklung zur Bestimmung der Formulierung und bei der Voraussage der Wirkung in

- 5 - '
3090 2 0 /0661

vivo aus Untersuchungen in vitro, sowie in der Produktion zur Betriebskontrolle, wobei Vergleichsuntersuchungen in allen Entwicklungsphasen möglich sein sollen.

Weitere Ziele und Vorteile der erfindungsgemässen Vorrichtung gehen aus der nun folgenden Beschreibung von Ausführungsformen hervor, wozu die Zeichnung gehört.

In der Zeichnung stellen dar:

Fig. 1 eine schräge, etwas vereinfachte Seitenansicht einer Ausführungsform der erfindungsgemässen Vorrichtung,

Fig. 2 einen Längsschnitt durch das Mittelteil der in Fig.l

/ gezeigten Vorrichtung, wobei die Schnittebene zentral durch das nachstend zu beschreibende Filter und den die Substanz tragenden Korb geht,

Fig. 3 ein Diagramm, welches die Arbeitsweise der erfindungsgemässen Vorrichtung im Vergleich zur Arbeitsweise einer für den gleichen Zweck bekannten Vorrichtung zeigt, und

Fig. 4 einen vergrösserten Querschnitt durch ein Bauelement gemäss Fig. 1 in der Schnittebene der Fig. 2.

Die erfindungsgemässe Aufgabe wird durch die neue Vorrichtung gelöst, die zunächst einen Behälter zur Aufnahme des Lösungsmittels enthält, welcher als Vorratsbehälter dient. Im Behälter befindet sich eine durchbrochene Kammer, beispielsweise ein Drahtkorb, welcher den Feststoff aufnimmt,,beispielsweise eine pharmazeutische Tablette oder Kapsel oder einen anderen festen Gegenstand. Ein hohles Filter, beispielsweise mit zylindrischer Form, ist im Behälter· drehbar aufgehängt, vorzugsweise in der Nähe der genannten Kammer, und'es sind Mittel vorgesehen, welche das Filter in Drehung versetzen. Eine Abzugsleitung führt vom Inneren des Filters zum Aeusseren den liehüLter:; und von dort zu gooL^neton

- 6 ;) 0 f) B 2 0 / ü 6 ß 1

253376

Untersuchungsapparaten, und Mittel sind vorgesehen, welche einen Lösungsxnittelfluss vom Inneren des Filters durch die Abzugsleitung gewährleisten. Die Untersuchungsvorrichtung arbeitet.vorzugsweise kontinuierlich, beispielsweise eine spektrographische Analysenvorrichtung, und das substanzhaltige Lösungsmittel wird nach Passieren der Untersuchungsstelle vorzugsweise in den Behälter zurückgegeben.., Auf diese Weise liefert der kontinuierlich arbeitende Untersuchungsapparat eine vollständige Entwicklung, der Auflösungsgeschwindigkeit des genannten Feststoffes während der gesamten Auflösungsprozedur. -

Das sich drehende Filter bewirkt gleichzeitig eine schonende und gleichmässige Umwälzung des Lösungsmittels im Behälter und erzeugt dadurch einen glatten, praktisch laminaren Lösungsmittelstrom durch die feste Substanz. Gleichzeitig bewirkt die Drehung des Filters, dass dieses von abgelagerten Teilchen frei bleibt, wobei diese Teilchen entweder ungelöstes festes Material oder unlösliche Stoffe' sein können, die sich in den Tabletten finden,und hält dadurch das Filter im Laufe des Untersuchungsverfahrens rein, wodurch seinerseits eine gleichmässige, genaue und wiederholbare Untersuchung gewährleistet ist.

Die erfindungsgemässe Vorrichtung wurde zunächst speziell zum Messen der Auflösungsgeschwindigkeit von pharmazeutischen Stoffen, insbesondere Tabletten, Kapseln, Granulaten usw.·, entwickelt, und zur Erläuterung wird die nachfolgende Beschreibung auf eine solche Verwendung bezogen. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass diese Beschreibung nur zur Erläuterung dient, und dass die erfindungsgemässe Vorrichtung für zahlreiche andere .Verwendungsarten geeignet ist, und zwar sowohl in der pharmazeutischen Industrie als auch auf anderen Gebieten.

In den Fig. 1 und 2 ist zunächst ein Behälter gezeigt, der aus einem durchsichtigen Material wie Glas besteht, in Abhängigkeit vom verwendeten Lösungsmittel aber auch aus änderen Stof-

— 7 —

309820/0661 ^:

fen hergestellt sein kann. Ein durchbrochener Behalter 2, beispielsweise ein Drahtkorb, bildet eine Kammer für das Aufzulösende und ist im Behälter 1 auf beliebige Weise angebracht, beispielsweise an einem Stab 3. Der Korb 2 kann am Stab 3 befestigt und von diesem abgenommen werden, beispielsweise durch Verwendung von Klemmzungen 5, welche den Korb 2 mit einem Deckel 2a lösbar verbinden, der wiederum am Stab 3 fest befestigt ist« Die Kammer für das Aufzulösende 2 befindet sich ausserhalb der Mittelachse des Behälters 1, welche Lage zur Erzielung einer laminaren Lösungemittelströmung zweckmässig ist, wie aus dem Folgenden hervorgeht; für andere Zwecke und aus anderen Gründen kann aber auch eine andere Lage gewählt werden.

Der Behälter 1 ist mit einem abnehmbaren Deckel 4 versehen, welcher auf beliebige Weise, beispielsweise durch eine Schraubklemme 6, am oberen Ende des Behälters 1 befestigt ist. Da sich oberhalb der Flüssigkeit im Behälter 1 kein Druck befindet, dient die Schraubklemme 6 lediglich zum starren und festen Anbringen des Deckels und nicht zum Aufbau einer Dichtung zwischen dem Deckel 4 und dem Behälter 1. Zur Vermeidung von Verdampfungsverlusten kann zwischen dem Deckel und dem Behälter eine Dichtung angebracht werden.

Der Stab 3 erstreckt sich durch eine Oeffnung 3a im abnehmbaren Deckel 4. Die Oeffnung 3a besitzt einen grösseren Durchmesser als der Behälter 2 und wird durch eine abnehmbare Kreisscheibe 3b verschlossen, die vom Rand der Oeffnung auf bekannte Weise getragen wird, beispielsweise durch Vorsehen einer Stufe, mittels eines Gewindes usw. Die Scheibe 3b ist mit dem Stab fest, jedoch höhenverstellbar verbunden, und zwar mit einer Klemmvorrichtung 7. Diese ganze Anordnung erlaubt eine leichte Einführung des Korbes 2 in dem Behälter 1, ohne dass der Deckel 4 abgenommen werden muss. Sie hält auch den Korb 2 auf einer bestimmten Höhe im Behälter 1 fest. Die Oeffnung 3a kann auch zum Einfüllen des Lösungsmittels in den Behälter 1 und zur vollständigen EnL-

309820/0661

nähme der Flüssigkeit am Ende eines Versuches dienen.

Das Filter 8 besteht aus einem Unterteil 9, einem Oberteil 11 und einem dazwischen befindlichen zylindrischen Filterelement 12. Bei der Ausführungsform besteht das Unterteil 9 aus einem nichtmagnetischen Werkstoff, beispielsweise Kunststoff oder Keramik und enthält einen darin eingebetteten stabförmigen Magnet 16, der-, wie nachstehend beschrieben, zum Antrieb dient. Im Unterteil ist eine ringförmige Nut 17 eingearbeitet,- in der sich ein Aufnahme- und Dichtungsring 18 befindet, Das zylindrische Filterelement 12 besteht aus bekannten Werkstoffen, beispielsweise Glasfaser, poröser Keramik oder aus poröser Keramik, die mit rostfreiem Stahl imprägniert ist. Bei der Ausführungsform bestand das Filter aus poröser Keramik, die mit rostfreiem Stahl imprägniert war und eine Porosität von einem Micron aufwies*. Das Filter 12 ist in eine passende Ringnut im- Dichtungsring 18 eingesetzt.

Das Oberteil 11 ist bei dieser Ausführungsform Teil eines Kernes 19, der sich vom Oberteil 11 nach unten erstreckt, mit dem Filterelement 12 im Inneren einen Spalt bildet und beispielsweise mittels Gewinde 21 mit dem Unterteil 9 verbunden ist, Dau Oberteil 11 trägt unten eine Ringnut 22, in die eine Ringdichtung 23 eingesetzt ist, die das obere Ende des Filterelementes ■aufnimmt. Der Kern 19, der bei dieser Ausführungsform aus glasgefülltem Teflon besteht, besitzt eine mittlere Oeffnung 24 zur Aufnahme des Mittels tabes 26 und die schraubenförmige Mute 27 erstreckt sich um die Mit beiöffnung 24 und steht an ihrem oberen Ende mit einer Aufweitung 28 der genannten Mittelöffnung und an ihrem unteren Ende mit"einer Aufweitung 29 der Mittelöffnung 24 in Verbindung. Die obere Aufweitung 28 ist durch einen Kanal 31 mit dem ' Hingraum 32 zwischen Filterelement-und Mittelkern 19 verbunden. Eine einfache Dichtung 30 bekannter Arb befindet sich in einer geeigneten Ausnehmung 51, und schliesat das obere Ende der oberen Aufweitung 28 ab und sorgt für .die Tragführung; zwischen dem Oberteil 11 des Filterelementes und dem Stab 26.

- 9 3 09820/0661

Der Stab 26 weist in seiner Länge eine mittlere Oeffnung 33 auf sowie einen Kopf 35 an dessem unteren Ende, welcher Kopf 35 sich an der nach unten gerichteten Oberfläche der unteren Aufweitung 29 abstützt, wobei er den mittleren Kern 19 trägt und dadurch das gesarate Filterelement. Der Abstand zwischen dem Stab 26 und der Oberfläche, welche die innere Oeffnung 24 definiert, ist derart, dass die beiden genannten Teile gegeneinander verdreht werden können, aber nicht so gross, dass eine feste und weiche Führung des Filters auf dem Stab 26 beeinträchtigt wird, so dass sich das Filter mit einer relativ hohen Geschwindigkeit drehen kann, wenn gewünscht, ohne dass Vibration auf dem Stab 26 eintritt. Wenn der Stab 26 eingesetzt ist, besteht eine Verbindung des Ringraums 32 über den Kanal 31 zur unteren Aufweitung 29 und von dort in das untere Ende der mittleren Leitung 33 des Stabes 26. Das obere Ende des Stabes 26 ragt in die Hülse 34, die aus einem geeigneten, korrosionsbeständigen Werkstoff wie rostfreiem Stahl besteht und den Stab passend umfasst, so dass die Anordnung Lm wesentlichen flüssigkeitsdicht ist. Die Hülse 34 ragt durch eine geeignete Oeffnung im Deckel 4 und ist dort mit einer geeigneten Klemmvorrichtung 36 befestigt.

Der Stab 26 erstreckt sich ebenfalls über das obere Ende der Hüise 34 hinaus und sein oberes ünde 26a ist durch einen geeigneten Schlauch oder eine andere Leitung 37 mit der kontinuierlichen Analysenstation 38 verbunden, beispielsweise einem normalen Spektrophotometer, welches bei einer besonderen Ausführungsform ein schreibendes Spoktrophotometermodo.LL DDG nach Beckmann war, welches im Innern den Zallgehäuses eine Durchflusszelle aufwies. Eine weitere Leitung 39 erstreckt sich dann von der Messvorrichtung 38 zu einer geeigneten Pumpvorrichtung 41und führt von dort zurück zum Behälter 1, vorzugsweise durch eine Rückführleiturig 42, weLche mittels einer Klemmvorrichtung 43 am Deckel 4 befestigt ist. Als Pumpe 4L kann man eine beliebige Anordnung wäh-

- 10 309820/0661

len, beispielsweise eine Zahnradpumpe aus einem Werkstoff j der gegenüber der im System strömenden Flüssigkeit inert 'ist, oder eine Pumpe, die nur auf die Aussenseite eines flexiblen Schlauches wirkt, wodurch die Pumpenwirkung erzielt wird, ohne dass Purnpenelemente mit der Flüssigkeit in Berührung kommen.

Unterhalb des Behälters 1 ist ein Antriebsmotor 44 vorgesehen. Dieser weist einen Drehmagneten 46 auf, der auf an sich bekannte Weise mit einem Magnet 16 zusammenwirkt, um die Drehung des Filters 12 zu bewirken. Der Motor 44 besitzt normalerweise eine regelbare Drehzahl, damit die Umdrehungsgeschwindigkeit des Filters geeignet gewählt und geregelt werden kann.

Wenn eine Temperaturregelung gewünscht wird, kann der Behälter 1 mit einem Mantel 47 versehen sein, der Einlassund Auslassleitungen 48 und 49 zur Zuführung und Abführung·einer geeigneten Temperaturregelungsflüssigkeit aufweist.

Die Wirkungsweise der beschriebenen Vorrichtung geht zum Teil aus der obigen Beschreibung hervor; sie soll nun in weiteren Einzelheiten näher geschildert werden.

Unter Bezugnahme auf die Anordnung der Bauteile, wie sie in der Zeichnung dargestellt ist, kann der Apparat für eine Messung vorbereitet werden", indem man die Klemme 6 löst und den Deckel 4 abnimmt. Dadurch wird gleichzeitig der Korb 2 und die Filteranordnung 12 abgehoben. Wenn ein neues Filter verwendet ■ werden soll oder ein anderes mit einer unterschiedlichen Porosität als das bisher benutzte-, kann man das Unterteil 9 durch eine Drehbewegung vom Kern 1? abschrauben und das Filter reinigen oder ersetzen. Dann wird das Unterteil 9 wieder aufgeschraubt.

Der Deckel 4 kann dann zusammen mit dem Korb, dem

Filter und der Rückleltung 42 wieder auf den Behälter 1 aufgesetzt werden.

Es ist jedoch normalerweise nicht notwendig, den Deckel 4 zur Vorbereitung der Vorrichtung für eine Messung abzunehmen,

- 11 - ' ■

309820/0661

da das Filter im Normalfall keiner Aenderung bedarf. Um den Korb 2 und den Behälter 1 zu füllen, wird lediglich vorzugsweise der Stab 3 zusammen mit dem Korb 2 und der Scheibe 3b angehoben und aus dem Behälter entfernt, wobei sich die Oeffnung 3a öffnet. Das untere Drahtsiebteil des Korbes 2 wird dann vom Deckel 2a getrennt und es wird ein geeignetes Untersuchungsmaterial, beispielsweise eine oder mehrere pharmazeutische Tabletten, eingebracht. Man lässt den Korb in die Zungen des Deckels einschnappen, wie es gezeigt ist. Durch die Oeffnung 3a wird dann die gewünschte Men^re an Lösungsmittel in den Behälter 1 gegeben, wobei diese Mnge zumindest so gross sein soll, dass das Filter 8 und der Korb 2 von Flüssigkeit bedeckt sind, wenn die Flüssigkeit auch die Leitungen 37 und 39, die Analysenvorrichtung 38 und die Pumpe 41 gefüllt hat.

Danach können Umwälzung und alle anderen Versuchsbedingungen eingestellt werden. Beispielsweise wird der Behälter 1 auf geeignete Weise über dem Motor 44 befestigt und die Leitungen zur Verbindung mit der Analysenvorrichtung 38 und zur Temperaturregelung (Leitungen 48 und 49) angebracht. Dann wird der Motor 44 in Betrieb gesetzt, und zwar bei einer Geschwindigkeit, die der jeweiligen Versuchsaufgabe angepasst ist. Infolge des Magneten 16 wird eine Drehung des Filters 8 mit der gewünschten Geschwindigkeit erzielt.

Nun wird die Pumpe 41 in Betrieb gesetzt, und dadurch wird Flüssigkeit aus dem Behälter durch das Filter 12 in den Ringraum 32 und von dort durch den Kanal 31 in die schraubenförmige Nut 27 gesaugt. Wenn die Flüssigkeit durch die Schraubennut nach unten strömt, bewirkt sie eine befriedigende Schmierung zwischen dem Stab 26 und dem Kern 19. Die am Grunde der Nut 27 austretende Flüssigkeit fliesst dann in die mittlere Oeffnung 33 des Stabes 26 und aufwärts in den Schlauch 37 und von dort in die Untersuchungsvorrichtung 38.

- 12 309820/0661

Wenn gewünscht, kann eine geeignete Temperaturregelflüssigkeit durch den Mantel 47 mittels der Leitungen 48 und geleitet werden, um das Lösungsmittel im Behälter lauf einer gewünschten Temperatur zu halten,und zwar entweder oberhalb oder unterhalb Zimmertemperatur, je, nach den Erfordernissen des auszuführenden Verfahrens. Schliesslich wird als vorzugsweise letzter Schritt der Vorbereitung der Vorrichtung der Versuch begonnen, indem man den Korb mit der festen Probe in den Behälter 1 bringt. Alle gewünschten Untersuchungen können nun begonnen werden, beispielsweise eine spektrographische Analyse, wenn die Flüssigkeit hinter einem geeigneten Fenster in der Vorrichtung 38 fliesst, und dann über die Leitung 42 in den Behälter 1 zurückkehrt.

Es werden keine Einzelheiten der Vorgänge in der Untersuchungsvorrichtung 38 gegeben, da diese auf an sich bekannte Weise vonstatten gehen, dem Fachmann bekannt sind und je nach au untersuchender Substanz und den Erfordernissen des Untersuchungsverfahrens frei gewählt werden können.

Während das Drehfilter, wie gezeigt, vorzugsweise frei von Flügeln ist, welche als Rotor auf das Lösungsmittel im Behälter wirken können, ist die Drehung des Filters ausreichend, um durch Reibung mit dem Lösungsmittel einen Umlauf im Behälter zu bewirken, wobei dieser Umlauf frei von Umwälzung., ist und,.das Lösungsmittel wird durch den Korb 2 relativ laminar strömen. Auf diese Weise kann man das Filter relativ schnell drehen lassen, beispielsweise mit 400 U/min. Daher wird das Filter von Teilchen frei gehalten, die sich an das Filterelement 12 anlegen könnten,'und die"erwünschte-laminare Strömung des Lösungsmittels durch den Korb 2 wird nicht gestört«

Während bisher nicht geklärt werden konnte, ob die Filtereinheit 12 infolge einer Art von Grenzschichterscheinung

nicht verstopft, oder ob Teilchen, üblicherweise Teilchen aus zurückbleibender Substanz aus dem Korb 2 oder manchmal Teilchen

- 13 309820/0661

eines inerten Materials, wenn solche anwesend sind, vom Filter nur durch Zentrifugalkraft abgestossen werden, wurde trotzdem unzweifelhaft beobachtet, dass das Filter während der Untersuchung praktisch rein blieb.

Beispiel 1

Die beschriebene Vorrichtung wurde zur Untersuchung der Auflösungsgeschwindigkeit einer schwerlöslichen Antidiabetes-Tablette 200 Minuten lang betrieben. Während der Untersuchung blieb das Filterelement unverstopft und demgemäss blieb die Durchflussgeschwindigkeit während der gesamten Versuchsdauer konstant. Die Prüfung der Durchflusszelle am Ende des Versuches zeigte keinerlei Ablagerung von feinen Partikeln.

Beispiel 2

Zu Vergleichszwecken wurde ein weiterer Versuch unternommen, bei dem die Auflösungsgeschwindigkeit der gleichen Tabletten unter den Bedingungen des Beispiels 1 untersucht wurde, wobei jedoch anstelle des beschriebenen Drehfilters die Lösung durch eine Filterkerze aus rostfreiem Stahl mit einer Porenweite von 100 mesh, beschrieben von Schroeter und V/agner, Journal of Pharmaceutical Science, Bd. 51, S. 957 (1962) gfiltert wurde. Bei diesem Versuch war das Filter innerhalb zwanzig Minuten vollständig verstopft, und die Durchflussgeschwindigkeit verminderte sich von ursprünglich 25 ml/min auf einen Wert von nur noch 2 ml/min. Da durch diese Erscheinung die weitere Beobachtung der Auflösungsgeschwindigkeit unmöglich war, wurde der Versuch etwas später abgebrochen.

Die jeweiligen gemessenen Auflösungsgeschwindigkeiten bei diesen beiden Beispielen sind in Fig. 3 gezeigt, wobei die Linie A die in Beispiel 1 gemessene Auflösungsgeschwindigkeit wiedergibt und die Linie B die Auflösungsgeschwindigkeit geraäss Beispiel 2 zeigt. Die Linie B endet nach vierzig Minuten, weil der Versuch zu dieser Zeit abgebrochen werden musste.

- 14 309820/0661

Ein weiterer Vorteil der oben beschriebenen Vorrichtung ist die Tatsache, dass im vorliegenden System kein Abschleifen oder eine andere mechanische Beschädigung der Probe eintrat, im Gegensatz zu Vorrichtungen, bei denen Rührflügel im Lösungsmittel arbeiten, welche Rührflügel oft nahe beieinander angebracht sind oder manchmal in Berührung mit den zu untersuchenden Tabletten geraten, und im Gegensatz zu solchen Vorrichtungen, bei denen sich der Korb mit der Probe selbst dreht. Dadurch wird erreicht, dass der Anteil von Teilchen des festen Stoffes, Vielehe sich frei im Lösungsmittel bewegen, auf ein Minimum herabgedrückt wird, wodurch weiterhin die Tendenz zur Verstopfung des Filters praktisch beseitigt wird. Auch ist die Möglichkeit klein, dass kleine Teilchen, die das Filter durchsetzen können, in das Photometer getragen werden und dort die Genauigkeit der Messungen stören.

Die vorstehende Beschreibung wurde unter der Voraussetzung gegeben, dass man das Material kontinuierlich durch die Untersuchungsvorrichtung 38 leitet, wobei ein kontinuierliches Profil, beispielsweise gemäss Fig. 3 erzeugt wird, was einen der wesentliche Vorteile der beschriebenen Vorrichtung darstellt. Es ist jedoch auch möglich, dass die Messvorrichtung 38 durch ein geeignetes Ventil ersetzt werden kann, mit dem man Proben des stoffbeladenen Lösungsmittels von Zeit zu Zeit entnehmen kann, wie es für eine absatzweise Analyse notwendig ist. Noch einfacher kann man den Stab zeitweise durch die Oeffnung 3a aus dem Behälter 1 entnehmen, wonach man eine Probe der Flüssigkeit aus dem Behälter 1 entnimmt, beispielsweise mit Hilfe eines Löffels oder einer nicht dargestellten anderen Vorrichtung. Dies ist besonders dann zweckmässig, wenn das aufzulösende Material spektroskopisch nicht untersucht werden kann oder wenn man aus anderen Gründen Proben in spezieller oder individueller Menge wünscht. Daher kann die Vorrichtung sowohl zur kontinuierlichen als auch zur absatzweisen Analyse verwendet werden.

- - 15 -

309820/0661

Die erfindungsgemässe Vorrichtung ist besonders für die Simulierung der in vivo herrschenden Bedingungen zweckmässig, nämlich Voraussagen für die Ergebnisse in vivo zu machen, beispielsweise das Verhalten einer Tablette oder einer anderen Substanz im menschlichen Magen-Darm-Kanal, wobei die Zufuhr frischen Lösungsmittels die Konzentration des Gelösten weit unterhalb Sättigung halten kann, ohne dass man eine grosse Menge an Lösungsmittel zuführen und einen grossen Behälter vorsehen muss. Zu diesem Zweck kann man die durch die Leitung 37 und die Analysenvorrichtung 38 mittels der Pumpe 41 geleitete Lösung nicht in den Behälter 1 zurückgeben, sondern den Flüssigkeitaspiegel im Behälter 1 durch Zufuhr frischen Lösungsmittels aus einer nicht dargestellten Quelle durch die Leitung 42 mit der gewünschten Geschwindigkeit aufrecht erhalten, und die Zusammensetzung der Flüssigkeit in der Leitung 37 wird durch die Analysenvorrichtung 38 bestimmt.

Mehrere orfindungsgemässe Vorrichtungen können nebeneinander betrieben v/erden, wobei sie beispielsweise mit einer gemeinsamen Quelle an temperaturgeregelter Flüssigkeit verbunden sind und mit der gleichen Umdrehungsgeschwindigkeit des Filter botrieben werden. Diese letztere Bedingung wird vorzugsweise¹ dadurch erfüllt, dass man einen einzigen Motor 44 vorsieht, der mehrere Magneten 4G antreibt, deren jeder einer Vorrichtung zugeordnet ist, beispielsweise ini ttolt; einer Kette oder einem ähnlichen Antrieb, Die Anwendung mehrerer Vorrichtungen gleichzeitig kann in vielen Situationen erwünscht sein, beispielsweise wenn die Auflösungsgesehwindigkeit von Tabletten der gleichen Substanz, jedoch mit verschiedenen Pi oi>s£,rf d< η zu bestimmen und zu vergleichen ist.

- IG 9820/0661

Claims (12)

1. 2S3378

   ^ 117 _mm.

   Patentansprüche:

   ( 1.) Vorrichtung zur Bestimmung der Löslichkeit und Auf-Tosungsgeschwindigkeit, gekennzeichnet durch die Kombination folgender Bauelemente:

   Einen Behälter zur Aufnahme des flüssigen Lösungsmittels; eine Vorrichtung, mit der eine Untersuchungsprobe in Berührung mit dem Lösungsmittel gehalten wird;

   ein drehbares Hohlfilter und eine Vorrichtung, durch die dieses mit einer vorbestimmten Umdrehungsgeschwindigkeit in Drehung versetzt wird, wobei die Flüssigkeit durch das Filter in dessen Innere fließen kann, jedoch Teilchen von der Außenseite des Filters ferngehalten werden;

   und eine Vorrichtung zum Abziehen von Lösungsmittel zusammen mit dem Gelösten aus dem Inneren des Filters und zum überführen dieser Flüssigkeit an eine Stelle außerhalb des Behälters.
2. 2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß das Filter eine zylindrische Form hat und um seine Symmetrieachse rotiert.
3. ^. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Filter zylindrische Form hat, um seine Symmetrieachse rotiert und an beliebigen Stellen seiner Achsenlänge kreisförmige Querschnitte aufweist.
4. 4. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die die Probe, tragende Vorrichtung aus einem durchbrochenen Korb besteht, der im Behälter zwischen dem drehbaren Filter und der Behälterwandung angebracht ist.
5. 5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Filter im Behälter exzentrisch angebracht ist.

   309 8 20/0 681
6. 6. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch; gekennzeichnet, daß sie ferner eine Analysenvorrichtung zur kontinuierlichen Messung und Anzeige des Gehaltes einer durchfließenden Lösung an Gelöstem, und Leitungen zum Abziehen des Lösungsmittels aus dem Inneren des zylindrischen Filters, zur überführung des Lösungsmittels zur Analysenvorrichtung und zu dessen Rückführung zum Behälter aufweist.
7. 7. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner Ventile zur Entnahme von substanzhaltigem Lösungsmittel zur absatzweisen Untersuchung aufweist.
8. 8. Vorrrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Analysenvorrichtung ein Spektrophotometer ist.
9. 9. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Filter einen Tragestab mit einem darin befindlichen Abzugskanal, eine zylindrische Form sovrie einen Kern, der es trägt, aufweist, wobei dieser Kern auf dem Tragestab drehbar ist, und daß Kanäle zur Überführung von Flüssigkeit aus dem Filter zum Abzugskanal im Tragestab vorgesehen sind.
10. 10. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Filter einen kreisförmigen Querschnitt aufweist und zur Drehung um seine Symmetrieachse drehbar gehaltert ist, und daß die Drehungsvorrichtung aus einem Motor mit einstellbarer Drehzahl besteht, wobei im Drehzahlbereich eine Geschwindigkeit liegt, bei der die Filterdrehung der umgebenden Flüssigkeit eine gemäßigte laminare Strömung vermittelt, so daß diese gleichmäßig und gleichförmig die Untersuchungsprobe umströmt.
11. 11. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Untersuchungsprobe im Behälter am gleichen Ort gehalten wird.

    309820/0661

    '225337B
12. 12. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine Vorrichtung zur Zuführung frischen Lösungsmittels zum Behälter mit einer vorbestimmten Geschwindigkeit, welche der Abzugsgeschwindigkeit der Lösung entspricht, aufweist, worin eine Untersuchung in vitro zur Simulierung der Wirksamkeit der Probe in- vivo ausgeführt werden kann.

    13· Vorrichtung nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner einen Behälterdeckel mit einer öffnung aufweist, daß die Vorrichtung zum Halten der Üntersuchungsprobe eine Scheibe, die in die genannte Öffnung paßt und diese verschließt, und ferner ein von der Scheibe sieh nach unten erstreckendes längliches Teil und einen perforierten Behälter für die Untersuchungsprobe umfasst, der an dem länglichen Teil im Abstand zur Scheibe befestigt ist, und daß die Öffnung im Deckel so groß ist, daß man das Teil, und den Probenbehälter durch die Öffnung in den Behälter bringen und die Scheibe durch den Deckel stützen kann.

    lH. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Umfang der öffnung im Deckel und der Umfang der Scheibe mit entgegengesetzten, zueinander passenden Abschrägungen versehen sind, wodurch die Scheibe im Deckel sowohl axial als auch radial passend und unverrückbar eingesetzt werden kann, und daß eine Vorrichtung vorgesehen ist, um durch Verschiebung des längliehen Teils in der Scheibe die Höhenlage der Untersuchungsprobe im Behälter einzustellen.

    15· Verfahren zur Untersuchung der Löslichkeit und der Auflösungsgeschwindigkeit von Proben, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Behälter mit einer ein Lösungsmittel enthaltenden Flüssigkeit bis zu einer gewünschten Höhe füllt; ein geschlossenes Hohlfilter in die im Behälter befindliche Flüssigkeit

    3098 2 0/0 661

    bringt, so daß Flüssigkeit in das Filter eintreten kann, und das Filter in Bezug auf den Behälter in Drehung versetzt; die Flüssigkeit aus dem Inneren des Filters durch eine Analysenvorrichtung leitet und

    daß man ferner Flüssigkeit, welche mindestens teilweise aus Lösungsmittel besteht, zum Behälter zurückführt und danach in den Behälter eine in der Flüssigkeit aufzulösende Untersuchungsprobe bringt und diese im Behälter in Berührung mit der Flüssigkeit und in der Nähe des Drehfilters unbeweglich anordnet; wobei mindestens der größte Teil der Untersuchungsbedingungen vor Einführung der Probe in die Flüssigkeit eingestellt ist, und wobei die Einführung der Probe in die Flüssigkeit die Untersuchung in Gang setzt.

    Für: The Upjohn Company

    Kalamazoo, yMich., V.St.A,

    (Dr.hIj.Wolff) Rechtsanwalt

    ί η <» ι; ? ο / υ 6 ο ι

    IJ

    Le e rs eite