DE2241740A1

DE2241740A1 - Pharmazeutische packungen

Info

Publication number: DE2241740A1
Application number: DE2241740A
Authority: DE
Inventors: Eugene J Segre
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1971-08-25
Filing date: 1972-08-25
Publication date: 1973-03-01
Also published as: NL7211501A; NL170229B; FR2150850B1; FR2150850A1; NL170229C; GB1397441A; US3733407A; BE788010A

Description

PATENTANWÄLTE

DlpWng, P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURT AM MAIN

TELEFON (0Θ11Ϊ

287OM GR. ESCHENHEIMER STRASSE

PA-509

SYNTEX CORPORATION Apartado Postal 7386 Panama, Panama

Pharmazeutische Packungen

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Packungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie pharmazeutische Präparate enthalten, welche das Hormongleichgewicht bei Frauen während der Menopause oder in dem Perimenopausen-Intervall wiederherstellen, wobei diese Packungen eine Anzahl von pharmazeutischen Dosierungse.inheiten abgestimmter, in festgelegter Reihenfolge einzunehmender Östrogen-Progestogen-Zusammensetzung enthalten.

Einer der Hauptvorteile, der mit der erfindungsgemäßen Packung erzielt wird, ist die Verhinderung der mit der Menopause verbundenen unangenehmen Symptome, z. B. Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Nervosität, Depressionen, Gelenkschmerzen usw. Die Menopause kann als Mangelstadium in bezug auf die Bildung von natürlichen Hormonen angesehen werden.

Obwohl hier keine bindende theoretische Erklärung des in Präge stehenden Mechanismus gegeben werden soll, wird bemerkt, daß die Verabreichung der abgestimmten, in bestimmter Reihenfolge zu nehmenden Östrogen-Progestogen-Präparate wahrscheinlich eine Nachbildung des physiologischen Hormongleichgewichts von östrogen und Progestogen verursacht. So ist die erfindungsgemälfe Packung ganz allgemein zur Herstellung eines Hormongleichgewichts oder Beseitigung eines Hormonmangels nützlich und kann überall dann benutzt werden, wenn irgendwelche Anzeichen von Hormonmangel auftreten.

Durch die vorliegende Anmeldung wird eine pharmazeutische Packung geschaffen, mit deren Hilfe das natürliche Hormongleichgewicht während der Menopause oder dem Perimenopausen-Intervall wiederhergestellt wird, indem man Frauen während eines etwa 21 bis 35 Tage währenden Zyklus einer Behandlung mit abgestimmter, in bestimmter Reihenfolge zu nehmender Östrogen-Progestogen-Zusammensetzung unterwirft. Dabei werden folgende Stufen eingehalten]

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■ -3.- . . 22417AO

a) östrogen wird laufend von einem Tag an, der zwischen dem ersten und siebenten Tag dieses Zyklus liegt, bis zu einem Tag, der etwa innerhalb der letzten sieben Tage des Zyklus liegt, verabreicht, und zwar in einer wirksamen Menge mit täglich allmählich erhöhten Dosierungen bis zu einer ersten Spitze (Maximum) etwa "in der Mitte der Zeit, in der das östrogen verabreicht wird, wobei diese erste Spitzendosierung (Dosierungsmaximum) etwa 10 bis 20 i» der während des Zyklus verabreichten Gesamtmenge an Östrogen beträgt, worauf die tägliche Dosierung allmählich herabgesetzt wird; gegebenenfalls wird nach der ersten Spitzendosierung eine zweite Spitzendosierung verabreicht, die etwa 50 bis 70 fo der ersten Spitzendosierung umfaßt; und

b) Progestogen wird gleichzeitig mit dem Östrogen, und zwar die Gesamtmenge oder der größte Teil nach der ersten Dosierungsspitze verabreicht, wobei die Menge ausreicht, eine Pseudomenstruation hervorzurufen, vorzugsweise mit einer Spitzendosierung von etwa 50 bis 70 fo der Gesamtmenge an verabreichtem Progestogen.

Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist es,ein Präparat in Form einer Kombination unterschiedlicher Dosierungseinheiten zu schaffen, das das Hormongleichgewicht bei Frauen während der Menopause oder im Perimenopausen-Intervall wiederherstellt, welches abgestimmte, in festgelegter Reihenfolge zu nehmende Östrogen-Progestogen-Komponenten und einen pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Träger enthält, wobei diese Komponenten so dosiert sind, daß die oben erwähnte Behandlung damit durchgeführt werden kann.

Die vorliegende Erfindung wird durch die beiliegende Zeichnung näher erläutert, die ein Schema für den Behandlungszyklus zeigt.

In der Figur beziehen sich die kontinuierlich gestrichelte

( ■ ) und durchgezogene ( ■ ) Linie auf die

Zeit der Öotrogenverabreichung und die durch Punkte unterbrochene gestrichelte Linie ( . . . .) sowie die strich-

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punktierte Linie ( · · -) auf die Zeit der Progestogen-Verabreichung. Für jede der beiden Perioden beziehen sich die gestrichelten Linien auf die fakultativen Maßnahmen und die durchgezogenen Linien auf die obligatorischen Maßnahmen.

So wird nun in einem Zyklus von 21 bis 35 Tagen die östrogenverabreichung an einem Tag innerhalb der ersten 7 Tage begonnen und an einem Tag innerhalb der letzten 7 Tage beendet, daher sind kontinuierliche gestrichelte Linien während dieser beiden Perioden vorhanden. Nach Beginn der östrogenverabreichung erfolgt diese kontinuierlich - daher die kontinuierlichen durchgezogenen Linien von Tag 7 bis Tag 14-28 - und zwar in der Mitte der Behandlungszeit wird eine Spitzendosierung verabreicht, die etwa 10 i» bis 20 i» der Gesamtdosierung beträgt dies zeigt die glockenförmige Kurve (j\ ) an. Daraus kann entnommen werden, daß die Spitzendosierung an einem oder über mehrere Tage verteilt in der Mitte der Behandlungszeit verabreicht werden kann, wobei die Fläche unter der die Spitzendosierung anzeigenden Kurve etwa 10 bis 20 # der Fläche der Gesamtkurve der Östrogenbehandlung beträgt.

Die-gegebenenfalls verabreichte zweite Spitzendosierung wird durch die kontinuierliche gestrichelte, glockenförmige Kurve (./ V.) nach der ersten Spitzendosierung angezeigt. Sie kann ebenfalls an einem Tag oder über mehrere Tage verteilt verabreicht werden und die Fläche unter ihr umfaßt etwa 50 bis 70 # der Fläche unter der die erste Spitzendosierung anzeigenden Kurve. Wenn diese zweite Spitzendosierung nicht angewendet —wird, erfolgt eine weitere kontinuierliche Verabreichung mit verringerten Dosierungen ab der ersten Spitzendosierung bis Tag 14-28, gegebenenfalls bis Tag 21-35.

Die Progestogenkurven sind über den östrogenkurven angeordnet, um die größeren Dosierungen anzudeuten, wie im folgenden näher erläutert wird. Die strichpunktierten Linien zeigen die Verabreichung des Progestogens und zwar die Gesamtmenge oder den

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größten Teil der Periode nach der ersten Spitzendosierung östrogen - deshalb die durch Punkte unterbrochene gestrichelte linie etwa in der Mitte des Zyklus. Die Verabreichung erfolgt gleichzeitig mit der Östrogenverabreichung - deshalb die Verwendung einer ähnlichen gestrichelten linie ( · · ) von Tag

14 bis Tag 28 bis zum Ende des Zyklus.

So reicht die Periode, während der Progestogen verabreicht wird, von der ersten Spitzendosierung von Östrogen ab bis zum Ende der Östrogenverabreichung, wie durch strichpunktierte Linien dargestellt wird.

Die gegebenenfalls verabreichte Progestogenspitzendosierung wird durch eine durch Punkte unterbrochene gestrichelte, glockenförmige Kurve angezeigt; die darunter liegende Fläche beträgt etwa 50 bis 70 $ der Fläche unter der Gesamtkurve des verabreichten Progestogens. Die Spitzendosierung kann an einem Tag oder über mehrere Tage verteilt verabreicht werden, und zwar gleichzeitig mit der eventuellen zweiten Spitzendosierung an * östrogen. - .

Gemäß einer speziellen Ausführungsform der Erfindung ist es charakteristisch, daß die Gesamtmenge oder der größte Teil des Progestogens nach der ersten östrogenspitzendosierung verabreicht wird. Ferner wird das östrogen und eventuell auch das Progestogen vorzugsweise allmählich in sich erhöhenden bzw. erniedrigenden Dosen um eine erste Spitzendosierungj und für das östrogen eventuell um eine zweite Spitzendosierung, verabreicht.

Die einzelnen "Zyklen", auf die in der vorliegenden Anmeldung Bezug genommen wird, werden über einen geeigneten Zeitraum, der zu einer ausreichenden Behandlung ausreicht, wiederholt.

Der hier verwendete Ausdruck "Wiederherstellung des natürlichen Hormongleichgewichtes" bedeutet, daß im wesentlichen das Hormongleichgewicht . wiederhergestellt wird, das gewöhnlich bei Frauen vor der Menopause vorliegt - soweit es bekannt ist und/oder

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dieses allgemein anwendbar scheint.

Die Ausdrücke "während der Menopause" und "Perimenopausen-Intervall" beziehen sich auf die Umstellungen des Körpers, die zur Beendigung der Menstruation führen und damit verbunden sind, gleichgültig, ob es sich nun um einen natürlichen oder einen künstlich veranlaßten Vorgang handelt. Im allgemeinen beginnt dieser Zustand zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr der Frau und kann Wochen, Monate oder Jahre dauern.

Erfindungsgemäß geeignetes östrogen kann unter den üblichen bekannten östrogenartigen Mitteln oder Materialien mit Östrogen-Wirksamkeit, wie z. B. Mestranol, Äthinylöstradiol und konjugiertes östrogen, gewählt werden. Die Bezeichnung "wirksame Menge" in bezug auf die erfindungsgemäß verabreichten östrogendosierungen, bedeutet eine Gesamtmenge von etwa 300 meg bis 75 mg per Zyklus. Die relativen östrogendosierungen der verschiedenen, erfindungsgemäß geeigneten östrogene können unter Beachtung bekannter Paktoren bestimmt werden. So liegt eine erfindungsgemäß wirksame Menge im Fall von Mestranol oder Äthinylöstradiol zwischen etwa 300 meg und 1500 meg, vorzugsweise bei etwa 400 meg bis 800 meg. Eine erfindungsgemäß wirksame Menge an konjugiertem östrogen beträgt etwa 15 mg bis 75 ing, vorzugsweise etwa 20 mg bis 40 mg.

Erfindungsgemäß verwendbares Progestogen kann aus den zur Geburtenkontrolle geeigneten Progestogenen gewählt werden, wie z. B. Ethynodioldiacetat, Norethynodrel, Norethindron, Norethindronacetat, Dimethisteron, Norgestrel, Medroxyprogesteronacetat, Chlormadinonacetat usw. Im Beispiel wird Norethindron verwendet.

Der Ausdruck "eine Menge, die ausreicht, um Pseudomenstruation hervorzurufen" bedeutet, daß nach Absetzen der Progestogenverabreichung Blutungen auftreten. Diese Menge kann in einem weiten Bereich variiert werden und hängt von dem jeweils

* Microgramm

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gewählten Progestogen ab. Im allgemeinen beträgt die Menge etwa 7,5 bis 140 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 20 mg.

Das erfindungsgemäße Präparat wird zweckmäßig durch orale Verabreichung der Dosierungseinheiten in einer festgelegten Reihenfolge angewendet, wobei die Wirkstoff !component en zweckmäßig in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Träger vorliegen. So können die Komponenten in pharmazeutisch geeigneter, nicht toxischer Form au dem Präparat verarbeitet und derart verpackt werden, daß eine zweckmäßige Verabreichung erfolgen kann. Die Präparate können z. B. in Form von Tabletten, Kapseln und Pillen vorliegen, die zusätzlich zum Wirkstoff eine Anzahl von inerten Materialien, wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel oder andere Zusätze, die die physikalischen Eigenschaften verbessern, enthalten, (vgl. Remington "Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, Pen., 14. Ausgabe, 1970, insbesondere Kapitel 87). Eine Verabreichungsform stellt beispielsweise eine durchsichtige Abziehfolien-Verpackung vor, der die täglichen Dosierungen nacheinander entnommen werden können_o

Das folgende Beispiel soll die 'vorliegende Erfindung näher erläutern, jedoch nicht beschränken»

Beispiel

Insgesamt 157 Frauen (überwiegend 45 bis 55 Jahre alt) wurden für den Test gewählt. Alle zeigten die charakteristischen Hitzewallungen und andere Symptome der Menopause„ Bei 120 Frauen wurde die unten näher beschriebene Doppel-Blind-Behandlung bis zu Ende durchgeführt.

Um die Vergleichbarkeit der Testpersonen festzustellen, wurde deren Krankheitsgeschichte wie folgt erfragt* Alter, bilaterale Ovariotomie, Hysterotomia, frühere Östrogenbehandlungen, frühere Uterusblutungen und bei Beginn% Dauer, Anzahl und Heftigkeit der Hitzewallungen. Es konnten keine statistisch bedeutsame Unteraciiiede in einem der eben genannten Punkte bei den'

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Testpersonen festgestellt werden, die willkürlich in drei Gruppen geteilt wurden.

2 Gruppen wurden mit Medikamenten und eine mit Placebo behandelt. Die Zusammensetzung der 3 gleich aussehenden Präparate kann Tabelle 1 entnommen werden.

Tabelle 1

	Präparate	Präparat 2	Placebo
je 1 Tablette an Tagen 1-5 Mestranol (meg)	Präparat 1	25	-
je 1 Tablette an Tagen 6-13 Mestranol (meg)	12.5	50	-
je 1 Tablette an Tagen 14-15 Mestranol (meg)	25	100	-
je 1 Tablette an Tagen 16-18 Mestranol (meg) Norethindron (mg)	50	50 1.0	-
je 1 Tablette an Tagen 19-24 Mestranol (meg) Norethindron (mg)	25 1.0	60 1.5	-
je 1 Tablette an Tagen 25-28 Mestranol (meg) Norethindron (mg)	30 1.5	40 0.75	-
20 0.75

Um objektive Daten zu erhalten, notierten die 105 Testpersonen die tatsächliche Anzahl von täglichen Hitzewallungen. Das Ausbleiben dieser Symptome wurde als Zeichen der Wiederherstellung des natürlichen Hormongleichgewichts, bei dem derartige Symptome nicht beobachtet wurden, angesehen. Die Ergebnisse können Tabelle 2 entnommen werden.

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Tabelle 2

	Gruppe	Präparat 1	Präparat 2	Placebo
	2.86	2.50	1.99
Ausgangswert	0.82	0.16	2.24
Nach Therapie	2.04 (+0.51)	2.34 (+0.52)	-0.25 (+0.32
Unterschied

Die Zahlen geben die durchschnittliche Anzahl von täglichen Hitzewallungen der Testpersonen an, und zwar vor den Doppel-Blind-Versuchen, am Ende der Behandlung und die Differenz der Mittelwerte. Ein positiver Unterschied zeigt eine Besserung, ein negativer eine Verschlechterung an. Eine statistische Analyse dieser Daten ergibt, daß durch die medikamentöse Be-

handlung eine starke Besserung gegenüber dem Placebo erzielt wurde (p-^0,05).

Zusätzlich wurde die Heftigkeit der Hitzewallungen bei jeder Testperson geschätzt, und in einer 4-Punkte-Skala eingetragen. Die Ergebnisse können Tabelle 3 entnommen werden.

Tabelle 3

	Gruppe	Präparat 1	Präparat 2	Placebo
Ausgangswert	' 2.24	2.24	2.24
Nach Therapie	1.06	0.51	1.96
Unterschied	1.18 (+0.16)	1.73 (+0.16)	0.28 (+0.17)

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- ίο -

Die Zahlen zeigen eine durchschnittliche Heftigkeit der Hitzewallungen für alle Testpersonen kurz vor dem Doppel-Blind-Verauch, am Ende des Tests und den mittleren fehler. Die Heftigkeit wurde so bewertet:

3 β sehr heftig, 2 = mäßig heftig, 1 * leicht, 0 ■ keine Hitzewallung. Durchschnittlich wurde bei den mit erfindungsgemäßen Präparaten behandelten Gruppen eine Besserung um einen Funkt oder ein noch besseres Ergebnis erreicht (i.e. von heftig auf mäßig heftig oder leicht). Eine statistische Analyse dieser Daten ergab, daß durch die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat gegenüber dem Placebo eine beträchtliche Verbesserung erzielt wurde (p<0,05).

Von den 37 Testpersonen, die nach dem Doppel-Blind-Versuch zurücktraten, gaben 26 als Grund an, daß sie mit den durch das Medikament hervorgerufenen Symptomen nicht zufrieden waren. Es wurde festgestellt, daß 24 dieser 26 Testpersonen mit dem Placebo behandelt worden waren. Nach statistischer Analyse waren von der Placebo-Gruppe weitaus mehr Testpersonen zurückgetreten (p<0,05) ala von der Gruppe der mit den erfindungsgemäßen Präparaten behandelten Personen.

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Claims

Patentansprüche

!.^Pharmazeutische Packung, dadurch gekennzeichnet, daß sie pharmazeutische Präparate enthalten, welche das Hormongleichgewicht bei Frauen während der Menopause oder dem Perimenopausen-Intervall wiederherstellen können, wobei diese Packung eine Anzahl von pharmazeutischen Dosierungseinheiten abgestimmter, in festgelegter Reihenfolge einzunehmender Östrogen-Progestogen-Zusammensetzung enthält.
2. Packung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 21 bis 35 pharmazeutische Tagesdosierungseinheiten enthält.
3. Packung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 28 pharmazeutische Tagesdosierungseinheiten enthält.
4. Packung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß jede der 28 pharmazeutischen Dosierungseinheiten Östrogen in abgestimmten Mengen und die pharmazeutischen Dosierungseinheiten 16 bis 28 zusätzlich abgestimmte Mengen an Progestogen enthalten.
5. Packung nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 28 pharmazeutische Tagesdosierungseinheiten enthält, die -östrogen in verschiedenen Mengen in Einheiten 1 bis 5, 6 bis 13, 14 und 15, 16 bis 18, 19 bis 24 und 25 bis 28 und Progestogen in verschiedenen Mengen in Einheiten 16 bis 18, 19 bis 24 und 25 bis 28 umfassen.
6. Packung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß . sie 28 pharmazeutische Tagesdosierungseinheiten enthält, wobei die Einheiten 1 bis 5 jeweils etwa 12,5 meg östrogen, die Einheiten 6 bis 13 jev/eils etwa 25 meg "Östrogen, die Einheiten 14 und 15 jeweils etwa 50 meg östrogen, die Einheiten 16 bis 18 jeweils etwa 25 meg Östrogen und 1 mg

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Progestogen, die Einheiten 19 bis 24 jeweils etwa 30 meg östrogen und etwa 1,5 mg Progestogen, und die Einheiten 25 bis 28 jeweils etwa 20 meg östrogen und etwa 0,75 ag Progeatogen umfassen.
. ·, >
7. Packung nach Anspruch .1-5, dadurch gekennzeichnet, daß sie 28 pharmazeutische Dosierungseinheiten enthält, wobei die Einheiten 1 bis 5 jeweils etwa 25 meg östrogen, die Einheiten 6 bis 13 jeweils etwa 50 meg östrogen, die Einheiten 14 und 15 jeweils etwa 100 meg östrogen, die Einheiten 16 bis 18 jeweils etwa 50 meg östrogen und etwa 1 ag Progestogen, die Einheiten 19 bis 24 etwa 60 meg östrogen und etwa 1,5 mg Progestogen und die Einheiten 25 bis 28 etwa 40 meg östrogen und etwa 0,75 ag Progestogen umfassen.
8. Packung nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als östrogen Mestranol und als Progestogen Norethindron enthält.

Der Patentanwalt

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