DE2058002C3 - Process for the preparation of 6,7-disubstituted 4-hydroxy-3-quinolinecarboxylic acid alkyl esters - Google Patents

Description

worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R₃ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Alkoxymethylen-(3,4-disubslituieries)-anilin der allgemeinen Formelwherein R ₁ and R ₂ independently of one another are an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms and R _{3 is} a methyl or ethyl group, characterized in that an N-alkoxymethylene (3,4-disubstitutions) aniline of the general formula

-N=CH-OR₄ -N = CH-OR ₄

R,—OR, -O

worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formelwhere R ₁ and R ₂ are as defined above and R _{4 is} an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, with a dialkyl malonate of the general formula

R₃OOC — CH₂ — COOR₃ R ₃ OOC - CH ₂ - COOR ₃

(HD(HD

worin R₃ die obige Bedeutung hat, im Temperaturbereich zwischen 120 und 300"C in Anwesenheit von katalytischen Mengen eines tertiären Amins zunächst schmilzt und die Reaktion anschließend durch Erhitzen in einem indifferenten organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von über 23O°C bei einer Temperatur zwischen 230 und 300" C zu Ende führt.wherein R _{3 has} the above meaning, in the temperature range between 120 and 300 "C in the presence of catalytic amounts of a tertiary amine first melts and the reaction is then carried out by heating in an inert organic solvent with a boiling point of over 230 ° C at a temperature between 230 and 300 "C leads to an end.

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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6,7 - disubstituierten 4 - Hydroxy-3-chinolincarbonsäure-alkylestern der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of 6,7 - disubstituted 4 - hydroxy-3-quinolinecarboxylic acid alkyl esters the general formula

OHOH

COOR₃ cyclisiert wurde (USA.-Patente 3 267 106, 3 290 315, 3 316 147 und französisches Patent 1 531 495).COOR _{3 has been} cyclized (U.S. Patents 3,267,106, 3,290,315, 3,316,147 and French Patent 1,531,495).

Die als Ausgangssubstanz dienenden Äthoxymethylenmalonsäuredialkylester werden mit einer Ausbeute von 45 bis 55% hergestellt (Org. Synth. Coll. Vol. III. ρ 395) Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hieraus nach den bekannten Verfahren (auf Malonsäuredialkylester berechnet) höchstt mit 25 bis 35%iger Ausbeule gewonnen werden. Ein weiterer Nachteil der Cyclisierungen besteht darin, daß der Bedarf an Wärmeenergie der in einem stark verdünnten Reaktionsgemisch durchführbaren Operation sehrThe dialkyl ethoxymethylene malonate used as the starting substance are produced with a yield of 45 to 55% (Org. Synth. Coll. Vol. III. ρ 395) The compounds of the general formula (I) can therefrom by the known methods (on Malonic acid dialkyl ester calculated) can be obtained with a maximum of 25 to 35% bulge. Another The disadvantage of the cyclizations is that the need for thermal energy in a very dilute Reaction mixture operation very feasible

In der deutschen Auslegeschrift 1 238 476 wird die Herstellung von oJ-Düsobutoxy^-hydroxy-.Vchinolincarbonsäure-äthylester aus 3,4-Diisobutoxynitrobenzol beschrieben. Dabei wird das Endprodukt mit einer Ausbeute von 60% in den folgenden Verfahrensschritten hergestellt: In the German Auslegeschrift 1 238 476 the production of oJ-Düsobutoxy ^ -hydroxy-.Vchinolincarbonsäure-ethyl ester described from 3,4-diisobutoxynitrobenzene. The end product is produced with a yield of 60% in the following process steps:

1. Katalytische Reduktion des 3,4-Diisobutoxynitrobenzols zu 3,4-Diisobutoxyanilin. Die Ausbeute ist praktisch 100%, wenn das Anilin nicht destilliert wird.1. Catalytic reduction of 3,4-diisobutoxynitrobenzene to 3,4-diisobutoxyaniline. The yield is practically 100% if the aniline is not distilled.

2. Herstellung von «-Carbäthoxy-//-(3.4-diisobutoxyphenylamino)-acrylsäureäthy!ester (d. h. von 3,4 - Diisobutoxy - anilinomethylenmalonsäurediäthylester) durch Reaktion des Anilins mit dem Äthoxymethylenmalonester. Ausbeute 74%.2. Production of "-Carbethoxy - // - (3.4-diisobutoxyphenylamino) -acrylic acid ethyl ester (i.e. from 3,4-diisobutoxy-anilinomethylene malonic acid diethyl ester) by reaction of the aniline with the ethoxymethylene malonic ester. Yield 74%.

3. Thermischer Ringschluß der in dem vorigen Verfahrensschritt hergestellten Verbindung zu 6.7-Diisobuto-v - 4 - hydroxy - 3 - chinolincarbonsäureälhylester. Ausbeute 81%.3. Thermal ring closure of the connection to 6.7-Diisobuto-v produced in the previous process step - 4 - hydroxy - 3 - quinolinecarboxylic acid ethyl ester. Yield 81%.

Mit Rücksicht darauf, daß der als Reagens im zweiten Verfahrensschritt verwendete Äthoxyniethylenmalonesfer schwer zugänglich ist, soll die Ausbeute des Endprodukts auf die Ausgangsverbindungen desÄthoxymethylenmalonesters, d. h. auf den Malonester und den Orlhoameisensäureester. bezogen werden. With regard to the fact that the Äthoxyniethylenmalonesfer used as a reagent in the second process step is difficult to access, the yield of the end product should be based on the starting compounds the ethoxymethylene malonic ester, d. H. on the malonester and the orlho formic acid ester. can be obtained.

Es ist aus der Literatur bekannt (Org. Synth. Coil. Bd. HI, S. 395), daß bei der besten Reaktionsführung höchstens 750 g destillierter Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester aus 1200 g Orthoameisensäure und 960 g Malonsäurediäthylester hergestellt werden können. Die Ausbeute ist 58%, berechnet auf den Malonester, und 43%, berechnet auf den Orthoameisensäureester. It is known from the literature (Org. Synth. Coil. Vol. HI, p. 395) that with the best reaction procedure a maximum of 750 g of distilled diethyl ethoxymethylene malonate from 1200 g of orthoformic acid and 960 g of diethyl malonate can be produced. The yield is 58%, calculated on the malonic ester, and 43%, calculated on the orthoformic acid ester.

Demgegenüber verläuft aber das erfindungsgemäße Verfahren, ausgehend von 3,4-Dialkoxynitrobenzol, wie folgt:In contrast, however, the process according to the invention proceeds, starting from 3,4-dialkoxynitrobenzene, as follows:

H)H)

5555

in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten und R₃ für eine Methyl- oder Äthylgruppc steht.in which R ₁ and R ₂ independently of one another denote alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms and R ₃ denotes a methyl or ethyl group.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bekannte, wirksame Coccidiostatica. Ihre Herstellung erfolgte bisher dadurch, daß man bei einer Temperatur zwischen 20 und 120 C ein 3.4-disubstitiiiertes Anilin mit einem Äthoxymcthylcn-malonsäuredialkylester reagieren ließ, oder ein u-Carbäthoxy-/<-(3,4-disubstiluiertcr-ph'enylamino)-acrylsäurcalkylester hergestellt wurde, der nach Trennung und Reinigung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (1)The compounds of the general formula (I) are known, effective coccidiostats. Your manufacture has hitherto been carried out by a 3,4-disubstituted at a temperature between 20 and 120 ° C Aniline was allowed to react with a dialkyl ethoxymethyl malonate, or a u-carbethoxy - / <- (3,4-disubstiluiertcr-phenylamino) -acrylic acid alkyl ester was prepared, which after separation and purification to a compound of the general formula (1)

1. Katalytische Reduktion des 3,4-Diisobutoxynitrobenzols. Die Ausbeute ist 100%, wenn das Anilin nicht destilliert wird, und 95%. wenn das Anilin destilliert wird.1. Catalytic reduction of 3,4-diisobutoxynitrobenzene. The yield is 100% if that Aniline is not distilled, and 95%. when the aniline is distilled.

2. Herstellung von N-Äthoxymcthylcn-(3.4-diisobutoxy)-anilin durch Umsetzung von 3,4-Diisobutoxyanilin mit Orthoumeiscnsäiireäthylester. Die Ausbeute ist 91%, bezogen auf das nicht destillierte Anilin, und 65%, bezogen auf den Orthoamcisensäurcester (ungeachlci der Menge des Orthoamcisensäureeslers, die durch Destillation regeneriert wird).2. Preparation of N-ethoxymethylcn- (3,4-diisobutoxy) aniline by reacting 3,4-diisobutoxyaniline with Orthoumeiscnsäiireäthylester. The yield is 91% based on the undistilled aniline and 65% based on the Orthoamic acid esters (regardless of the amount of the orthoamcic acid ester, which is regenerated by distillation).

3. Die Herstellung des Endprodukts durch die Reaktion von N-Äthoxymcthylen-(3.4-diisobuto.xyl-anilin und von Malonsäurediäthylester bei3. The manufacture of the end product by the reaction of N-ethoxymethylene- (3.4-diisobutoxyl-aniline and diethyl malonate at

A.A.

einer Temperatur über 230'¹C. Die Ausbeute ist 79%, bezogen auf das Produkt des zweiten Verfahrensschrittes, und 72%, bezogen auf das 3,4-Diisobutoxynitrobenzol. Isoliert und destilliert man das 3,4-Diisobutoxyanilin, was übrigens bei der industriellen Durchführung des Verfahrens unnötig ist, so beträgt die Ausbeute, bezogen auf die Nitroverbindung, noch immer 68,5%.a temperature above 230 ^'1 C. The yield is 79%, based on the product of the second process step, and 72%, based on the 3,4-Diisobutoxynitrobenzol. If the 3,4-diisobutoxyaniline is isolated and distilled, which incidentally is unnecessary when carrying out the process on an industrial scale, the yield, based on the nitro compound, is still 68.5%.

Daraus ergibt sich, daß das eriindungsgemäße Verfahren wesentlich günstiger ist als das Verfahren gemäß der deutschen Auslegeschrift 1 238 476. Die Anzahl der Verfahrensschritte beider Verfahren ist zwar praktisch die gleiche, doch kann das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden, während das Verfahren gemäß der deutschen Auslegeschrift 1 238 476 zur Durchführung einer kontinuierlichen Arbeitsweise nicht geeignet ist.It follows that the method according to the invention is much cheaper than the method according to the German Auslegeschrift 1 238 476. The The number of process steps in both processes is practically the same, but the inventive Procedures are carried out continuously, while the procedure according to the German Auslegeschrift 1 238 476 is not suitable for carrying out a continuous procedure.

Ferner wird in der USA.-Patentschrift 3 397 208 die Herstellung von 6,7-Diisobutoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäureäthylester beschrieben.U.S. Patent 3,397,208 the production of 6,7-diisobutoxy-4-hydroxy-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester described.

Die industrielle Durchführung des Verfahrens gemäß dieser Patentschrift ist aber sehr nachteilig. Der wesentliche Überschuß des Phosphoroxychlorids bedeutet nämlich besonders bei der Destillation eine erhebliche Korrosionsgefahr. Andererseits beeinflußt aber eine Verminderung des Überschusses des Phosphoroxychlorids die Ausbeute ungünstig. Nach der Entfernung des Phosphoroxychlorids bleibt die 4-Chlorverbindung als klebriges Material zurück, das in größeren Mengen sehr schwer behandelt werden kann und das in Xylol sehr schwer löslich ist.However, the industrial implementation of the process according to this patent specification is very disadvantageous. Of the This is because a substantial excess of phosphorus oxychloride means one, especially in the case of distillation considerable risk of corrosion. On the other hand, however, a decrease in the excess of phosphorus oxychloride has an effect the yield is unfavorable. After removing the phosphorus oxychloride, the 4-chloro compound remains as a sticky material, which is very difficult to treat in large quantities and which is very sparingly soluble in xylene.

In der nachfolgenden Tabelle werden Angaben über die Ausbeulen bei den bekannten Verfahren und bei dem erfindungsgemäßen Verfahren gegeben:The following table provides information on the bulging in the known processes and in given the method according to the invention:

Ausbeute,
berechnet aufYield,
calculated on

die Nitroverbindung the nitro compound

den Malonesterthe malonic ester

den Orthoamcisensäureester the ortho-amicic acid ester

lirfindunpspcmäB lirfindunpspcmäB

72%
72%72%
72%

47,5%47.5%

GemäßAccording to

deutscherGerman

AuslcgcschriflPublication

I 238 476I 238 476

60%
35%60%
35%

26%26%

Gemäß USA.-According to USA.

PalcntschrinPalcentrin

3 3W H)H 3 3W H) H

64%
37%64%
37%

28% ester der allgemeinen Formel28% ester of the general formula

R₃OOC-CH₂COOR₃ R ₃ OOC-CH ₂ COOR ₃

(im(in the

in der R₃ die oben angegebene Bedeutung hai, imin which R _{3 has} the meaning given above, im

Temperaturbereich zwischen 120 und 300^uC in Anwesenheit von katalytischer» Mengen eines tertiären Amins zunächst schmilzt und die Reaktion anschließend durch Erhitzen in einem über 230° C siedenden indifferenten Lösungsmittel bei einer TemperaturTemperature range between 120 and 300 ^u C in the presence of catalytic »amounts of a tertiary amine initially melts and the reaction is then carried out by heating in an inert solvent boiling above 230 ° C at a temperature

ίο zwischen 230 und 300°C zu Ende führt.ίο comes to an end between 230 and 300 ° C.

Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (111) wird in Gegenwart der katalytischen Menge eines tertiären Amins durchgeführt. Derartige Basen sind Dimethylanilin, Chinolin, Tri-The reaction of the compounds of general formula (II) and (III) is carried out in the presence of the catalytic Amount of a tertiary amine carried out. Such bases are dimethylaniline, quinoline, tri-

butylamin und andere tertiäre Amine von hohem Siedepunkt. Als besonders vorteilhaft erwies sich jedoch, wenn als Base ein geringer Überschuß der Verbindung der Formel (II) angewandt wird, oder aber eine katalytische Menge des Produkts der Formet (I) selbst.butylamine and other high boiling tertiary amines. It turned out to be particularly advantageous however, if a slight excess of the compound of the formula (II) is used as the base, or but a catalytic amount of the product of formula (I) itself.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind neue Produkte, die auf analoge Weise mit dem aus der Literatur bekannten Verfahren (USA.-Patent 2 680976) durch die Reaktion von einem 3,4-disubstituierten Anilin und einem Orthoameisensäureester in Gegenwart einer katalytischen Menge Arylsulfonsäuieester hergestellt wurden.The starting compounds of the formula (II) are new products in an analogous manner with the from processes known in the literature (U.S. Patent 2,680,976) by the reaction of a 3,4-disubstituted Aniline and an orthoformic acid ester in the presence of a catalytic amount of aryl sulfonic acid ester were manufactured.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1example 1

Aus 2,2 g des N-Äthoxymethylen-(3,4-dimethoxy)-anilins, und 1,6 g Malonsäurediäthylester wird eine Schmelze bei Temperaturen zwischen 125 bis 155'CFrom 2.2 g of N-ethoxymethylene (3,4-dimethoxy) aniline and 1.6 g of diethyl malonate is one Melt at temperatures between 125 and 155 ° C

hergestellt,und diese wird tropfenweise zu 32 ml eines eulektijchen Gemisches aus Diphenyl und Diphenyläther von 120 bis 160' C Temperatur zugefügt, dann wird die Lösung auf 255 bis 260⁰C erhitzt und 22 bis 25 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Dieprepared, and this is added dropwise to 32 ml of a eulektijchen mixture of diphenyl and diphenyl ether at 120 to 160 ° C temperature, then the solution is ^{heated to 255 to 260 0} C and stirred for 22 to 25 minutes at this temperature. the

Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, das gebildete Produkt wird filtriert, die Mutterlauge wird bei 255 bis 260⁰C 10 bis 12 Minuten lang gerührt, abermals gekühlt und filtriert. Die vereinigten Produkte werden mit Toluol ausgewaschen und gelrock net. Auf diese Weise gewinnt man 1,69 g (61% der Theorie) 6,7-Dimethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-iilhylester. Schmelzpunkt 285 bis 287 C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).The solution is cooled to room temperature, the product formed is filtered, the mother liquor is ^{stirred at 255 to 260 °} C. for 10 to 12 minutes, cooled again and filtered. The combined products are washed out with toluene and gelrock net. In this way, 1.69 g (61% of theory) ethyl 6,7-dimethoxy-4-hydroxy-3-quinolinecarboxylate are obtained. Melting point 285 to 287 ° C. (recrystallized from dimethylformamide).

des erlinduncs- 50 ^{Analvse: C} des Erlinduncs- 50 ^{Analyzes: C}

Aus der Tabelle wird der Vorteil
gemäßen Verfahrens ersichtlich.The table becomes the advantage
according to the procedure.

überraschenderweise wurde nämlich gefunden, daß die 6,7-disubstituierten 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure-alkylester der allgemeinen Formel (I) und mit einer sehr hohen Ausbeute in einem auch kontinuierlieh ausführbaren Verfahren in der Weise hergestellt werden können, daß ein N-Alkoxymethylen-(3,4-disubstituiertes)-anilin der allgemeinen Formel ₁₄H₁₅NO₅.Surprisingly, it has been found that the 6,7-disubstituted 4-hydroxy-3-quinolinecarboxylic acid alkyl esters of the general formula (I) and with a very high yield in a process that can also be carried out continuously can be prepared in such a way that an N- Alkoxymethylene (3,4-disubstituted) aniline of the general formula ₁₄ H ₁₅ NO ₅ .

R₁ — O —
R, OR ₁ - O -
R, O

)- N-OI-OR₁ ) - N-OI-OR ₁

in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Malonsäurcdialkyl-Berechnet ... C 60,64, H 5,46, N 5,06%; gefunden .... C 60,91, H 5,19, N 5,15%.in which R ₁ and R _{2 have} the meaning given above and R _{4 is} an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, with a malonic acid dialkyl-Calculated ... C 60.64, H 5.46, N 5.06%; found .... C 60.91, H 5.19, N 5.15%.

Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden:The starting substance can be produced as follows:

Ein Gemisch von 15,3 g 4-Aminoveratrol, 20,7 g Orthoameisensäureäthylester und 0,05 g p-ToIuolsulfonsäure wird 7 bis 8 Stunden lang bei 130 bis 140 C gerührt und das gebildete Äthanol durch Destillation abgetrennt. Die Lösung wird danach eingeengt und der Rückstand im Vakuum abdcstilliert. Bei 1,5 mm Hg destillieren zwischen 132 und 138 C 18.6 g (89% der Theorie) N-Äthoxymethylen-(3.4-dimelhoxy )-anilin.A mixture of 15.3 g of 4-aminoveratrol, 20.7 g of ethyl orthoformate and 0.05 g of p-toluenesulfonic acid is stirred for 7 to 8 hours at 130 to 140 C and the ethanol formed through Separated distillation. The solution is then concentrated and the residue is distilled off in vacuo. At 1.5 mm Hg, 18.6 g (89% of theory) of N-ethoxymethylene (3.4-dimelhoxy) distil between 132 and 138 C. )-aniline.

Analyse: C₁₁H₁₅NO₁.Analysis: C ₁₁ H ₁₅ NO ₁ .

Berechnet ... C 63,14. H 7,22, N 6,69%: gefunden .... C 63,38. H 7,01, N 6.62%.Calculated ... C 63.14. H 7.22, N 6.69%: found .... C 63.38. H 7.01, N 6.62%.

Beispiel 2Example 2

Aus 2,93 g des N-Äthoxymeti!ylen-(3,4-diisobutoxy)-anilins, 1,6 g Malonsäurediäthylester und 0,06 g Dimethylanilin wird eine Schmelze bei 120 bis Ϊ50"C Temperatur hergestellt und diese tropfenweise zu 40 ml eines eutektischen Gemisches aus Diphenyl und Diphenylether von 120 bis 160' C Temperatur zugefügt, dann wird die Lösung auf 255 bis 260 ¹C aufgewärmt und 20 bis 30 Minuten lang bei dieser _]0 Temperatur gerührt. Die Lösung wird auf 20 C abgekühlt und da» gebildete Produkt filtriert. Die Mutterlauge wird von neuem auf 255 bis 260⁰C aufgewärmt und 10 bis 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 5 mm Hg Druck auf 10 bis 15 ml Volumen eingeengt und das ausgeschiedene Produkt filtriert. Die vereinigten Produkte werden mit Aceton diphenyJfrei gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,86 g (79% der Theorie) öJ-Diisobutoxy^-hydroxy^-chinolincarbonsäure-äthylester. Schmelzpunkt 289 bis 29 Γ C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).From 2.93 g of N-Äthoxymeti! Ylen- (3,4-diisobutoxy) aniline, 1.6 g of malonic acid diethyl ester and 0.06 g of dimethylaniline, a melt is made at 120 to Ϊ50 "C temperature and this is made dropwise to 40 ml added a eutectic mixture of diphenyl and diphenyl ether of 120 to 160 'C temperature, then the solution to 255-260 ¹ C is heated and stirred at _{this] 0} temperature for 20 to 30 minutes. the solution is cooled to 20 C and there " The product formed is filtered, the mother liquor is ^{warmed up again to 255 to 260 °} C. and stirred for 10 to 15 minutes at this temperature, the reaction mixture is concentrated to a volume of 10 to 15 ml at a pressure of 5 mm Hg and the precipitated product is filtered Products are washed diphenyJ-free with acetone and dried, giving 2.86 g (79% of theory) of ethyl diisobutoxy-hydroxy-quinoline carboxylate, melting point 289 to 29 ° C. (recrystallized from dimethylformamide).

Analyse: C₂₀H₂₇NO₅.Analysis: C ₂₀ H ₂₇ NO ₅ .

Berechnet ... C 66,46, H 7,53, N 3,87%; gefunden .... C 66,22, H 7,68, N 3,99%.Calculated ... C 66.46, H 7.53, N 3.87%; found .... C 66.22, H 7.68, N 3.99%.

Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden:The starting substance can be produced as follows:

Ein Gemisch von 23,7 g 3,4-Diisubutoxyanilin, 20,7 g Orthoameisensäureälhylester und 0,1 g 8enzolsulfonsäure wird 8 Stunden lang bei 130 bis 135' C gerührt, das gebildete Äthanol abdestilliert, die Lösung eingeengt und das Produkt im Vakuum abdestiiliert. Auf diese Weise gewinnt man 26,7 g (91% der Theorie) N-Äthoxymethylen-(3,4-diisobutoxy)-anilin. Schmelzpunkt 38 bis 42°C.A mixture of 23.7 g of 3,4-diisubutoxyaniline, 20.7 g of ethyl orthoformate and 0.1 g of 8enzenesulphonic acid is stirred for 8 hours at 130 to 135 'C, the ethanol formed is distilled off, the solution concentrated and the product was distilled off in vacuo. In this way, 26.7 g (91% of the Theory) N-ethoxymethylene- (3,4-diisobutoxy) aniline. Melting point 38 to 42 ° C.

Analyse: C₁₇H₂₇NO₃.Analysis: C ₁₇ H ₂₇ NO ₃ .

Berechnet ... C 69,59, H 9,2 7, N 4,77%; gefunden .... C 69,42, H 9,47, N 4,71 %.Calculated ... C 69.59, H 9.27, N 4.77%; found .... C 69.42, H 9.47, N 4.71%.

3535

4040

Beispiel 4Example 4

Aus 5,17 g des N-Äthoxymethylen-(3,4-bis-dodecvloxy)-anilins, aus 1,6 g Malonsäurediäthylester und 0,05 g Chinolin wird eine Schmelze von 130 bis 150 C Temperatur bereitet, und dieser werden tropfenweise 45 ml eines euteklischen Gemisches aus Diphenyl und Diphenyläther von 120 bis 160'C Temperatur zugefügt. Dann wird die Lösung auf 255 C aufgewärmt und 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt.From 5.17 g of N-ethoxymethylene (3,4-bis-dodecvloxy) aniline, from 1.6 g of diethyl malonate and 0.05 g of quinoline has a melt of 130 to 150 ° C Temperature prepares, and this is dropwise 45 ml of a eutrophic mixture of diphenyl and diphenyl ether added at a temperature of 120 to 160 ° C. Then the solution is warmed up to 255 ° C and stirred for 15 minutes at this temperature.

Die Lösung wird abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt filtriert. Die Mutterlauge wird von neuem 15 Minuten lang bei 255"C gerührt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird das vereinigte Produkt mit Toluol gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 4,46 g (76% der Theorie) 6,7-bis-Dodecyl- oxy -A- hydroxy - 3 - chinolincarbonsäure - älhyJester. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid liegt der Schmelzpunkt bei 220 bis 222^r C.The solution is cooled and the precipitated product is filtered. The mother liquor is stirred again for 15 minutes at 255 "C. After cooling and filtration, the combined product is washed with toluene and dried is recovered 4.46 g (76% of theory). 6,7-bis-dodecyl oxy -A- hydroxy-3-quinoline-carboxylic acid-ethyl ester. After recrystallization from dimethylformamide the melting point is 220 to 222 ^° C.

Analyse: C₃₆H₅₉NO₅.Analysis: C ₃₆ H ₅₉ NO ₅ .

Berechnet ... C 73,80, H 10,15, N 2,39%:
gefunden .... C 74,02, H 9,98, N 2,47%.Calculated ... C 73.80, H 10.15, N 2.39%:
found .... C 74.02, H 9.98, N 2.47%.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:The starting material can be made as follows:

Ein Gemisch von 23 g 3,4-bis-Dodecyloxyanilin, 10,5 g Orlhoameisensäureälhylester und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure wird 8 bis 10 Stunden bei 130 bis 135 C gerührt, und das im Laufe der Reaktion gcbildeleÄthanol wird abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und das Produkt umkristallisiert. A mixture of 23 g of 3,4-bis-dodecyloxyaniline, 10.5 g of ethyl oroformate and 0.1 g of p-toluenesulphonic acid is stirred for 8 to 10 hours at 130 to 135 C, and the ethanol is formed in the course of the reaction is distilled off. The reaction mixture is evaporated to dryness and the product is recrystallized.

Auf diese Weise werden 24,3 g (94% der Theorie) N-Äthoxymethylen-(3,4-bis-dodecyloxy)-anilin gewonnen. Schmelzpunkt 56 bis 57"C.In this way, 24.3 g (94% of theory) of N-ethoxymethylene (3,4-bis-dodecyloxy) aniline are obtained won. Melting point 56 to 57 "C.

Analyse: C₃₃H₅₉NO₃.Analysis: C ₃₃ H ₅₉ NO ₃ .

Berechnet ...
gefundenCalculated ...
found

C 76,54, H 11,48, N 2,72%:
C 76,83, H 11,29, N 2,58%.C 76.54, H 11.48, N 2.72%:
C 76.83, H 11.29, N 2.58%.

Beispiel 3Example 3

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Beispiel 5Example 5

Aus 2,93 g des N-Äthoxymethylen-(3.4-diisobutoxy)-anilins, 1,6 g Malonsäurediäthylesler und 0,05 g 6,7- Diisobutoxy-4-hydroxy-3-chinoIincarbonsäureäthylester wird eine Schmelze bei 120 bis 160⁰C Temperatur hergestellt, und diese wird tropfenweise der aus 40 g festem Paraffin bereiteten Schmelze von 130 bis 160⁰C zugefügt. Dann wird das Gemisch auf 270" C aufgewärmt und 15 bis 25 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Man kühlt auf 6O⁰C ab, versetzt mit 20 ml Toluol und filtriert das ausgeschiedene Produkt. Die Mutterlauge wird nach dem Entfernen des Toluols 10 Minuten lang bei 270 C gerührt, sodann auf 60"C abgekühlt, dem Reaktionsgemisch werden 15 ml Toluol zugefügt und das kristalline Produkt wird filtriert. Die vereinigten Produkte werden mit Toluol paraffinfrei gewaschen, sodann mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,6 g (72% der Theorie) 6,7-Diisobutoxy-4 - hydroxy - 3 - chinolincarbonsäure - älhylester. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid liegt der Schmelzpunkt bei 288 bis 290'C.From 2.93 g of N-Äthoxymethylen- (3,4-diisobutoxy) -aniline, 1.6 g Malonsäurediäthylesler and 0.05 g of 6,7-diisobutoxy-4-hydroxy-3-chinoIincarbonsäureäthylester a melt at 120 to 160 ⁰ C. Temperature produced, and this is added dropwise to the melt prepared from 40 g of solid paraffin from 130 to 160 ⁰ C. Then, the mixture is heated to 270 "C and stirred at this temperature for 15 to 25 minutes. It is cooled to 6O ⁰ C is added to 20 ml of toluene and filtered the precipitated product The mother liquor after removal of the toluene for 10 minutes. stirred at 270 ° C., then cooled to 60 ° C., 15 ml of toluene are added to the reaction mixture and the crystalline product is filtered. The combined products are washed free of paraffin with toluene, then washed with acetone and dried. 2.6 g (72% of theory) of 6,7-diisobutoxy-4-hydroxy-3-quinoline-carboxylic acid ethyl ester are obtained. After recrystallization from dimethylformamide, the melting point is 288 to 290 ° C.

Aus 3,63 g des N-Äthoxymethylen-3-melhoxy-4-dodecyloxy-anilins, 1,6 g Maloiisäurediäthylester und 0,05 g Dimethylanilin wird eine Schmelze von 130 bis 145° C Temperatur bereitet, und diese wird tropfenweise zu 40 ml eines eutektischen Gemisches aus Diphenyl und Diphenylether von 120 bis 160 C zugefügt. Dann wird die Lösung auf 255 C aufgewärmt und 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösung wird abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt filtriert. Die Mutterlauge wird von neuem 10 bis 15 Minuten lang bei 255 C gerührt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird das vereinigte Produkt mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 3,2 g (74% der Theorie) 6 - Dodecyloxy - 7 - methoxy - 4 - hydroxy - 3 - chinolincarbonsäure-äthylcstcr. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid liegt der Schmelzpunkt hei 249 bis 252 C.From 3.63 g of N-ethoxymethylene-3-melhoxy-4-dodecyloxy-aniline, 1.6 g of diethyl maloate and 0.05 g of dimethylaniline is a melt of 130 to 145 ° C temperature, and this is added dropwise to 40 ml of a eutectic mixture from diphenyl and diphenyl ether from 120 to 160 ° C. added. Then the solution is set to 255 C warmed up and stirred for 15 minutes at this temperature. The solution is cooled and that precipitated product filtered. The mother liquor is again at 255 ° C for 10 to 15 minutes touched. After cooling and filtering, the combined product is washed with acetone and dried. 3.2 g (74% of theory) 6 - dodecyloxy - 7 - methoxy - 4 - hydroxy - 3 - quinolinecarboxylic acid ethyl acetate are obtained. After recrystallization from dimethylformamide, the melting point is hot 249 to 252 C.

Analyse: C₂₅H₃₇NO₅.Analysis: C ₂₅ H ₃₇ NO ₅ .

Berechnet ... C 69,58, H 8,64, N 3,24%;
C M η n κ K7 Mi w/.Calculated ... C 69.58, H 8.64, N 3.24%;
CM η n κ K7 Mi w /.

Die Ausgangssubslanz kann wie folgt hergestellt werden:The initial subscription can be established as follows:

Ein Gemisch aus 30,7 g S-Methoxy-^-dodecyloxyanilin, 20,7 g Orthoameisensäureäthylester und 0,1 g Benzolsulfonsäure wird 8 Stunden lang bei 130 bis 136°C gerührt, das gebildete Äthanol abdestilliert und die Lösung zum Trocknen verdampft. Der Rück-A mixture of 30.7 g of S-methoxy - ^ - dodecyloxyaniline, 20.7 g of ethyl orthoformate and 0.1 g of benzenesulfonic acid for 8 hours at 130 to The mixture was stirred at 136 ° C., the ethanol formed was distilled off and the solution was evaporated to dryness. The return

stand wird aus Äthanol umkristallisiert. / 33,1 g (91% der Theorie) N-Äthoxymethylen oxy-4-dodecyloxy-anilin. Schmelzpunkt 54 tstand is recrystallized from ethanol. / 33.1 g (91% of theory) N-ethoxymethylene oxy-4-dodecyloxy-aniline. Melting point 54 t

Analyse: C₂₂H₃₇NO₃.Analysis: C ₂₂ H ₃₇ NO ₃ .

Berechnet ... C 72,68, H 10,26, N 3,85% gefunden .... C 72,39, H 10,45, N 3,92%Calculated ... C 72.68, H 10.26, N 3.85% found ... C 72.39, H 10.45, N 3.92%

Claims (1)

Patentai.^pruch:Patentai. ^ Pruch: Verfahren zur Herstellung von 6,7-disubstitliierten 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure-alkylestern der allgemeinen FormelProcess for the preparation of 6,7-disubstituted 4-Hydroxy-3-quinolinecarboxylic acid alkyl esters of the general formula OHOH COOR,COOR, (D(D IOIO