DE2227487A1

DE2227487A1 - Neue substituierte Derivate von 3 Athoxycarbonyl 5 hydroxy 2 methyl 4 piperazino methyl indol, em Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als oder in pharmazeutischen Präparaten

Info

Publication number: DE2227487A1
Application number: DE19722227487
Authority: DE
Inventors: Claude Turin Michel Raynaud Guy Paris Bailly Yves Nanter re Hauts de Seine Fauran, (Frankreich)
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1971-06-07
Filing date: 1972-06-06
Publication date: 1972-12-21
Also published as: CA954862A; ES403546A1; LU65463A1; CH540918A; NL7207639A; FR2140260A1; BE784196A; GB1333359A; DE2227487C3; FR2140260B1; IT1051252B; JPS5132632B1; DE2227487B2

Description

Neue substituierte Derivate von 3-Äthox;y'carbonyI-5-nydroxy-2--methyl-^-piperaKino-methyl-indol, ein Verfahren ^u ihrer Herstellung und ihre Verwendung als oder in pharmazeutischen

Präparaten

Die Erfindung betrifft neue substituierte Derivate von 3~Äthoxycarbonyl-5-hydroxy-2-methyl-piperaaino~4-methyl--indol, ein Verfahren su ihrer Herstellung und ihre Verwendung als oder in pharmazeutischen Präparaten.

( I

In der Spezialliteratur sind bereits .'verschiedene, in 4-Stellung durch eine Aminomethylkette substituierte 3-Äthoxycarbonyl-5-hydroxy-2-methyl-indole beschrieben. Mit einer Ausnahme· sind jedoch nur solche Verbindungen erwähnt, in denen das Stickstoffatom der Aminomethylkette zu einer Dialkylaninogruppe oder einem Piperidinkern gehört. Bei der Ausnahme handelt es sich um das in der US-Patentschrift 3 510 49'1 beschriebene 3-Jith-

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exycarbonyl~5~hydroxy-2-methyl-[4-'-mefchyl(oder -4'-butyl)-1'-piperazino]-4-methyl-indol.

Diese bekannten Verbindungen werden als hypoglykämische Mittel, Sedafciva und Tranquilizer dargeboten.

Es wurde nun gefunden, daß man dann, wenn man die Art des an dÄs Stickstoffatom von Piperasin gebundenen Restes ändert,· Verbindungen erhält, die überraschenderweise Eigenschaften aufweisen, die sie für die Behandlung von Schmerzen, der Inflammation, der Nervosität, von Alle rgien, Hypertensionen, Ödemen und Eingeweidespasinen geeignet machen.

Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Derivate von 3~Ätho:jq7carbonyl-5-hy.droxy-2-niethyl—4—piper.azinemethyl-indol, die durch die allgemeine Formel gekennzeichnet sind

H 0

N-R

COO C₀H₁

CH.

C.

in der S einen Ithoxycarbonylmethylrest, einen Dihydroxypropylrest oder einen Rest -CHpCON(R',R") bedeutet, worin R¹ und R" ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen oder die Gruppe -N(R',R") einen Pyrrolidin- oder Mor-Dholin-Kern bedeuten kann.

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. ΟΛΟ ÖFHG/NAL

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen Formel I₁ das dadurch gekennzeichnet ist_t daß man in Essigsäure und in Gegenwart von Trioxymethylen das 3-Äthoxycarbonyl-5~hy<lroxy-2-methylindol der Formel' · .

COO C₂H₅

II

und ein monosubstituiertes Piperazin der allgemeinen Formel

H-NN-R

III

in der R die gleiche Bedeutung wie in der obigen Formel I hat, kondensiert. - '".""'

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen · der oben angegebenen allgemeinen Formel I als oder- in pharmazeutischen Präparaten, die sich für die Behandlung von Schmerzen, der Inflammation, der Nervosität, von Allergien, Hypertensionen, Ödemen und Eingeweidespasmen eignen.

Die Erfindung wird dxirch dar. folgende Beispiel näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt au sein.

209852/1167 ^,

BAD

Beispiel

3-Athoxycarbonyl-5~hydroxy-2-methyl-(4'-n-propylaminocarbonyl-

Es wurde eine Lösung von 25 g i-n-Propylaminocarbonylmethylpiüerazin in 280 ml Methanol hergestellt und dazu wurden 20 ml Essigsäure zugegeben. Anschließend wurden unter Rühren 5 g Trioxymethylen und 22 g 3-Äthoxycarbonyl~5-hydroxy-2-methyl~ indol zugegeben. Nach 3-stündigem Sieden unter Rückfluß wurde das Methanol eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde bis zum Beginn der Kristallisation eingeengt, es wurde abgesaut und getrocknet, Ausbeute 60 %_t F. 183°C.
Analyse für C₂^H,_QN^0^

ber.: C 62,66 "H 7,51 N 13,92 gef.: 62,89 7,52 13,96%.

Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren hergestellt.

BAD ORIGINAL

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Tabelle I

Code-

70356

70373

70363

70336

70346

70283

70351 -CH₂-CO N (CH₅)

70289

-CH₂-CHOH-CH₂OH
-CH₂-CONH
-CH₂-CONH

-CEL-OOMH C,H_nn
7 ί

-CH₂-CONH HI

-CH₂-CO N

70278 -CH₂-CO

Summenformel Moleku- Schmelz- Auslargepunkt, C beuwicht ·■ te.%

O^H29^N3°5

403,46
391,45
388,45
4-02,48
416,50
416,50
402,48
430,53

14-6 186 188 210 174 204 185 185

428,51 212

42·

28

46

55 41

37 60

37

Element aranaly5 e

berechnet

gefunden

Ti

62,51
61,36
61,83
62,66
63,44
63,44
62,66
64,16

7,25
7,47
■7,27
7,51
7,74
7,74

7,51
7,96

10,42

10,75
14,42
13,92
13,45
13,45
13,92
13,01

62,51
61,50
61,87
62,79
63,37
63,42

62,89

64,05

7,44

7,56

7,32

7,55

7,83.

■7,72

7,52

7,77

10,54

10,91 14,62 14,06

13,57 13,60

13,96 12,99

64,46 7,53 13,08 64,33 7,43 13,06

70282 -CH₂-CO Nf ^D

444,51 215 ' 62,14 7,26 12,61 62,21 7,31 12",79

Die Verbindungen der Formel I wurden an einem Versuchstier untersucht und dabei zeigte sich, daß sie analgetische, antiinflainmatorische, sedative, hypotensive, diuretische, spasmolytische und Antihistamineigenschaften aufwiesen.

(Ό Analgetische Eigenschaften

Di· der Maus auf oralem Wege verabreichten Verbindungen der Formel I waren in der Lage, die Anzahl der Schmerz-Streckungen als Folge der intraperitoriealen Injektion von Essigsäure herabzusetzen. Die.mit bestimmten Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt .

Tabelle II

Code-Nr, der untersuchten Verbindung	verabreichte Dosis in mg/kg/p.ο.
70356	50
70363	50
70278	100
70282	100
70283	50
70336	50
7034-6	50
(2) Antiinflammatorische Eigenschafteü

Herabsetzung der Streckungen in %

45

55 60

75 60 50

Diese Eigenschaften äußerten sich in einer Verkleinerung des lokalen Ödems als Folge der oralen Verabreichung von Verbindungen der Formel I, das durch subkutane Injektion eines phlogogenen Mittels, wie Carraghenin, hervorgerufen worden war. So wurde beispielsweise durch Verabreichung der Verbindung :Nr. 70 373 in einer Dosis von 100 mg/kg/p.o. eine Verkleinerung des Subkufcan-Ödems'iiai 55 '° oder bei Verabreichung der* Verbindung

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Kr. 70 35I in einer Dosis von 40 mg/kg/p.ο. eine Verkleinerung des Ödems um 30 % erzielt.

(3).Se dative Eigenschaften

Die auf oralem Wege der Maus verabreichten Verbindungen der Formel I- reduzierten die Anzahl der Fluchtversuche in dem PÄxchtkäfig. So wurde durch Verabreichung der Verbindung . Nr. 7° 283 in einer Dosis von 50 mg/kg/p.ο. die Anzahl der Fluchtversuche um 55 % herabgesetzt.

(4) Antihistamin-Eigenschaften

Die in das Überlebensmilieu (milieu de survie) eingeführten Verbindungen der Formel I waren in der Lage,, der lähmenden Wirkung von Histamin auf ein isoliertes Meerschweinchenileum entgegenzuwirken. Diese Aktivität ist bemerkenswert, wenn man Mepryamin als Vergleich nimmt. So entsprach beispielsweise die Aktivität der Verbindung Nr. 70 289 1/40 derjenigen von Mepryamin.

(5) Hypotensive Eigenschaften "*

Die der anästhesierten Ratte intravenös verabreichten Verbindungen der Formel I riefen ein Absinken des Arterienblutdruckes hervor. Die mit bestimmten Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der foTgenden Tabelle. III angegeben«.

Tabelle III

Code-Nr. der unter- verabreichte Dosis Herabsetzung des Arterien-Buchten Verbindung in mg/kg/i.v. blutdruckes _ intensität ,%> Dauer ,Min.

70336 ' 2 · -^30 30

70363 1 . . <~35,„ . 30

Bad

(6) Diuretische Eigenschaften

Die gleichzeitig mit einem Volumen von 1 ml einer isotonischen Natriumchloridlösung auf 25 g Körpergewicht der Maus oral verabreichten Verbindungen der Formel I waren in der Lage, eine Erhöhung des abgegebenen Urinvolumens im Vergleich zu Ver-' gLjfichstieren hervorzurufen, wobei dieses Volumen innerhalb der auf die Verabreichung folgenden 4 Stunden gemessen wurde. So wurde beispielsv/eise durch die Verabreichung von 20 mg/kg/p.o, der Verbindungen Nr. 70 363 und 70 3^-6 die Diurese um 100 % und bei Verabreichung der Verbindung Nr. 70 373 um 180 % erhöht.

(7) Spa.smoIytische Eigenschaften

Die in das Überlebensmilieu eingeführten Verbindungen der Formel I waren in der Lage, der lähmenden Wirkung von Bariumchlorid auf das isolierte Duodenum einer Ratte entgegenzuwirken. Diese Aktivität ist bemerkenswert, wenn man Papaverin zum Vergleich heranzieht.

So entspricht die spasmolytische Aktivität der Verbindungen * Nr. 70 289 und 70 3.63 derjenigen"¹ von Papaverin, wahrend diejenige der Verbindung Nr. 7° .356 doppelt so hoch ist wie diejenige von Papaverin.

Aus den oben angegebenen Ergebnissen und aus den in der folgenden Tabelle IV zusammengefaßten Ergebnissen geht hervor, daß

der Abstand zwischen den pharmakologisch aktiven Dosen und den letalen Dosen ausreichend groß ist, um die therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I au erlauben.

BAD ORfGFNAL

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	Tabelle IV	Mortalität in %
Code-Nr. der unter	verabreichte Dosis	(Maus)
suchten Verbindung	in mp/kR/p.o.	Gi 50
70356	580	^50
70363	7OO	10
_# 70373	2000	^ 50
70278	850	a 50
■ 70282	95O	• ei 50
70283	780	~50
70289	600	. ä50
70336	75O	^50
70346	670	Ci.50
70351	430

Wie weiter oben bereits angegeben, sind die erfindunssgemäßen Verbindungen der Formel I indiziert für die Behandlung von Schmerzen, der Inflammation, der Nervosität, von Allergien, Hypertensioneri, Ödemen und Eingeweidespasmen. Sie werden auf oralem Wege in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, die 40 bis 400 mg des aktiven Bestandteils enthalten (3 bis 5 pro Tag) und auf rektalem Wege in JFdrm von Suppositorien, die 25 bis 300 mg des aktiven Bestandteils enthalten (1 bis 2 pro Tag) verabreicht.

Patentansprüche;

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Claims

Patentans rüche

1. Substituierte Derivate von 5-Hydroxy-4~piperazino-methylindol, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

- R

(D

in der R einen Athoxycarbonylmethylrest, einen Dihydroxypropylrest oder einen Rest -CH₂CON(R¹JR") bedeutet, worin R^! und R" ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -N(R¹ ,R^!I) einen Pyrrolidin- oder Morpholin-Kern bedeuten kann.

2. Verbindungen nach Anspruch Ψ, dadurch gekennzeichnet, daß in 'der allgemeinen Formel I mindestens einer der Reste R¹ und R" einen Methyl-, A'thyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest bedeutet,

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche 1

und 2, dadurch gekennzeichnet, daß maj2,_Fin Essigsäure und in Gegenwart von Trioxymethylen das J-Athoxycarbonyl^-hydroxy-2-methyl~indol der Formel

COO CJI

(ID

und ein monosubstituiprte« Piperazin der allgemeinen Formel

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BAD

H-N \ - R (III)

in der E die gleiche Bedeutung wie in der Formel I in Anspruch hat, kondensiert.

4-^ Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2 als oder in pharmazeutischen Präparaten für die Behandlung von Schmerzen, der Inflammation, der Nervosität, von Allergien, Hypertensionen, Ödemen und Eingeweidespasmen.

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