DE2252637B2 - Verwendung von 1,3-Glycerindiathern - Google Patents
Verwendung von 1,3-GlycerindiathernInfo
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Description
1,3-Dialkoxy-propanole-(2)
R'-O-CH2-CH-CH2-O-R2
R'-O-CH2-CH-CH2-O-R2
in der R1 ein gerader oder verzweigerter Alkylrest mit 1—4 C-Atomen oder ein Alkenylrest mit 3 oder 4
C-Atomen und R2 ein gerader oder verzweigter eo Alkylrest mit 1—8 C-Atomen, ein Cyclopentyl- oder
Cyclohexylrest oder ein Alkenylrest mit 3 oder 4 C-Atomen ist, als Cholereticum verwendet.
Die Verbindungen stellen farblose Flüssigkeiten von meist schwach fruchtartigem Geruch dar, die als polare
Lösungsmittel brauchbar sind, wobei die Lösungseigenschaften von der Größe der Alkylsubstituenten
bestimmt werden. Die niederen Vertreter bis einschließ-OH
Verb.Nr. Substituenten
R1
R1
Siedepunkt T/mm Hg
1 | Methyl | Methyl | 103-4/40 |
2 | Methyl | n-Propyl | 85/14 |
3 | Methyl | i-Propyl | 83/20 |
4 | Methyl | Allyl | 131/30 |
5 | Methyl | n-Butyl | 90/20 |
6 | Methyl | t-Butyl | 80/14 |
Fortsetzt! η ε
Verb.Nr. Substituenten
R1
R1
R-
Siedepunkt C/mm I Ig
7 | Methyl | n-Pentyl | 99/12 |
8 | Methyl | i-Pentyl | 134/50 |
9 | Methyl | 2-Äthoxyäthyl | 115/14 |
10 | Methyl | n-Hexyl | 119/14 |
U | Methyl | Cyclohexyl | 14/13 |
12 | Methyl | n-Octyl | 150/35 |
13 | Äthyl | Äthyl | 123/63 |
14 | Äthyl | n-Propyl | 90/14 |
15 | Äthyl | i-Propyl | 34-5/0,08 |
16 | Äthyl | n-Butyl | 135/50 |
17 | Äthyl | 2-Methoxyäthyl | 146/50 |
18 | Äthyl | Cyclopeptyl | 160/50 |
19 | Äthyl | n-Hexyl | 162/50 |
20 | n-Propyl | n-Propyl | 138/60 |
21 | n-Propyl | n-Butyl | 111/14 |
22 | n-Propyl | n-Pentyl | 174/35 |
23 | i-Propyl | n-Butyl | 35/0,01 |
24 | Allyl | Allyl | 60/0,08 |
25 | Allyl | n-Butyl | 117/1 |
26 | η-Butyl | n-Butyl | 104-5/2 |
27 | η-Butyl | n-Pentyl | 98/0,03 |
28 | η-Butyl | n-Hexyl | 152-3/13 |
29 | i-Butyl | i-Butyl | 102-3/12 |
30 | 2-Butenyl | 2-Butenyl | 101/0,01 |
Die pharmakologischen Prüfungen der choleretisch wirksamen Verbindungen ließen bei Ratten als Versuchstiere
eine starke galletreibende Wirkung schon bei geringer Dosierung erkennen. Die Untersuchungen
wurden nach folgenden Methoden durchgeführt:
(? und $ Sprague-Dawley-Ratten im Gewicht von 240—260 g, unter Standardbedingungen gehalten und 16 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt, wurden mit 1,2 g Äthylurethan/kg i. p. narkotisiert. Die Bauchhöhle wurde medial eröffnet, das Duodenum vorgelagert und in den Ductus choledochus ein dünner PVC-Katheter (Innendurchmesser 0,4 mm, Außendurchmesser 035 mm, Länge 120 mm) eingebunden. Für die Applikation der Versuchssubstanzen wurde ein zweiter, kürzerer und dickerer PVC-Schlauch distal der Papilla Vateri in das Duodenum eingebunden. Nach Reponieren des Darmes erfolgte der Verschluß der Bauchdecke mit Herffschen Klemmen. Um die normale Körpertemperatur di;r Tiere während des Versuches möglichst konstant zu halten, wurden die Ratten auf einem thermostatisch beheizten Spezialtisch gelagert.
(? und $ Sprague-Dawley-Ratten im Gewicht von 240—260 g, unter Standardbedingungen gehalten und 16 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt, wurden mit 1,2 g Äthylurethan/kg i. p. narkotisiert. Die Bauchhöhle wurde medial eröffnet, das Duodenum vorgelagert und in den Ductus choledochus ein dünner PVC-Katheter (Innendurchmesser 0,4 mm, Außendurchmesser 035 mm, Länge 120 mm) eingebunden. Für die Applikation der Versuchssubstanzen wurde ein zweiter, kürzerer und dickerer PVC-Schlauch distal der Papilla Vateri in das Duodenum eingebunden. Nach Reponieren des Darmes erfolgte der Verschluß der Bauchdecke mit Herffschen Klemmen. Um die normale Körpertemperatur di;r Tiere während des Versuches möglichst konstant zu halten, wurden die Ratten auf einem thermostatisch beheizten Spezialtisch gelagert.
1 '/2 Stunden p. op, d. h. nach Stabilisierung des
Galleflusses wurde die sezernierte Galle in kleinen tarierten Glasbecherri gesammelt und in Abständen von
30 Minuten über eine Versuchsdauer von mindestens 3 Stunden das Feuchtgewicht bestimmt. Die Versuchssubstanzen
wurden als 5%ige Emulsion in einer 0,25%igen wäßrigen Agarlösung intraduodenal appliziert, und
zwar 0,1 ml/100 g Körpergewicht. Die Kontrolltiere erhielten nur die entsprechende Menge Agarlösung.
Berechnet wurde die prozentuale Steigerung der Galleausscheidung über 3 Stunden gegenüber unbehandelten
Kontrolltieren. Für jede Dosis- und Kontrollgruppe wurden mindestens 6 Tiere verwendet.
Für die Bestimmung der mittleren letalen Dosis (LD 50) der Versuchssubstanzen wurden nüchterne
c? und $ NMRI-Mäuse im Gewicht von 16—19 g
verwendet. Die Versuchssubstanzen wurden ebenfalls als Emulsion in einer 0,25%igen wäßrigen Agarlösung
per Magenschlundsonde appliziert Die Beobachtungszeit betrug 9 Tage, wobei für jede Versuchssubstanz
mindestens 5 Dosisgruppen und jeweils 10 Tiere eingesetzt wurden.
Die pharmakologischen Untersuchungsergebnisse der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen sind in
Tabelle II gezeigt. Als Vergleichsverbindung wurde das in der Arzneimittelforschung Bd. 14, S. 266 (1964)
beschriebene und in der ärztlichen Praxis gut eingeführte Choleretikum 2-[(6-Chlor-3-pyridazinyl)-thio]-N-N-diäthylacetamid
herangezogen.
Verb. % Steigerung LD 50 Maus
Nr. (3 h) mg/kg p. o.
50 mg/kg i.d.
1 | 18 | >3000 |
2 | 58 | >3000 |
3 | 60 | >3000 |
4 | 31 | 2530 |
5 | 60 | 1840 |
6 | 82 | >3000 |
7 | 58 | 1270 |
8 | 32 | 2500 |
9 | 54 | >3000 |
10 | 57 | 1500 |
11 | 66 | 1500 |
12 | 52 | >3000 |
13 | 50 | >3000 |
14 | 32 | >3000 |
15 | 58 | >3000 |
16 | 55 | 1975 |
17 | 52 | 3000 |
18 | 60 | 1700 |
19 | 44 | >3000 |
20 | 31 | 2300 |
21 | 42 | 2140 |
22 | 32 | >3000 |
23 | 50 | 2580 |
24 | 57 | 2200 |
25 | 56 | 1390 |
26 | 77 | 3650 |
27 | 49 | >3000 |
28 | 28 | >1500 |
29 | 27 | 2000 |
30 | 53 | 1300 |
X 23*) | 21 | 1150 |
*) X 23 = 2-[(6-Chlor-3-pyridazinyl)-thio]-N,N-diäthylacetamid.
Die in Tabelle II zusammengefaßten Ergebnisse lassen klar erkennen, daß die erfindungsgemäße
Verwendung eine deutliche Überlegenheit gegenüber dem verglichenen Mittel des Standes der Technik
erkennen läßt.
Die Verbindungen werden zweckmäßig direkt in pharmazeutische Präparate eingearbeitet. Sie können in
die üblichen Verabreichungsformen, wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen und auch in
Depotformen gebracht werden. Ihre Herstellung erfolgt
durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise mit inerten Verdünnungsmitteln, wie
Pflanzenölen, kolloidaler Kieselsäure, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie
Stärke oder Gelatine und Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboximethylcellulose oder Polyvinylacetat
Flüssige Applikationsformen der erfimlungsgemäß
verwendeten Wirkstoffe für orale Anwendung können Süßungsmittel, wie Glycerin oder geschmacksverbessernde
Mittel, wie Vanillin oder Zitrusextrakte enthalten. Es können auch Lösungsvermittler, wie Tween,
enthalten sein.
Wirkstoffenthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in
Pflanzenöl löst und nach dem Schererverfahren in Weichgelatinekapseln abfüllt. Zur Verabreichung in
Tabletten läßt sich der Wirkstoff mit der halben Menge kolloidaler Kieselsäure mischen und in bekannter Weise
zu Tablettenkernen verpressen, die gegebenenfalls dragiert oder mit einem Harzfilm überzogen werden
können.
Im folgenden wird die Synthese einiger Vertreter dieser Verbindungsklasse erläutert.
A. l,3-Di-n-Butoxi-propanol-(2)
Zu einer Lösung von 5,61 g (0,1 Mol) feingepulvertem Kaliumhydroxid in 300 ml n-ButanoI werden unter
Rühren 65,05 g (0,5 Mol) n-Butylglycidäther zugetropft
und das Reaktionsgemisch unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit anschließend 8 Std. unter Rückfluß
erhitzt Nach dem Abkühlen wird der im Überschuß vorhandene Alkohol im Vakuum entfernt, der flüssige
Rückstand in Chloroform aufgenommen und zur Entfernung von Nebenprodukten über eine Fritte mit
Aluminiumoxid (Woelm neutral, Aktivitätsstufe 1) gegeben. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel abdestilliert
und der Rückstand (Rohausbeute 78%) bis zur GC- und DC-chromatograph. Reinheit im Vakuum fraktioniert.
Sdp. 104-5°/2 mm; Ausbeute: 54,1 g(53,0% d. Th.).
Sdp. 104-5°/2 mm; Ausbeute: 54,1 g(53,0% d. Th.).
B. l,3-Di-n-propoxi-propanol-(2)
Zu einer Lösung von 40,0 g (1 Mol) feingepulvertem Natriumhydroxid in 300 ml n-Propanol werden unter
Rühren langsam 43,0 g (0,33 Mol) 1,3-Di-chlorpropanol-(2)
in 20 ml n-Propanol zugetropft und das Gemisch anschließend 8 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird mit verd. Salzsäure neutralisiert, das abgeschiedene Natriumchlorid entfernt und die Lösung
vom überschüssigen Alkohol befreit. Das in hoher Rohausbeute vorliegende Produkt wird anschließend
bis zur DC-chromatograph. Reinheit im Vakuum fraktioniert.
Sdp. 138°/60 mm, Ausbeute: 39,1 g (66,6% d. Th.).
Sdp. 138°/60 mm, Ausbeute: 39,1 g (66,6% d. Th.).
C. 3-n-Propoxi-l-methoxi-propanol-(2)
Zu einer Lösung von 0,08 g Bortrifluorid-äthylätherat in 51 g (1,6 Mol) Methanol werden bei Raumtemperatur
-> unt2r Rühren langsam 27 g (0,23 Mol) n-Propylglycidäther
zugetropft und das Gemisch anschließend 12 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das im
Überschuß vorhandene Methanol bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert
κι Sdp. 85° /14 mm; Ausbeute 17,5 g (65,6%).
Beispiel 1 für die erfindungsgemäße Verwendung:
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln wurde der Wirkstoff der Formel
CH,-(CH2).,-O-CH2-CH-CH2-O-(CH2)3-CH3
OH
2» in folgender Mischung verwendet:
2» in folgender Mischung verwendet:
1,3-Di-n-butoxi-propanol-(2) | 100,0 mg |
Wachsmischung | 50,0 mg |
Sojalecithin | 3,0 mg |
Pflanzenöl | ad 450,0 mg |
Hierbei wird die Wirksubstanz zusammen mit den beiden anderen Zusätzen in dem Pflanzenöl (Triglyceridgemisch
gesättigter, mittelkettiger Fettsäuren) gelöst und nach dem Scherer-Verfahren in ovale Kapseln (7,5)
zu 0,462 ml Inhalt abgefüllt.
Beispiel 2
Der Wirkstoff der Formel
Der Wirkstoff der Formel
CH3-O-CH2- CH-CH2-O—(CH2),- CH3
OH
wurde auf folgende Weise zur Herstellung von Dragees, die jeweils
3-n-Propoxy-1 -methoxy- | 50,0 mg |
propanol-(2) | 150,0 mg |
Cellulosepulver | 46,5 mg |
Kolloidale Kieselsäure | 6,0 mg |
Magnesiumstearat | ad 300,0 mg |
Puderzucker | |
enthielten, weiterverarbeitet:
50 kg Wirksubstanz, 45 kg Kieselsäure, 150 kg Cellulosepulver
und 55 kg Puderzucker wurden gleichmäßig vermischt und granuliert. Das Granulat wurde mit
weiteren 1,5 kg Kieselsäure und 6 kg Magnesiumstearat vermischt und zu Drageekernen von 300,0 mg Gewicht
(9 mm Durchmesser) verpreßt Die Kerne können in üblicher Weise mit Hilfe von Titandioxyd, Calciumcarbonat,
Gelb- und Orangelack, Talkum und Zuckersirup dragiert bzw. überzogen werden.
Claims (2)
- Patentanspruch:Verwendung eines der 13-Glycerindiäther der allgemeinen FormelR1 —O—CH2-CH-CH2-O-R2
OHin der R1 ein gerader oder verzweigerter Alkylrest mit 1 —4 C-Atomen oder ein Alkenylrest mit 3 oder 4 C-Atomen und R2 ein gerader oder verzweigerter Alkylrest mit 1 —8 C-Atomen, ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest oder ein Alkenylrest mit 3 oder 4 C-Atomen ist als Cholereticum.CoJeretica sind Wirkstoffe, die die Bildung der Galleflüssigkeit deutlich aktivieren. Sie finden daher bei bestimmten Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase therapeutische Anwendung. Als für die ärztliche Praxis brauchbare Choleretica haben sich chemische Verbindungen ganz unterschiedlichen Aufbaus erwiesen. Das in der Arzneimittelforschung Bd. 14, S. 266 (1964) beschriebene 2-[(6-Chlor-3-pyridazinyl)-thio]-N,N-diäthyIacetamid, das eine relativ komplizierte stickstoffhaltige Verbindung darstellt, hat sich in der ärztlichen Praxis bewährt Allerdings ist es weniger wirksam als die in den deutschen Offenlegungsschriften 15 43 900 und 21 10 872 beschriebenen N-(3-Alkoxy-2-hydroxy-propyl)-ankline bzw. N,N-Bis-(3-alkoxy-2-hydroxypropylj-aniline. Nach einem älteren Vorschlag besitzen auch Phenyläther, nämlich l-Phenoxy-3-alkoxy-propanole-(2) schon in relativ niedriger Dosierung eine starke choleretische Aitivität Auch an einigen einfachen Alkyläthern ist diese Eigenschaft schon festgestellt worden. So wurde z. B. der in Arzneimittelforschung Bd. - 2, S. 122 (1952) beschriebene Bis-(3-hydroxybutyl)-äther in die Therapie eingeführt. Eine ähnliche Verbindung stellt das 2-(2-Hydroxybutoxy)-3-hydroxybutan dar, dessen choleretische Wirkung in der deutschen Offenlegungsschrift 21 64 997 beschrieben wurde.Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß auch aliphatische Glycerindiäther bereits bei geringer Dosierung eine ausgezeichnete choleretische Aktivität besitzen.Erfindungsgemäß wird eines der 1,3-Dialkylglycerinäther der allgemeinen FormelR' — O—CH2-CH-CH2-O-R2OHHch der Isopropylätherderivate sind mit Wasser total mischbar. Mit wachsender Alkylkettenlänge vermindert sich die Löslichkeit in Wasser unter Zunahme der lipophilen Eigenschaften. Aufgrund dieses Spektrums an unterschiedlichen Löslichkeiten fanden Glycerindialkyläther schon als Lösungsmittel Eingang in die Lack- und Kunststoffindustrie (vgl. Chem. Ind. Bd. 49, S. 1021 [1930J).Bei der Prüfung ihrer technischen Eignung wurdenίο diese Verbindungen auch schon auf ihre Toxizität hin überprüft, wobei sich zeigte, daß sämtliche getesteten Glycerindialkyläther bei guter Verträglichkeit eine gewisse muskelrelaxierende Wirkung besaßen, die sich erkennbar erst in hohen Dosen bemerkbar macht, wie aus der Veröffentlichung in J. Pharmacol. Exp. Therap, Bd 97, S. 414 (1949) hervorgeht Eine Verwendung als Choleretikum ist aber bisher nicht in Betracht gezogen worden, obschon der Glycerin-1-äthyl-3-isopropyläther als Muskelrelaxans in N e g η e r, Organ.-Chem. Arzneimittel, Berlin 1971, Nr. 788 beschrieben wurde.Es ist daher sehr überraschend, daß diese Glycerindialkyläther bereits bei geringer Dosierung eine ausgezeichnete choleretische Aktivität besitzen, die sie wegen ihrer geringen Toxizität als brauchbare Wirkstoffe für eine choleretische Verwendung geeignet machtDie Herstellung dieser Verbindungen ist auf verschiedenen Wegen möglich. Man kann sie gewinnen, indem man nach Art einer Wüliamschen Äthersynthese Alkylhalogenide mit Mononatriumsalzen von 3-Alkoxypropan-diolen-(l,2) oder mit Dinatriumsalzen von Glycerin zur Umsetzung bringt. Symmetrische Glycerindialkyläther werden bevorzugt erhalten durch Reaktion von 3-Halogen-l,2-epoxy-propanen oder 13-Diha!ogen-propano!en-(2) mit den betreffenden Alkoholen in Gegenwart von Alkalien, wobei der Alkohol in vorteilhafter Weise im Überschuß eingesetzt wird. Eine weitere Synthesemöglichkeit besteht darin, daß man 3-Alkoxy-l-chlorpropanole-(2) im alkalischen Milieu mit den gewünschten Alkoholen umsetzt, wobei die Reaktion über die intermediär gebildeten Glycidäther abläuft In vielen Fällen hat es sich bewährt den Glycidäther zunächst zu isolieren und dann die Additionsreaktion mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart alkalischer oder saurer Katalysatoren durchzuführen, wobei gegebenenfalls aromatische Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel dienen.In Tabelle I wird eine Anzahl der unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen mit ihren Siedepunkten aufgeführt.
Priority Applications (6)
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-
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- 1973-10-15 BE BE136719A patent/BE806109A/xx unknown
- 1973-10-19 GB GB4894673A patent/GB1441835A/en not_active Expired
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Title |
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Legal Events
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |