DE2252637B2

DE2252637B2 - Verwendung von 1,3-Glycerindiathern

Info

Publication number: DE2252637B2
Application number: DE2252637A
Authority: DE
Inventors: Helmut Dipl.-Chem. Dr. 8011 Vaterstetten Grill; Josef Dipl.-Chem. Dr. 8000 Muenchen Wagner
Original assignee: Klinge-Pharma & Co 8000 Muenchen GmbH
Current assignee: Klinge-Pharma & Co 8000 Muenchen GmbH
Priority date: 1972-10-26
Filing date: 1972-10-26
Publication date: 1978-11-09
Also published as: DE2252637C3; FR2204413A1; GB1441835A; NL7314768A; US3888994A; DE2252637A1; FR2204413B1; BE806109A

Description

Tabelle I

1,3-Dialkoxy-propanole-(2)
R'-O-CH₂-CH-CH₂-O-R²

in der R¹ ein gerader oder verzweigerter Alkylrest mit 1—4 C-Atomen oder ein Alkenylrest mit 3 oder 4 C-Atomen und R² ein gerader oder verzweigter eo Alkylrest mit 1—8 C-Atomen, ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest oder ein Alkenylrest mit 3 oder 4 C-Atomen ist, als Cholereticum verwendet.

Die Verbindungen stellen farblose Flüssigkeiten von meist schwach fruchtartigem Geruch dar, die als polare Lösungsmittel brauchbar sind, wobei die Lösungseigenschaften von der Größe der Alkylsubstituenten bestimmt werden. Die niederen Vertreter bis einschließ-OH

Verb.Nr. Substituenten
R¹

Siedepunkt T/mm Hg

1	Methyl	Methyl	103-4/40
2	Methyl	n-Propyl	85/14
3	Methyl	i-Propyl	83/20
4	Methyl	Allyl	131/30
5	Methyl	n-Butyl	90/20
6	Methyl	t-Butyl	80/14

Fortsetzt! η ε

Verb.Nr. Substituenten
R¹

R-

Siedepunkt C/mm I Ig

7	Methyl	n-Pentyl	99/12
8	Methyl	i-Pentyl	134/50
9	Methyl	2-Äthoxyäthyl	115/14
10	Methyl	n-Hexyl	119/14
U	Methyl	Cyclohexyl	14/13
12	Methyl	n-Octyl	150/35
13	Äthyl	Äthyl	123/63
14	Äthyl	n-Propyl	90/14
15	Äthyl	i-Propyl	34-5/0,08
16	Äthyl	n-Butyl	135/50
17	Äthyl	2-Methoxyäthyl	146/50
18	Äthyl	Cyclopeptyl	160/50
19	Äthyl	n-Hexyl	162/50
20	n-Propyl	n-Propyl	138/60
21	n-Propyl	n-Butyl	111/14
22	n-Propyl	n-Pentyl	174/35
23	i-Propyl	n-Butyl	35/0,01
24	Allyl	Allyl	60/0,08
25	Allyl	n-Butyl	117/1
26	η-Butyl	n-Butyl	104-5/2
27	η-Butyl	n-Pentyl	98/0,03
28	η-Butyl	n-Hexyl	152-3/13
29	i-Butyl	i-Butyl	102-3/12
30	2-Butenyl	2-Butenyl	101/0,01

Die pharmakologischen Prüfungen der choleretisch wirksamen Verbindungen ließen bei Ratten als Versuchstiere eine starke galletreibende Wirkung schon bei geringer Dosierung erkennen. Die Untersuchungen wurden nach folgenden Methoden durchgeführt:
(? und $ Sprague-Dawley-Ratten im Gewicht von 240—260 g, unter Standardbedingungen gehalten und 16 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt, wurden mit 1,2 g Äthylurethan/kg i. p. narkotisiert. Die Bauchhöhle wurde medial eröffnet, das Duodenum vorgelagert und in den Ductus choledochus ein dünner PVC-Katheter (Innendurchmesser 0,4 mm, Außendurchmesser 035 mm, Länge 120 mm) eingebunden. Für die Applikation der Versuchssubstanzen wurde ein zweiter, kürzerer und dickerer PVC-Schlauch distal der Papilla Vateri in das Duodenum eingebunden. Nach Reponieren des Darmes erfolgte der Verschluß der Bauchdecke mit Herffschen Klemmen. Um die normale Körpertemperatur di;r Tiere während des Versuches möglichst konstant zu halten, wurden die Ratten auf einem thermostatisch beheizten Spezialtisch gelagert.

1 '/2 Stunden p. op, d. h. nach Stabilisierung des Galleflusses wurde die sezernierte Galle in kleinen tarierten Glasbecherri gesammelt und in Abständen von 30 Minuten über eine Versuchsdauer von mindestens 3 Stunden das Feuchtgewicht bestimmt. Die Versuchssubstanzen wurden als 5%ige Emulsion in einer 0,25%igen wäßrigen Agarlösung int^raduodenal appliziert, und zwar 0,1 ml/100 g Körpergewicht. Die Kontrolltiere erhielten nur die entsprechende Menge Agarlösung.

Berechnet wurde die prozentuale Steigerung der Galleausscheidung über 3 Stunden gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Für jede Dosis- und Kontrollgruppe wurden mindestens 6 Tiere verwendet.

Für die Bestimmung der mittleren letalen Dosis (LD 50) der Versuchssubstanzen wurden nüchterne c? und $ NMRI-Mäuse im Gewicht von 16—19 g verwendet. Die Versuchssubstanzen wurden ebenfalls als Emulsion in einer 0,25%igen wäßrigen Agarlösung per Magenschlundsonde appliziert Die Beobachtungszeit betrug 9 Tage, wobei für jede Versuchssubstanz mindestens 5 Dosisgruppen und jeweils 10 Tiere eingesetzt wurden.

Die pharmakologischen Untersuchungsergebnisse der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen sind in Tabelle II gezeigt. Als Vergleichsverbindung wurde das in der Arzneimittelforschung Bd. 14, S. 266 (1964) beschriebene und in der ärztlichen Praxis gut eingeführte Choleretikum 2-[(6-Chlor-3-pyridazinyl)-thio]-N-N-diäthylacetamid herangezogen.

Tabelle II

Verb. % Steigerung LD 50 Maus

Nr. (3 h) mg/kg p. o.

50 mg/kg i.d.

1	18	>3000
2	58	>3000
3	60	>3000
4	31	2530
5	60	1840
6	82	>3000
7	58	1270
8	32	2500
9	54	>3000
10	57	1500
11	66	1500
12	52	>3000
13	50	>3000
14	32	>3000
15	58	>3000
16	55	1975
17	52	3000
18	60	1700
19	44	>3000
20	31	2300
21	42	2140
22	32	>3000
23	50	2580
24	57	2200
25	56	1390
26	77	3650
27	49	>3000
28	28	>1500
29	27	2000
30	53	1300
X 23*)	21	1150

*) X 23 = 2-[(6-Chlor-3-pyridazinyl)-thio]-N,N-diäthylacetamid.

Die in Tabelle II zusammengefaßten Ergebnisse lassen klar erkennen, daß die erfindungsgemäße Verwendung eine deutliche Überlegenheit gegenüber dem verglichenen Mittel des Standes der Technik erkennen läßt.

Die Verbindungen werden zweckmäßig direkt in pharmazeutische Präparate eingearbeitet. Sie können in die üblichen Verabreichungsformen, wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen und auch in

Depotformen gebracht werden. Ihre Herstellung erfolgt durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise mit inerten Verdünnungsmitteln, wie Pflanzenölen, kolloidaler Kieselsäure, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine und Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboximethylcellulose oder Polyvinylacetat

Flüssige Applikationsformen der erfimlungsgemäß verwendeten Wirkstoffe für orale Anwendung können Süßungsmittel, wie Glycerin oder geschmacksverbessernde Mittel, wie Vanillin oder Zitrusextrakte enthalten. Es können auch Lösungsvermittler, wie Tween, enthalten sein.

Wirkstoffenthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in Pflanzenöl löst und nach dem Schererverfahren in Weichgelatinekapseln abfüllt. Zur Verabreichung in Tabletten läßt sich der Wirkstoff mit der halben Menge kolloidaler Kieselsäure mischen und in bekannter Weise zu Tablettenkernen verpressen, die gegebenenfalls dragiert oder mit einem Harzfilm überzogen werden können.

Im folgenden wird die Synthese einiger Vertreter dieser Verbindungsklasse erläutert.

A. l,3-Di-n-Butoxi-propanol-(2)

Zu einer Lösung von 5,61 g (0,1 Mol) feingepulvertem Kaliumhydroxid in 300 ml n-ButanoI werden unter Rühren 65,05 g (0,5 Mol) n-Butylglycidäther zugetropft und das Reaktionsgemisch unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit anschließend 8 Std. unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird der im Überschuß vorhandene Alkohol im Vakuum entfernt, der flüssige Rückstand in Chloroform aufgenommen und zur Entfernung von Nebenprodukten über eine Fritte mit Aluminiumoxid (Woelm neutral, Aktivitätsstufe 1) gegeben. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand (Rohausbeute 78%) bis zur GC- und DC-chromatograph. Reinheit im Vakuum fraktioniert.
Sdp. 104-5°/2 mm; Ausbeute: 54,1 g(53,0% d. Th.).

B. l,3-Di-n-propoxi-propanol-(2)

Zu einer Lösung von 40,0 g (1 Mol) feingepulvertem Natriumhydroxid in 300 ml n-Propanol werden unter Rühren langsam 43,0 g (0,33 Mol) 1,3-Di-chlorpropanol-(2) in 20 ml n-Propanol zugetropft und das Gemisch anschließend 8 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit verd. Salzsäure neutralisiert, das abgeschiedene Natriumchlorid entfernt und die Lösung vom überschüssigen Alkohol befreit. Das in hoher Rohausbeute vorliegende Produkt wird anschließend bis zur DC-chromatograph. Reinheit im Vakuum fraktioniert.
Sdp. 138°/60 mm, Ausbeute: 39,1 g (66,6% d. Th.).

C. 3-n-Propoxi-l-methoxi-propanol-(2)

Zu einer Lösung von 0,08 g Bortrifluorid-äthylätherat in 51 g (1,6 Mol) Methanol werden bei Raumtemperatur

-> unt2r Rühren langsam 27 g (0,23 Mol) n-Propylglycidäther zugetropft und das Gemisch anschließend 12 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das im Überschuß vorhandene Methanol bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert

κι Sdp. 85° /14 mm; Ausbeute 17,5 g (65,6%).

Beispiel 1 für die erfindungsgemäße Verwendung:

Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln wurde der Wirkstoff der Formel

CH,-(CH₂).,-O-CH₂-CH-CH₂-O-(CH₂)₃-CH₃

OH
2» in folgender Mischung verwendet:

1,3-Di-n-butoxi-propanol-(2)	100,0 mg
Wachsmischung	50,0 mg
Sojalecithin	3,0 mg
Pflanzenöl	ad 450,0 mg

Hierbei wird die Wirksubstanz zusammen mit den beiden anderen Zusätzen in dem Pflanzenöl (Triglyceridgemisch gesättigter, mittelkettiger Fettsäuren) gelöst und nach dem Scherer-Verfahren in ovale Kapseln (7,5) zu 0,462 ml Inhalt abgefüllt.

Beispiel 2
Der Wirkstoff der Formel

CH₃-O-CH₂- CH-CH₂-O—(CH₂),- CH₃ OH

wurde auf folgende Weise zur Herstellung von Dragees, die jeweils

3-n-Propoxy-1 -methoxy-	50,0 mg
propanol-(2)	150,0 mg
Cellulosepulver	46,5 mg
Kolloidale Kieselsäure	6,0 mg
Magnesiumstearat	ad 300,0 mg
Puderzucker

enthielten, weiterverarbeitet:

50 kg Wirksubstanz, 45 kg Kieselsäure, 150 kg Cellulosepulver und 55 kg Puderzucker wurden gleichmäßig vermischt und granuliert. Das Granulat wurde mit weiteren 1,5 kg Kieselsäure und 6 kg Magnesiumstearat vermischt und zu Drageekernen von 300,0 mg Gewicht (9 mm Durchmesser) verpreßt Die Kerne können in üblicher Weise mit Hilfe von Titandioxyd, Calciumcarbonat, Gelb- und Orangelack, Talkum und Zuckersirup dragiert bzw. überzogen werden.

Claims

Patentanspruch:

Verwendung eines der 13-Glycerindiäther der allgemeinen Formel

R¹ —O—CH₂-CH-CH₂-O-R²
OH

in der R¹ ein gerader oder verzweigerter Alkylrest mit 1 —4 C-Atomen oder ein Alkenylrest mit 3 oder 4 C-Atomen und R² ein gerader oder verzweigerter Alkylrest mit 1 —8 C-Atomen, ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest oder ein Alkenylrest mit 3 oder 4 C-Atomen ist als Cholereticum.

CoJeretica sind Wirkstoffe, die die Bildung der Galleflüssigkeit deutlich aktivieren. Sie finden daher bei bestimmten Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase therapeutische Anwendung. Als für die ärztliche Praxis brauchbare Choleretica haben sich chemische Verbindungen ganz unterschiedlichen Aufbaus erwiesen. Das in der Arzneimittelforschung Bd. 14, S. 266 (1964) beschriebene 2-[(6-Chlor-3-pyridazinyl)-thio]-N,N-diäthyIacetamid, das eine relativ komplizierte stickstoffhaltige Verbindung darstellt, hat sich in der ärztlichen Praxis bewährt Allerdings ist es weniger wirksam als die in den deutschen Offenlegungsschriften 15 43 900 und 21 10 872 beschriebenen N-(3-Alkoxy-2-hydroxy-propyl)-ankline bzw. N,N-Bis-(3-alkoxy-2-hydroxypropylj-aniline. Nach einem älteren Vorschlag besitzen auch Phenyläther, nämlich l-Phenoxy-3-alkoxy-propanole-(2) schon in relativ niedriger Dosierung eine starke choleretische Aitivität Auch an einigen einfachen Alkyläthern ist diese Eigenschaft schon festgestellt worden. So wurde z. B. der in Arzneimittelforschung Bd.
2, S. 122 (1952) beschriebene Bis-(3-hydroxybutyl)-äther in die Therapie eingeführt. Eine ähnliche Verbindung stellt das 2-(2-Hydroxybutoxy)-3-hydroxybutan dar, dessen choleretische Wirkung in der deutschen Offenlegungsschrift 21 64 997 beschrieben wurde.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß auch aliphatische Glycerindiäther bereits bei geringer Dosierung eine ausgezeichnete choleretische Aktivität besitzen.

Erfindungsgemäß wird eines der 1,3-Dialkylglycerinäther der allgemeinen Formel

R' — O—CH₂-CH-CH₂-O-R²

OH

Hch der Isopropylätherderivate sind mit Wasser total mischbar. Mit wachsender Alkylkettenlänge vermindert sich die Löslichkeit in Wasser unter Zunahme der lipophilen Eigenschaften. Aufgrund dieses Spektrums an unterschiedlichen Löslichkeiten fanden Glycerindialkyläther schon als Lösungsmittel Eingang in die Lack- und Kunststoffindustrie (vgl. Chem. Ind. Bd. 49, S. 1021 [1930J).

Bei der Prüfung ihrer technischen Eignung wurden

ίο diese Verbindungen auch schon auf ihre Toxizität hin überprüft, wobei sich zeigte, daß sämtliche getesteten Glycerindialkyläther bei guter Verträglichkeit eine gewisse muskelrelaxierende Wirkung besaßen, die sich erkennbar erst in hohen Dosen bemerkbar macht, wie aus der Veröffentlichung in J. Pharmacol. Exp. Therap, Bd 97, S. 414 (1949) hervorgeht Eine Verwendung als Choleretikum ist aber bisher nicht in Betracht gezogen worden, obschon der Glycerin-1-äthyl-3-isopropyläther als Muskelrelaxans in N e g η e r, Organ.-Chem. Arzneimittel, Berlin 1971, Nr. 788 beschrieben wurde.

Es ist daher sehr überraschend, daß diese Glycerindialkyläther bereits bei geringer Dosierung eine ausgezeichnete choleretische Aktivität besitzen, die sie wegen ihrer geringen Toxizität als brauchbare Wirkstoffe für eine choleretische Verwendung geeignet macht

Die Herstellung dieser Verbindungen ist auf verschiedenen Wegen möglich. Man kann sie gewinnen, indem man nach Art einer Wüliamschen Äthersynthese Alkylhalogenide mit Mononatriumsalzen von 3-Alkoxypropan-diolen-(l,2) oder mit Dinatriumsalzen von Glycerin zur Umsetzung bringt. Symmetrische Glycerindialkyläther werden bevorzugt erhalten durch Reaktion von 3-Halogen-l,2-epoxy-propanen oder 13-Diha!ogen-propano!en-(2) mit den betreffenden Alkoholen in Gegenwart von Alkalien, wobei der Alkohol in vorteilhafter Weise im Überschuß eingesetzt wird. Eine weitere Synthesemöglichkeit besteht darin, daß man 3-Alkoxy-l-chlorpropanole-(2) im alkalischen Milieu mit den gewünschten Alkoholen umsetzt, wobei die Reaktion über die intermediär gebildeten Glycidäther abläuft In vielen Fällen hat es sich bewährt den Glycidäther zunächst zu isolieren und dann die Additionsreaktion mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart alkalischer oder saurer Katalysatoren durchzuführen, wobei gegebenenfalls aromatische Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel dienen.

In Tabelle I wird eine Anzahl der unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen mit ihren Siedepunkten aufgeführt.