DE2242559A1 - 6-aminopenicillansaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

E.R. SQUIBB & SONS, INC.,
Princeton, New Jersey, V.St.A.

" 6-Aminopenicillansäure-Verbindungen, Verfahren zu deren Her .-. Stellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 31. August 1971, V.St.A., Nr.. 176 717

Die Erfindung betrifft neue ö-Aminopenicillansäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I

OH S _CH

_{G N} CH-—CH C

Ii I \

(CH₀ ) A h~ N CH ^CH3 (I)

CO₂Z

' 1

in der m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, Q die Reste -N=CHR

1 1

oder -NII-CtLp-R darstellt, in denen R eine unsubstituierte Phenyl- bzw. Naphthylgruppe oder durch ein Halogenatom,, eine Hydroxylgruppe oder einen Amid- bzv/. C^ > -Alkyl-, C, /-Alkoxy- oder C^__z+-Acylrest substituierte Phenyl- bzw. Naphthylgruppe oder einen C. ,-,-Alkyl- bzv/. Cp- y-Cycloalkylrest bedeutet, R

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BAD ORIGINAL

ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder einen C-. y-Alkylrest darstellt, η eine Zahl von 0 bis 3 ist, Z ein Wasserstoffatom oder einen C^_y-Alkylrest bedeutet,
und deren pharmakologisch verträgliche Salze.

Spezielle Beispiele für die Cj~-Alkylreste R , R und Z sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, 2-Methylhexyl-, 3-Methylhexyl-, 2,2-Dimethylpentyl-, 2,3-Dimethylpentyl-, 2,4-Dimethylpentyl-, 3,3-Dimethylpentyl-, 3-Athylpentyl- und 2,2,3-Trimethylbutylgruppe. Spezielle Beispiele für die C(-_y-Cycloalkylreste R sind die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Methylcyclopentyl-, 1,1-Dimethylcyclopentyl- und Methylcyclohexylgruppt;. Die Phenyl- bzw. Naphthylgruppen sind vorzugsweise in o-Stellung substituiert. Geeignete C^^-Alkylsubstituenten sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe. Geeignete C, ·-Alkoxysubstituenten sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Geeignete Beispiele für C,. /-Acylsubstituenten sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Butanoyl- und 2-Methylbutanoylgruppe. Spezielle Beispiele für Hälogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatorne.

In den pharmakologisch verträglichen Salzen ist Z ein salzbildendes Ion, das sich von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallen, wie Calcium oder Magnesium, oder Aluminium ableiten. Ebenfalls geeignet sind Ammoniumsalze oder

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substituierte Ammoniumsalze, die sich von nicht giftigen Aminen ableiten, z.B. von Trialkylaminen, wie Triäthylarain, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin oder Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, oder von N-(nieder)-Alkylpiperidinen, wie N-Äthylpiperidin, oder von anderen Aminen, die z.B. zur Salzbildung mit Benzylpenicillin verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind alle optischen Antipoden der vorstehend genannten optisch aktiven Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz in an sich bekannter Weise mit einer Säure oder einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel II umsetzt,

COY

in der die Reste m, R, .n und Q die vorstehende Bedeutung haben und Y ein Chlor- bzw. Bromatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt. Die Kondensation kann bei beliebiger Temperatur durchgeführt werden? üblicherweise wendet man Reaktionstemperaturen von etwa -25 bis +5O⁰C, vorzugsweise etwa -10 bis +30⁰C, an. Üblicherweise verwendet man ein nicht zu stark alkalisches oder saures Reaktionsmedium; vorzugsweise liegt der p_H im Bereich zwischen 3 und 9. Als Reaktionsmedium verwendet man vorzugsweise organische Lösungsmittel, die sich gegenüber den Aus-¹ gangsverbindungen und gegebenenfalls den Kondensationsmitteln inert verhalten. Beispiele für derartige Lösungs-

309810/1177 bad ori_QInal

mittel sind Aceton, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und Dimethylformamid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch dadurch herstellen, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Y eine. Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel Alkyl-(CO)-X, in der X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, zu einem gemischten Anhydrid der allgemeinen Formel III

O O

Ρ I

C-OC-alkyl

(III)

und dieses hierauf mit 6-Aminopenicillansäure umsetzt. Vorzugsweise führt man die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Acylhalogenid bei Temperaturen von etwa -10 bis +20⁰C in einem Lösungsmittelgemisch durch, z.B. in Aceton/ Dioxan/mtidin, wobei das Molverhältnis von Acylhalogenid zur Verbindung der allgemeinen Formel II etwa 1 : 1 bis 3 : 1 beträgt. Besonders bevorzugt ist ein Temperaturbereich von etwa -10 bis +10⁰C und ein Molverhältnis von 1,1 : Ibis 1>5 : 1.

Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit 6-Aminopenicillansäure erfolgt in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in wäßriger Natriumbicarbonatlösung, bei Temperaturen von etwa -15 bis + 5°C, vorzugsweise etwa -5 bis 0°C, wobei das Molverhältnis des gemischten Anhydrids zu 6-Aminopenicillansäure etwa 1 : 0,8 bjs 2:1, vorzugsweise etwa 1,1 : 1 bis 1,5 : 1, beträgt.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Q den Rest

-NIl-CIIp-R- bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Q den Rest -N=CHR darstellt, mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Aluminiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Wasserstoff in Verbindung mit einem Hydrierungskatalysator > ^wie Platin oder Palladium, reduziert. Die Reduktion kann in V/asser oder wäßrigen Lösungsmitteln, z.B. in wäßriger Kaliumphosphatlösung, bei Temperaturen von etwa 0 bis 40⁰C-, vorzugsweise etwa 10 bis 20⁰C, durchgeführt werden, wobei das Molverhältnis von Verbindung der allgemeinen Formel I zu Reduktionsmittel etwa 1 : 2 bis 1 : 10, vorzugsweise etwa 1 : 4 bis 1 : 6, beträgt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Y eine Hydroxylgruppe und Q den Rest -N=CHR · bedeutet, wird dadurch hergestellt, daß man eine substituierte oder unsubstituierte 1-Amino-1-cycloalkancarbonsäure mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

R¹CHO, -

in der R die vorstehende Bedeutung hat, kondensiert. Die Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart eines wäßrigen Alkohols durchgeführt, z.B. eines Gemisches aus Wasser und Methanol, wobei die Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt. Die 1-Amino-1-cycloalkancarbonsüure und die Aldehyde werden in einem Molverhältnis von etwa 1 : 1 bis 1 : 3, vorzugsweise etwa 1 : 1 bis 1 : 1,5, eingesetzt. Gegebenenfalls reduziert man die erhaltenen Verbindungen mit einem Reduktionsmittel und/oder überführt sie in das Acylhalogonid. „ "

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Geeignete Aldehyde sind im folgenden zusammengestellt:

H C=O

OH

H
C=O

H . C=O

OiO

C-NH„

H
C=O

H
C=O

"OFI

H C=O

H
C=O

COC

-CH

H C=O

OCH-

C₂H₅CHO

C₄HgCHO

CHO

CHO

CHO

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind äußerst .wirksam gegen gram-positive und gram-negative Bakterien. Neben dieser antibakteriellen Wirksamkeit zeigen sie auch hohe antimikrobielle Aktivität, wie aus in-vitro-Versuchen mit Standard-Labor-Mikroorganismen hervorgeht, die üblicherweise zur Aktivitätsbestimmung gegen pathogene Keime verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher-wertvolle Arzneimittel und Desinfektionsmittel. Die Arzneimittel enthalten die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw, deren Salze als Wirkstoffe sowie übliche organische oder anorganische, inerte Trägerstoffe, die für die enterale, percutane oder parenterale Applikation geeignet sind. Spezielle Beispiele für derartige Trägerstoffe sind Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talcum, Pflanzenöle, Polyalkylenglykole oder Vaseline. Die Arzneimittel werden in fester Form, z.B. zu Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Kapseln, in halbfester Form, z.B. zu Salben, und in flüssiger Form, z.B. zu Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, konfektioniert. Man kann sie sterilisieren und/oder mit Konservierungs-, Stabilisierungs-, Benetzungs- oder Emulgiermitteln bzw. Salzen zur Regelung des osmotischen Druckes oder/Puffern versetzen. Die Arzneimittel können auch mit anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen, z.B. anderen Verbindungen mit antibakterieller .Aktivität, konfektioniert werden.

Die Dosierung richtet sich nach den pharmakologischen Erfordernissen, wobei die Arzneimittel als Dosierungseinheit oder in aufgeteilton Sin^eldosen verabreicht werden können. Bei oraler Verabreichung enthalten die Dosierungseinheiten.etwa 100 bis

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400 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen. Bei parenteraler Verabreichung enthalten sie etwa 200 bis 300 rag. Die übliche Tagesdosis beträgt bei oraler Applikation etwa 10 bis 40 mg/kg Körpergewicht, bei parenteraler Applikation liegen die täglichen Dosen im Bereich von etwa 10 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Diese Dosierung gilt nur als Anhaltspunkt und kann nach den gegebenen Umständen in jeder Richtung erweitert werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Natriumsalz des 6- £/λ -//"(2-Hydroxy-1 -naphthyl)-methylen7-amino/--cyclopent-1-yiy-carboxamid(3/-penicillansäurehydrat 5,16 g (40 mMol) 1-Amino-1-cyclopentancarbonsäure und 3.36 g (40 mMol) Natriumbicarbonat werden in einem heißen Gemisch aus 30 ml Wasser und 170 ml Methanol gelöst. Nach Zusatz von 13,76 g (80 mMol) 2-Hydroxy-1-naphthaldehyd wird die klare braune Lösung 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der trockene Rückstand v/ird solange mit Äther gewaschen, bis die Waschlösungen klar sind und ein grünlich gelbes Produkt zurückbleibt. Die Ausbeute beträgt 10,8 g.

2,02 g (6,63 mMol) dieser Verbindung werden in einem Gemisch aus 60 ml Aceton und 1 ml Lutidin suspendiert. Nach dem Abkühlen der Suspension in einem Eisbad v/erden 0,48 ml (8 mMol) Chlorameicensäureäthylester zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten unter- Eiskühlung gerührt. 1,296 g (6 mMol) Aminopenicillansäure (6-APS) werden in einem kalten Gemisch aus 20 ml V.'asser und 2 ml Triäthylamin gelöst und auf einmal zu der

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vorher in einem Trockeneisbad gekühlten Suspension des gemischten Anhydrids gegeben. Die Kondensation wird 30 Minuten unter Eiskühlung und hierauf weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt. Aus dem erhaltenen klar braunen Reaktionsgemisch wird hierauf bei 20°C Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert, und die zurückbleibende gelbe wäßrige Suspension wird dreimal mit je 70 ml Äther extrahiert. Anschließend wird die wäßrige Schicht mit 1n Salzsäure bis p„ 2 angesäuert und dreimal mit je 70 ml Äther extrahiert.. Die Ätherextrakte werden zunächst mit 10 ml Wasser gewaschen und hierauf mit 10 ml 3prozentiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Anschließend v/erden die Katriumbicarbonatextrakte (ρττ 7,2) gefriergetrocknet. Es v/erden 584 mg eines gelblichen Rohprodukts erhalten. Zur Herstellung einer analysenreinen Probe v/erden 100 mg des Floh- produkte mit kaltem Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer kleinen Menge V/asser versetzt und das Äthylacetat wird bei 1O⁰C in einem Rotationsverdampfer abdestilliert. Beim Gefriertrocknen der zurückbleibenden v/äßrigen Lösung erhält man 32 mg des reinen Produkts als gelblichen Feststoff; F. 171 - 175⁰C,,

Beisp-iel 2

Natriumsalz der 6-Z7i-/Z"(2-Hydroxyphenvl)-meth'vle3i7-amina7-cyclopent-1-yl7-carboxamidoy^f-penicillansäure Gemäß Beispiel 1 wird. 2-Hydroxybenzaldehyd anstelle von 2-Hydroxy-1~naphthaldehyd zu der gewünschten Verbindung umgesetzt.

3 0 9 8 10/1177 _BAÖ original

Beispiel 3

Natriumsalz des 6-/ffi-/7 (2-Hydr oxy-1-naphthyl)-methyl en/-aminoi/-2-äthyIcyclopent-1-yl7-carboxamidQ/-penicillansäurehydrats Gemäß Beispiel 1 wird 1-Amino-1-(2-äthylcyclopentan)-carbonsäure anstelle von 1-Amino-1-cyclopentancarbonsäure zu der gewünschten Verbindung umgesetzt.

Beispiel 4

Natriumsalz des 6-//Ϊ -//{2-Hvdroxy-i -naphthyl)-methy] .en/-aminc.,/-2,4-dibutylcvclopent-1-vl/-carboxamido/-penicillansäur3hvarats Gemäß Beispiel 1 v/ird 1-Amino-1-(2,^-dibutylcyclopentanj-carbonsäure anstelle von 1-Amino-1-cyclopentancarbonsäure zu der gewünschten Verbindung urngesetzt.

Beispiel 5

Natriunisalz der 6-/7Ϊ -/CiX 2-.'\ thoxyphenyl)-rnoth cyclopent-1-vV-carboxai;iicIo7-penici3,lansäure Gemäß Beispiel 1 wird 2--Äthoxybenzaldehyd anstelle von 2-Hydroxy-1-naphthaldehyd zu der gewünschten Verbindung umgesetzt

Beispiel 6

Natriumsalz der 6-/Z~1 -/Z(2-Butylphenyl)-methylen/-ami noj cyclopent-1-yl/-carboxamidQ./-penicil !ansäure Gemäß Beispiel 1 wird 2-Butylbenzaldehyd anstelle von 2-Hydro xy-1-naphthaldehyd zu der gewünschten Verbindung umgesetzt.

BAD ORIGINAL

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Beispiel 7

Natriumsalz der 6-/7ϊ-/Ζ(4-Hydroxyphenyl)-methyl€n/~amino7-cyclopent-1-yl/-carboxamido_/-penicillansäure Gemäß Beispiel 1 wird 4-Hydroxybenzaldehyd anstelle von 2-Hydroxy-1-naphthaldehyd zu der .gewünschten Verbindung umgesetzt.

Beispiel 8

Natriumsalz der 6-/ΖΪ-Z^(3-Isopropoxyphenyl)-methylen7-amino7-cyclopent-1-yl/-carboxamidoy-penicillansäure Gemäß Beispiel 1 v;ird.3-Isopropoxybenzaldehyd anstelle von P.-Hydroxy-1-naphthaldehyd zu der gewünschten Verbindung umgesetzt.

Beispiels

Natriumsalz der 6-/7Ϊ-ZZ(4-Hexy!phenyl)-methylen7-aminQ.7-cyclo· pent-1 -yl/'-carboxamidoy-penicillansäure Gemäß Beispiel 1 v/ird 4-Hexylbenzaldehyd anstelle von 2-Hydroxy-1-naphthaldeh\^rd zu der gewünschten Verbindung umgesetzt.

Beispiel 10

Natriumsalz der 6-/"/i-//'(2-Butoxynaphthyl)-methylen7~amino/-cyclopont-1 -yl_7-carboxamido7-penicii:i. ansäure Gemäß Beispiel 1 v.ird 2-Butoxy-1-naphthaldehyd anstelle von 2-Hydroxy-i-naphthaldehyd zu der gevmnschten Verbindung umgesetzt.

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Beispiel 11

Natriumsalz dor 6-ZZJ-ZZl^-Pentyl-i-naphthyl)-methyl en/-amino_T 7-cyclopent-1-yl/-»carboxamido.7-penicillansäure Gemäß Beispiel 1 wird 5-Pentyl-1-naphthaldehyd anstelle von 2-Hydroxy~1-naphthaldehyd zu der gewünschten Verbindung umgesetzt.

Beispiel 12

Natriumsalz der 6-/Zi-/Z(6-Isopropoxy-1-naphthyl)-methylen7-aminQj-cyclopent-i-yiy-carboxamidoy-penicillansäure Gemäß Beispiel 1 wird 6-Isopropoxy-i-naphthaldehyd anstelle von 2-Hydroxy-1-naphthaldehyd zu der gewünschten Verbindung umgesetzt.

Beispiel 13 Natriumsalz der 6-/ΖΪ -

_ι cycl·opent-1~yL^-carboxamidQ7-penicillansäure Gemäß Beispiel 1 v/ird 5-Hydroxy-1-naphthaldehyd anstelle von 2-Hydroxy-1-naphthaldeh.yd zu der gewünschten Verbindung umgesetzt.

Beispiel 14

Natriumsalz der 6-/Zi-ZZ*(2,6-Dibutyl-i-naphthyl)-methyl enj-aminoj cvclopent-1-yl/-carboxamidQ7-penicillansäure Gemäß Beispiel 1 wird 2,6-Dibutyl-1-naphthaldehyd anstelle von 2-Hydroxy-1-naphthaldehyd zu der gewünschten Verbindung umgesetzt.

34Mi O/1:1 ?7 % \

Beispiel 15

6-/Zi-/2r(2-Hydroxy-1-naphthyl)-methyl7-aminQ7-cyclopent-1-yl7·- carboxamidoZ-penicillansäurehydrat

0,92 mMol der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wird in 300 ml Kaliumphosphat-Puffer (0,5 m; ρ_Η 6) gelöst. Diese Lö-sung wird innerhalb von 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 10⁰C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 163 mg (4,27 mMol) Natriumboranat in 15 ml Wasser versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung bis p_T._T 3 angesäuert und zentrifugiert. Der abgeschiedene Feststoff wird zweimal mit je 5 ml kaltem Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. _{Fe 180} - 183°C.

Beispiel 16

Natriumsalz des 6-/7Ϊ -/"/"(2-Hydroxy-1 -naphthyl)-methylenj-aminpy'-cyclohex-1-yl7-carbox.amido7-penicillansäurehydrats Gemäß Beispiel 1 werden 5,72 g 1-Amino-1-cyclohexancarbonsäure anstelle von 1-Amino-i-cyclopentancarbonsäure zu der gewünschten Verbindung umgesetzt.

Beispiel 17

6-/7/i-/Z(2-Hydroxyphenyl)-methyl/-amino/-cyclohept-1-yiycarboxamido7-penicillansäurehydrat

Gemäß Beispiel 1 werden 6,28 g 1-Amino-1-cyclcheptancarbonsäure anstelle von 1 -Amino-1 -cyclopentancarbonsäure zu ö-^/^i-=-//"(2-Hydroxyphenyl)-methyle^-aminoZ-cyclohept-1-yl7~carboxamido7-penicillancäurehydrat umgesetzt, das hierauf gemäß Beispiel 15 zu der gewünschten Verbindung weiter verarbeitet wird.

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Beispiel 18

amido7-penicillansäurehydrat

Gemäß Beispiel 1 werden 6,84 g 1-Amino-1-cyclooctancarbonsäure anstelle von 1-Amino-1-cyclopentancarbonsäure zu 6-/23 -ZZl2-Äthoxyphenyl)-methylenZ-aminoZ-cyclohex-1-ylZ-carboxamido/-penicillansäurehydrat umgesetzt, das hierauf gemäß Beispiel 15 zu der gewünschten Verbindung weiter verarbeitet wird.

Beispiele 19 bis 21

Gemäß Beispiel 1 werden 40 mMol der in Spalte 1 aufgeführten Verbindungen anstelle von 1-Amino-1-cyclopentancarbonsäure zu den entsprechenden Natriumsalzen der 6-//Ϊ-_//"(2-Hydroxy~1-naphthyl)-methylen7-amino7-cycloalk-1-yl7-carboxamido7-penicillansäurehydrate umgesetzt, in denen der Cycloalk-1-ylrest die in Spalte II angegebene Bedeutung hat.

Beispiel I. ΓΕ

19 i-Amino-2-hydroxycyclo- 2-Hydroxycyclohex-1-yl

hexancarbonsäure

20 1-Amino-2-äthylcyclo- 2-Äthylcyclohept-1-yl

heptancarbonsäure

21 1-Amino-3-fluorcyclo- 3-Fluorcyclohex-1-yl

hexancarbonsäure

Beispiele 22 bis Zh

Gemäß Beispiel 17 werden UO mMol der in Spalte 1 aufgeführten Verbindungen anstelle von 1-Amino-1-cyclopentancarbonsäure zu den entsprechenden 6-/^1-//(2-Hydroxy-1-naphthyl )*-methyl7-ariiinoycycloalk-1-yl7-carboxamido7-penicillansäurehydraten·.· umgesetzt, in denen die Cycloalk-1-ylreste die in Spalte II angegebene Bedeutung haben.

3 0 9 810/11 7 7 .

Beispiel I,

22 i-Amino-3-bromcyclo-

hexancarbonsäure

23 1~Amino-3-methyl-4-

hydroxycyclohexancarbonsäure

24 1-Amino-2-propyl-3-

chlorcyclopentancarbonsäure

II 3-Bromcyclohex-1-yl

3-Methyl~4-hydroxycyclohex~1-yl

2-Propyl-3-clilorcyclopent-1-yl

Beispiele 25 bis 28

Gemäß Beispiel 1 werden 80 mMol der in Spalte I aufgeführten Aldehyde anstelle von 2-Hydroxy-1-naphthaldehyd zu den 'entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt, bei denen m und η den Wert 0 annehmen, Z ein Natriumion ist und R¹ die in Spalte II angegebene Bedeutung hat.

Beispiel

25

26

27

28

II

2-Fluorbenzaldehyd

4-Chlorbenzaldehyd

2-Amidonaphthaldehyd

2-Acetylbenzaldehyd

C-NH₂

COCH₃

B' e i s· ρ i e 1 e .29 bis 32

Gemäß Beispiel '15 v/erden die in den Beispielen 25 bis 28 erhaltenen Endprodukte reduziert.

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Claims (6)

1. Patentansprüche 1. e-Aminopenicillansäure-Verbindungen der allgemeinen Formel

   I 0 H

   I I

   C N CH C

   (I)

   . ^XQ
   CR)n

   in der m die Zahl O, 1 oder 2 bedeutet, Q die Reste -N=CHR¹

   1 1

   oder -NH-CHp-R darstellt, in denen R eine unsubstituierte Phenyl- bzw. Naphthylgruppe oder durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Amid- bzw. C₁ λ-Alkyl-, C₁ _/,-Alkoxy- oder C₁ »-Acylrest substituierte Phenyl- bzw. Naphthylgruppe oder einen C^^-Alkyl- bzw. Cr y-Cycloalkylrest bedeutet, R ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder ein C₁ ~-Alkylrest darstellt, η eine Zahl von 0 bis 3 ist, Z ein Wasserstoffatom oder einen C^y-Alkylrest bedeutet,
   und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   ₁
   die Reste R , R und Z C₁ ^-Alkylreste sind.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 1

   Q den Rest -MICHp-R bedeutet und R keine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine in o-Stellung substituierte Phenyl- bzw. Naphthylgruppe ist.

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   - 17 - ·
5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch ,1 dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) 6-Aminopenicillansäure oder deren Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt

   (II)

   in der m, R, η und Q die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und Y ein Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxylgruppe ist, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung,

   1
   in der Q den Rest -NH-CHp-R bedeutet, zu der Verbindung

   reduziert, in der Q den Rest -N=CHR darstellt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel

   Alkyl-(CO)-X

   in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,· zu einem gemischten Anhydrid der allgemeinen Formel III

   0 0

   W I

   C-OC-alkyl

   (CH₂)_m ^ (III)

   und dieses hierauf mit β-Aminopenicillansäure umsetzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

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   N—-CH- CH C

   bei Temperaturen von etwa 0 bis 4O°C in einem wäßrigen Lösungsmittel reduziert und gegebenenfalls die nach a) bis c) erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
6. 6. Arzneimittel, bestehend aus Verbindungen nach Anspruch 1 sowie üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln .

   309810/1177 '