DE2233482A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZODIAZEPINE DERIVATIVES - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZODIAZEPINE DERIVATIVESInfo
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Description
Dr. Ing. A. vn rfer Werft i> -7. Juli 1972Dr. Ing. A. vn rfer shipyard i> -7. July 1972
2 23 3 A 822 23 3 A 82
RAN 4008/195RAN 4008/195
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/SchweizF. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Switzerland
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen
FormelThe present invention relates to a method for
Preparation of benzodiazepine derivatives of the general
formula
(D(D
worin R Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oderwherein R is hydrogen, chlorine, bromine, iodine or
2
Nitro und R Phenyl, 2-Fluorphenyl oder2
Nitro and R phenyl, 2-fluorophenyl or
2-Chlorphenyl bedeuten.
Kbr/19.6.72Mean 2-chlorophenyl.
Kbr / 6/19/72
209884/ 1 341209884/1 341
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel·The method according to the invention is characterized in that that a compound of the general formula
(ID(ID
1 2
worin R und R obige Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet,1 2
where R and R have the above meanings and X is chlorine, bromine or iodine,
mit Hexamethylentetramin unter schwach sauren Bedingungen in Gegenwart eines wasserhaltigen, Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittels umsetzt.with hexamethylenetetramine under weakly acidic conditions in Reacts the presence of a water-containing, hydroxyl-containing solvent.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Hexamethylentetramin wird unter schwach sauren Bedingungen durchgeführt. Die schwach sauren Reaktionsbedingungen können dadurch erreicht werden, dass man die Reaktion in Gegenwart einer organischen Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure, oder vorzugsweise in Gegenwart einer starken anorganischen Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure durchführt. Die Umsetzung erfolgt in einem wasserhaltigen, Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, vorzugsweise einem wässrigen Alkenol, besonders bevorzugt einem wässrigem niederen Alkanol wie wässriges Methanol, Aethanol, n-Propanol, n-Butanol und Amylalkohol. Bin ganz besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist wässriges Methanol oder wässriges Aethanol. Der im Lösungsmittel vorhandene Anteil an Wasser wird vorzugsweise so gewählt, dass man bei Rückflussbedingungen eine homogene Reaktionsmischung erhält. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugs-The reaction of a compound of formula II with hexamethylenetetramine is carried out under weakly acidic conditions. The weakly acidic reaction conditions can thereby can be achieved that the reaction in the presence of an organic acid such as formic acid, acetic acid, pivalic acid, Chloroacetic acid or trifluoroacetic acid, or preferably in the presence of a strong inorganic acid, preferably Hydrochloric acid. The implementation takes place in a water-containing solvent containing hydroxyl groups, preferably an aqueous alkenol, particularly preferred an aqueous lower alkanol such as aqueous methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol and amyl alcohol. I am very special the preferred solvent is aqueous methanol or aqueous ethanol. The proportion of Water is preferably chosen so that a homogeneous reaction mixture is obtained under reflux conditions. The implementation takes place expediently at elevated temperature, preferably
209884/1341209884/1341
weise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Wird die Umsetzung "bei Rückflusstemperatur durchgeführt, so kann die Reaktionszeit je nach dem verwendeten Lösungsmittel zwischen etwa 2 und etwa 20 Stunden betragen. Wird wässriges Methanol oder wässriges Aethanol als Lösungsmittel verwendet, so erfolgt die Reaktion vorzugsweise während etwa 7 bis 16 Stunden bei Rückflusstemperatur.wisely at the reflux temperature of the reaction mixture. Will the reaction "carried out at reflux temperature, so the Depending on the solvent used, the reaction time can be between about 2 and about 20 hours. Becomes aqueous methanol or aqueous ethanol is used as the solvent, the reaction is preferably carried out for about 7 to 16 hours Reflux temperature.
Die Umsetzung kann auch so durchgeführt werden, dass man einen Teil des Hexamethylentetramins in Form eines Säureadditionssalzes einsetzt. Vorzugsweise wird das Hydrochlorid verwendet. So kann man beispielsweise zur Durchführung der Reaktion pro Mol eine Verbindung der Formel II, 1 bis 1,5 Mol Hexamethylentetramin und 0,5 bis 1,0 Mol Hexamethylentetraminhydrochlorid einsetzen, wobei unter diesen Reaktionsbedingungen das Reaktionsgemisch einen pH-Wert von etwa 4,5 bis 6,0 aufweist. The reaction can also be carried out in such a way that part of the hexamethylenetetramine is in the form of an acid addition salt begins. The hydrochloride is preferably used. So you can, for example, to carry out the reaction pro Mol of a compound of the formula II, 1 to 1.5 mol of hexamethylenetetramine and 0.5 to 1.0 mol of hexamethylenetetramine hydrochloride use, the reaction mixture having a pH of about 4.5 to 6.0 under these reaction conditions.
Gemäss einem weiteren Verfahrensaspekt kann das Hexamethylentetramin auch in situ aus Formaldehyd und Ammoniak gebildet werden. So kann man beispielsweise ein Gemisch bestehend aus einer Verbindung der Formel II und einem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel herstellen, die berechnete Menge an Formaldehyd und Ammoniak zur Mischung geben und dann Chlorwasserstoffsäure zusetzen.According to a further aspect of the method, the hexamethylenetetramine can can also be formed in situ from formaldehyde and ammonia. For example, you can have a mixture from a compound of the formula II and a solvent containing hydroxyl groups, the calculated amount of Add formaldehyde and ammonia to the mixture, then add hydrochloric acid.
Die erwünschten Benzoazepin-Derivate der Formel I können durch einfaches Abkühlen der Reaktionsmischung in kristalliner Form und hoher Reinheit isoliert werden.The desired benzoazepine derivatives of the formula I can be crystalline by simply cooling the reaction mixture Shape and high purity can be isolated.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können leicht durch Umsetzung von einem entsprechenden substituierten 2-Aminophenylketon mit einem geeigneten Haloacetylhalogenid wie Chloracetylchlorid oder Bromacetylbromid hergestellt werden. Die bevorzugten Verbindungen der Formel II sind solche, in denen X ein Chloratom darstellt. Beispiele von Verbindungen der Formel IIThe starting materials of the formula II can easily be prepared by reacting a corresponding substituted 2-aminophenyl ketone with a suitable haloacetyl halide such as chloroacetyl chloride or bromoacetyl bromide. The preferred Compounds of the formula II are those in which X represents a chlorine atom. Examples of compounds of formula II
209884/1341209884/1341
sind 2-(2-Chlor-N-methyl-acetainido)-5-chlor-benzophenon, 2-(2-Chlor-N-methyl-acetamido )-2'-fluor-5-jod-benzophenon, 2-(2-Chlor-N-methyl-acetamido)-2'-fluor-5-nitro-benzophenon und 2-(2-Chlor-N-methyl-acetamido)-benzaphenon sowie die entsprechenden 2-Brom- und 2-Jod-Verbindungen.are 2- (2-chloro-N-methyl-acetainido) -5-chloro-benzophenone, 2- (2-chloro-N-methyl-acetamido) -2'-fluoro-5- j od-benzophenone, 2- ( 2-chloro-N-methyl-acetamido) -2'-fluoro-5-nitro-benzophenone and 2- (2-chloro-N-methyl-acetamido) -benzaphenone and the corresponding 2-bromine and 2-iodine compounds .
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-Jod-aqetamido-. phenyl-ketone können durch Umsetzen einer entsprechenden 2-Chlor- oder 2~Brom-Verbindung, vorzugsweise einer 2-Chlor-Verbindung, mit einer äquivalenten Menge eines Alkalimetall-oder Erdalkalimetall^ odids, beispielsweise Natriumiodid, Kaliumiodid und dergleichen, hergestellt werden. Man kann jedoch auch, die Umsetzung eines 2-Chlor-acetamidophenyl-ketons mit Hexamethylentetramin in Gegenwart einer kleineren Menge eines Alkalimetall- oder Erdalkalimet alljodjds wie Natriumiodid, Kaliumiodid und dergleichen durchführen, wobei das entsprechende 2-Jod-acetamidophenyl-keton in situ gebildet wird, welches mit dem Hexamethylentetramin unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel I reagiert.The 2-iodine-aqetamido- used as starting materials. Phenyl ketones can be prepared by reacting a corresponding 2-chloro or 2-bromine compound, preferably a 2-chloro compound, with an equivalent amount of an alkali metal or alkaline earth metal, for example sodium iodide, potassium iodide and the like. However, it is also the reaction of a 2-chloro-acetamidophenyl-ketone with hexamethylenetetramine in the presence of a minor amount of an alkali metal or Erdalkalimet all j odjds such as sodium iodide, potassium iodide and perform like to give the corresponding 2-iodo-acetamidophenyl ketone in situ is formed, which reacts with the hexamethylenetetramine to form a corresponding compound of formula I.
Die Benzodiazepin-Derivate der Formel I sind bekannt und besitzen wertvolle sedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften. Beispiele von Benzodiazepin-Derivaten der Formel I sind: Y-Chlor-l^-dihydro-l-methyl-i-phenyl^H-l^- benzodiazepin-2-on, 5-(2-Fluor-phenyl)-l,3-dihydro-7-;jod-lmethy1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-(2-Fluor-pheny1)-1,5-dihydrol-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 1,3-Dihydro-lmethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. The benzodiazepine derivatives of the formula I are known and have valuable sedative, muscle relaxing and anticonvulsant properties. Examples of benzodiazepine derivatives of formula I are: Y-chlorine-l ^ -dihydro-l-methyl-i-phenyl ^ H-l ^ - benzodiazepin-2-one, 5- (2-fluoro-phenyl) -l, 3-dihydro-7-; iodo-lmethy1-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 5- (2-Fluoro-pheny1) -1,5-dihydrol-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one and 1,3-dihydro-imethyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.
Die folgenden Beispiele illustrieren das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.The following examples illustrate that according to the invention Procedure. All temperatures are given in degrees Celsius.
Eine Mischung von 10,0 g 2-(2-Chlor-N-methyl-acetamido)-209884/1341 A mixture of 10.0 g of 2- (2-chloro-N-methyl-acetamido) -209884/1341
5-chlor-benzophenon, 9,0 g Hexamethylentetramin, 14,2 ml 2 N wässriger Salzsäure, 60 ml Methanol und 5,8 ml Wasser wird während 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Rühren in einem Eisbad während 1 Stunde abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit 10 ml einer kalten (0°) Mischung von Methanol und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60° unter vermindertem Druck erhält man reines kristallines 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5~phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 132-133°.5-chloro-benzophenone, 9.0 g hexamethylenetetramine, 14.2 ml 2N aqueous hydrochloric acid, 60 ml of methanol and 5.8 ml of water heated to reflux for 16 hours. The reaction mixture is then cooled by stirring in an ice bath for 1 hour, the precipitated crystals are filtered off and washed with 10 ml of a cold (0 °) mixture of methanol and water. After drying at 60 ° under reduced pressure, pure crystalline 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one is obtained, Melting point 132-133 °.
Weiteres Bndprodukt kann wie folgt erhalten werden:Another final product can be obtained as follows:
Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt, am Rotationsverdampfer auf ein kleines Volumen eingeengt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die ursprüngliche wässrige Phase und das Waschwasser werden nochmals mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt und am Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum bei 60° zur Trockene eingedampft (Rückstand 0,88 g). Dieser Rückstand wird aus Aethanol durch Abkühlen auf 0° während 1 Stunde kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem (0°) Aethanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60° getrocknet, wobei man weiteres reines 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzödiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 131-132° erhält.The filtrate and the washing solution are combined on Rotary evaporator concentrated to a small volume, made basic with aqueous sodium bicarbonate solution and with Benzene extracted. The benzene extracts are separated off and washed with water. The original aqueous phase and that Wash water is extracted again with benzene. The benzene extracts are combined and on a rotary evaporator in a water jet vacuum evaporated to dryness at 60 ° (residue 0.88 g). This residue is obtained from ethanol by cooling to 0 ° crystallized over 1 hour. The crystals obtained are filtered off, washed with cold (0 °) ethanol and taken under dried under reduced pressure at 60 °, further pure 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one obtained from melting point 131-132 °.
Eine Mischung von 0,95 g 2-(2-Chlor-N-methyl-acetamido)-2'-fluor-5-jod-benzQphenon,' 0.40 g Hexamethylentetramin und 0,20 g Hexamethylentetraminhydrochlorid wird in 6 ml 75#igem wässrigem Methanol zum Rückfluss erhitzt. Nach 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf 20° abgekühlt, bei 10 Torr eingedampftA mixture of 0.95 g of 2- (2-chloro-N-methyl-acetamido) -2'-fluoro-5-iodo-benzo-phenone, ' 0.40 g of hexamethylenetetramine and 0.20 g of hexamethylenetetramine hydrochloride is added to 6 ml of 75 # igem aqueous methanol heated to reflux. After 16 hours the reaction mixture is cooled to 20 ° and evaporated at 10 torr
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und zwischen 10 ml Chloroform und 10 ml Wasser verteilt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase mit 1 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration, Eindampfen bei 10 Torr und Trocknen bei 40° und 10 Torr liefert 5-(2-Fluor-phenyl)-l,3-dihydro-7-jod-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 105-106°.and distributed between 10 ml of chloroform and 10 ml of water. the Phases are separated, the organic phase is washed with 1 ml of water and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, evaporation at 10 Torr and drying at 40 ° and 10 Torr gives 5- (2-fluoro-phenyl) -1, 3-dihydro-7-iodo-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one , Melting point 105-106 °.
Eine Mischung von 5,76 g 2-(2-Chlor-N-methyl-acetamido)-benzophenon, 4,2 g Hexamethylentetramin und 1,5 g Hexamethylentetraminhydrochlorid wird in 50 ml 75#igem wässrigem Methanol zum Rückfluss erhitzt. Nach 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter Rühren auf 0° abgekühlt und der ausgefallene Pestkörper abfiltriert. Umkristallisation des Festkörpers aus Aethanol liefert farblose Kristalle von 1,3-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 157-158°.A mixture of 5.76 g of 2- (2-chloro-N-methyl-acetamido) -benzophenone, 4.2 g hexamethylenetetramine and 1.5 g hexamethylenetetramine hydrochloride is heated to reflux in 50 ml of 75 # strength aqueous methanol. After 16 hours the reaction mixture becomes cooled to 0 ° with stirring and the precipitated pest body filtered off. Recrystallization of the solid Ethanol gives colorless crystals of 1,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, Melting point 157-158 °.
Eine Mischung von 3,50 g 2-(2-Chlor-N-methyl~acetamido)-2'-fluor-5-nitro-benzophenon, 2,1 g Hexamethylentetramin und 0,9 g Hexamethylentetraminhydrochlorid wird in 25 ml 75$igem wässrigem Methanol zum Rückfluss erhitzt. Nach 16 Stunden wird die Lösung unter Rühren auf 0° abgekühlt und das auskristallisierte 5-(2-Fluor-phenv,l )-l,3-dihydro-l-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 168-170° abfiltriert. Eindampfen der Mutterlauge und Umkristallisation des Rückstandes aus wässrigem Aethanol liefert eine weitere Menge des erwünschten Endprodukts.A mixture of 3.50 g of 2- (2-chloro-N-methyl ~ acetamido) -2'-fluoro-5-nitro-benzophenone, 2.1 g of hexamethylenetetramine and 0.9 g of hexamethylenetetramine hydrochloride is in 25 ml of 75% aqueous methanol heated to reflux. After 16 hours, the solution is cooled to 0 ° with stirring and the crystallized out 5- (2-Fluoro-phenv, l) -l, 3-dihydro-l-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one filtered off from the melting point 168-170 °. Evaporation of the mother liquor and recrystallization of the residue from aqueous ethanol provides a further amount of the desired end product.
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Claims (20)
oder Nitro und R Phenyl, 2-Fluorphenyl oder 2-Chlorphenyl bedeuten,2
or nitro and R is phenyl, 2-fluorophenyl or 2-chlorophenyl,
worin R und R obige Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet,1 2
where R and R have the above meanings and X is chlorine, bromine or iodine,
iNSi 209884/1341
iNSi
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