DE2246307C2 - In 1 Stellung substituierte 3-Hydroxymethyl-6,7-dialkoxy-isochinoline, deren Salze und Verfahren zur ihrer Herstellung - Google Patents

In 1 Stellung substituierte 3-Hydroxymethyl-6,7-dialkoxy-isochinoline, deren Salze und Verfahren zur ihrer Herstellung

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Description

in der η die Zahl_ 0 oder 1 und Ri entweder die Methyl- oder die Äthylgruppe bedeutet und Ai und A2 entweder die Methoxy- oder die Äthoxygruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
RiO
R1O
COOCH3
(Π)
worin Ri, Ai, A2 und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von mehr als einem Mol Schwefel je Mol 3,4-Dihydroisochinolin bei einer Temperatur von etwa 150cC dehydriert und anschließend mit LiAiH4, NaBH4 und/oder LiBH4 reduziert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit Säure in ihr pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, dem Papaverin ähnliche Verbindungen vorzuschlagen, die mit hervorragenden spasmolytischen Eigenschaften versehen sind.
Überraschenderweise wurde festgestellt, daß es möglich ist, eine CH2OH-Gruppe in Stellung 3 des Isochinolins einzuführen, ohne dadurch die an den Stellen 6 und 7 vorhandenen Substituenten abzuspalten und ohne die Stellen 1,2,3 und 4 hydrieren zu müssen.
Zweckmäßig wird dabei je Mol des Esters der allgemeinen Formel (II) eine größere oder auch gleiche Menge wie die eines Mols LiAlH4, NaBH4, KBH4 oder LiBH4 verwendet.
Die Dehydrierung unter Verwendung von Schwefel mit anschließender Reduktion mittels eines Hydrids der vorgenannten Art bietet den Vorteil, daß die Gruppe RiO in Stellung 6 und 7 der allgemeinen Formel (II) nicht abgespalten wird. Bisher wurde für die Darstellung eines 3-Hydroxy-methyls des Arylisochinolins die Direktbehandlung eines 3-Phenoxymethyl-3,4-dihydro-1-arylisochinolins mittels einer wäßrigen Lösung von 48%iger HBr vorgeschlagen (J. Ind. Chem. Soc. 38, Nr. 4,
S. 216 [1961]), wobei aber sämtliche RiO-Substituenten abgespalten wurden, weshalb diese Methode zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II nicht zu verwenden war.
s Die Verbindungen der allgemeinen Formel { können außerdem in Säure-Additionssalze umgewandelt werden, wenn man sie mit einer Mineralsäure oder mit einer organischen Säure behandelt Unter den zu diesem Zweck verwendbaren Säuren sind insbesondere SaIz säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Me- thansulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure sowie Perchlorsäure zu nennea
Die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel U kann z. B. nach dem Verfahren erfolgen, das von A. Galat im »Journal of American Chem. See« 72, (1950) und 73,3654 (1951) beschrieben worden ist Auch kann nach dem Verfahren von Sasaki in »Ben« 54, Seiten 163 und 2056 (1921) vorgegangen werden, wobei man aus Diketopiperazin die Aminosäure herstellt die dann, und zwar vor der Cyclisierung, mittels der Acylierung zu deren Amid umgesetzt wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
S-Hydroxymethyl-oJ-dimethoxy-1 -(3,4-dimethoxybenzyl)-isochinolin
a) In einem 250-ml-Erlenmeyerkolben werden 5 g (12,5 Millimol) des S^-Dihydro-S-methoxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1 -(3,4-dimethoxybenzyl)-isochinolins sowie 0,6 g (18,7 Millimol) feingemahlener Schwefel gefüllt und gut miteinander verrührt. Das Reaktorgefäß wird in ein auf 150° C erhitztes
ölbad getaucht. Nach dem Schmelzen beginnt sich rasch H2S zu entbinden. Nach Ablauf einiger Minuten ist dieser Vorgang beendet Sobald die Masse erkaltet ist wird sie mittels 100 ml 5°/oiger Salzsäurelösung kalt weiterbehandelt, anschließend gefiltert um den Schwefel auszuscheiden, dann mittels NH4OH gefällt, geschleudert mit Wasser klar gespült und bei 50° C im Ofen getrocknet. Dabei erhält man 4,33 g eines Produktes, das bei 179° C schmilzt Durch Umkristallisierung des Rohproduktes in einem Methanol-Aceton-Gemisch (Verhältnis 2:1) erhält man 3,88 g des S-Methoxycarbonyl-ej-dimethoxy-1 -(3,4-dimethoxybenzyl)-isochinolins mit einem Schmelzpunkt zwischen 180 und 189°C (Ausbeute: 78%).
b) 54 g (1 Mol) Kaliumborhydrid werden in einem Liter wasserfreiem Methanol unter ständigem Umrühren zugegeben und allmählich 43 g (1 Mol) Lithiumchlorid zugeführt. Das Gemisch wird auf etwa 45-500C erhitzt. In dieses heiße Gemisch wird unter ständigem Umrühren auf einmal 15,3 g (0,038 Mol) des gemäß a) erhaltenen Esters gegossen und das Umrühren anschließend 4 Stunden lang fortgesetzt. Die Temperatur sinkt allmählich auf Zimmertemperatur. Sodann wird filtriert der mineralische Rückstand mit Methylalkohol ausgewaschen und anschließend mit Chloroform weiterbehandelt. Die Verdunstung des Methylalkohols bei Niederdruck ergibt einen ersten Zapfen des kristallisierten Stoffes. Das zur Verdun stung gelangte Chloroform ergibt einen zweiten Zapfen. Beide Zapfen werden in einem Cyclohexan-Benzol-Gemisch (1 :1) umkristallisiert, wodurch man 10 g des 3-Hydroxymethyl-6,7-dimeth-
oxy-l-(3,4~dimethoxybeiu.-yl)-isochinolins mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 158° C erhält (Ausbeute: 70%).
Im folgenden Beispiel wird der Reduktionsvorgang mitteis LiAlH4 erläutert.
Beispiel 2
S-Hydroxymethyl-ej-dimethoxy-l-p/l-dimethoxybenzyl)-isochinolin
10
In einen 2-1-Erlenmeyerkolben, der mit einem Rührwerk sowie einem Stutzen für die Stickstoffzufuhr ausgestattet ist, gibt man 60 g (ca. 0,15 Mol) des
S-Methoxycarbonyl-e^-dimethoxy-1 -(3,4-dimethoxybenzyl)-isochinolins, das gemäß Beispiel la dargestellt wurde, zu darin befindlichen 750 ml wasserfreien Tetrahydrofuran. Die Mischung wird durch Eintauchen in ein mit Eisstückchen versetztes Wasserbad gekühlt, und dann werden kleine Portionen von 100 bis 200 mg LiAlH4 zugeführt
Der Reduktionsvorgang ist abgeschlossen, sobald die rote Färbung, die bei jeder Zugabe auftritt, anhält; dies erfordert etwa 1 Moi LiAlH4 je Mol Ester. Isoliert und reinigt man das Endprodukt wie in Beispiel 1, so erhält man bei einer 72%igen Ausbeute den erwünschten Stoff, dessen Schmelzpunkt zwischen 156 und 158" C liegt
Durch Anwendung der Verfahren nach den Beispielen 1 und 2 ist eine Anzahl von Verbindungen hergestellt worden. Diese sind in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen spasmolytische Eigenschaften, die denen des Papaverins überle gen sind.
Die spasmolytischen Eigenschaften sind sowohl in vitro als auch am lebenden Objekt erwiesen. In vitro wurden die Versuche einerseits am abgetrennten Zwölffingerdarm der Ratte vorgenommen, und zwar gegenüber Bariumchlorid als krampfverursachende Substanz und andererseits auch am isolierten Krummdann des Meerschweinchens, jedoch gegenüber Brad>-kinin als krampfverursachende Substanz. Die in der Tabelle II aufgezeigten Ergebnisse beweisen, daß die Produkte gemäß der Erfindung in vitro ebenso wirksam sind wie das Papaverin.
In der anschließend gezeigten Tabelle V befindet sich eine Aufstellung der Werte für den jeweiligen vergleichsweisen Giftigkeitsgrad. Wenn auch das Papaverin in Form des Hydrochloride ein nur beschränkt giftiger Stoff ist, so geht doch aus Tabelle V hervor, daß die Produkte gemäß der Erfindung weniger giftig sind als das Papavei in-Hydrochlorid.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß die gemäß dieser Erfindung erstellten Produkte gegenüber Papaverin im in vivo Versuch eine auffallend gute krampflösende Eigenschaft besitzen, 'labeile 1
H2OH
A2
Ordnungs- Zustand Ri Ai (b) A] η Schmelzpunkt 0C (b)
RD 5002 Hydrochlorid CH3 OCH3 OCH3 1 253 (a)
- Freie Base CH3 OCH3 OCH3 1 156-158
RD 5009 Methansulfonat CH3 OCH3 OCH3 1 196
- Freie Base C2H5 OC2H5 OC2H5 1 114
RD 5004 Hydrochlorid C2H5 OC2H5 OC2H5 1 212
RD 5010 Methansulfonat C2H5 OC2H5 OCH5 1 184
- Freie Base CH3 OCH3 OCH3 0 148
RD 5022 Hydrochlorid CH3 OCH3 OCH3 0 217 (a)
RD 5023 Methansulfonat CH3 OCH3 OCH3 0 197
- Freie Base C2H5 OCH3 OCH3 0 158
RD 5024 Hydrochlorid C2H5 OCH3 OCH3 0 174
RD 5025 Methansulfonat C2H5 OCH3 OCH3 0 210
Anmerkung: (a) = Zerfall.
Spasmolytische Wirkung in vitro
Produkt Zwölffingerdarm der Ratte Krummdarm des Meerschweinchens
(a) (a)
Tabelle II
Papavenn- 2,5 XlO-' 1 ΙΟ-« 1
Hydrochlorid 7,5 X10-6 0,33 10-6 1
Rd 5002 1,25X10-5 0,2 2,5X10-6 0,4
Rd 5009 2,5 XlO-' 1 4,5X10-6 0,2
Rd 5004 5 X ΙΟ"' 0,5 4,5X10-6 0,2
Rd 5010 5 X ΙΟ-* 0,5 3 X10-6 0,33
Rd 5022
Fortsetzung
Produkt
Zwölffingerdarm der Ratte (a) (b)
Krummdarm des Meerschweinchens (a) (b)
Rd 5023 13-5 0,25 5 X10-« 0,2
Rd 5024 6,25X10-« 0,4 5 XlO"6 0,2
Rd 5025 10-5 0,25 1,4X10-« OJ
Anmerkungen:
(a) Komzentration in g/l, welche die Wirkung von 1 mg BaCl2 auf 10 ml isolierter Zwölffingerdarm dur Ratte (entsprechend einer Endkonzentration von ΙΟ"4 g/l) bzw. von 0,2 μ% Bradykinin auf 10 ml isolierter Krummdarm des Meerschweinchens (entsprechend 2 X 10~8 g/l Endkonzentration), um 50% verringert.
(b) Relativer Konzentrationsgrad, bezogen auf das Papaverinhydrochlorid, für welches der Leitwert 1 frei angenommen wurde.
Die hier angewandte Methode ist von J. Levy und E. Michel im J. PhysioL Path. Gen. 1937, 35, 398-406, beschrieben.
Die Untersuchungen über die spasmolytische Wirkung am lebenden Versuchsobjekt zeigten deutlich, daß die erfindungsgemäßen Produkte insgesamt sehr viel wirksamer sind ais das Papaverin. Die spasmolytischen Eigenschaften am lebenden Versuchsobjekt wurden nach der Methode von KONZETT, abgeändert von HALPERN gemäß »Arch. InL Pharmacodyn« 68 (1942), 339-408, festgestellt, und zwar durch Untersuchung eines beim betäubten Meerschweinchen mittels Bradykinin sowie mittels Acetylcholin und Histamin hervorgerufenen Bronchialspasmus. Dasselbe wurde auch nach dem Verfahren von LEVY und AFFEL, »Therapie« 22 (1967), 397, beim betäubten Kaninchen mittels elektrischer Schwellreize auf den Leerdarm gefunden. Die entsprechenden Ergebnisse sind jeweils aus den Tabellen III und IV, die folgen, ersichtlich.
Dosen, die um 50% die Wirkung verringern von: Histamin
Produkt Bradykinin Acetylcholin (b)
(a) (b) 67
Rd 5022 5 8 125
Rd 5023 I 300 130
Rd 5024 4 225 250
Rd 5025 5 425
Anmerkung:
(a) iv Dosen in y/kg.
(b) iv Dosen yfig.
Für die Erzeugung des Bronchialspasmus wurden verabreicht: 8 ^g/kg iv Bradykinin 50/<g/kg iv Acetylcholin 10^g/kg iv Histamin
Tabelle IV
Spasmolytische Wirkung auf die beim lebenden Kaninchen am Leerdarm elektrisch ausgelösten Schwellreize
Tabelle ΠΙ
Spasmolytische Wirkung beim lebenden Meerschwein- \\ chen im Betäubungszustand
Dosen, die um 50% die Wirkung verringern von: Produkt Bradykinin Acetylcholin Histamin
(a) (b) (b)
Produkt
Dosis, bei deren Verabreichung der elektrische Siimulationseffekt um 50% zurückgeht
iv in mg/kg
Papaverinchlorhydrat
Rd 5002
Rd 5009
Rd 5004
Rd 5010
10
0,55
2,5
0,66
425
100
275
425
650
520
95
110
110
225 Papaverinhydrochloric! Rd 5002 Rd 5009 Rd 5004 Rd 5010 Rd 5022 Rd 5023 Rd 5024 Rd 5025
10 10
5 10
2,5
1,5
Tabelle V
Akuter Giftigkeitsgrad bei Mäusen.
DL (Letaldosis) SO bzw. MLD (a) in mg/kg
Intravenös Subkutan Oral
injiziert injiziert verabreicht
Papaverin- DL-50 = 37,5 DL-50 = 380 DL-50 = 2 500
chlorhydrat MLD > 30 MLD > 200 MLD > 1650
Rd 5002 MLD > 200 DL-50 =1000 DL-50 = 3 000
Rd 5009
Fortsetzung 22
7 		46 307 MLD > 2000
MLD > 500		 8
DL (Letaldosis) 50 bzw. MLD (a) in mg/kg
Intravenös Subkutan
injiziert injiziert 		Oral
verabreicht
Rd 5004
Rd 5010
Rd 5022
Anmerkung: (a) 		DL·50 = 160
DL-50 = 200
= Minimale letale Dosis. 		MLD > 3000
MLD > 2000
DL-50 = 2000
230244/69

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Substituierte S-Hydroxymethyl-ey-dialkoxyisochinoline der allgemeinen Formel
RiO
CH2OH
N A2
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