DE2224090A1 - Substituierte Chinolincarbonsäuren und Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Substituierte Chinolincarbonsäuren und Ester und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Dr. F Zumstein ββη. - Dr. E. Assmann
Dr.R.KoenioEbergcr - Dipl. Fhys. R. Heizbauer
Dr.R.KoenioEbergcr - Dipl. Fhys. R. Heizbauer
β München 2, BräuhouMtraße 4/IH
53/My
D.N.3567A
D.N.3567A
Sterling Drug, Inc., New York, N.Y./USA
Substituierte Chinolincarbonsäuren und Ester und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft 1-Alkyl-1,4~dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren
und Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 1-R -1,4-Dihydro-3-(COOR)-4-oxo-5(oder
6)-R'-7-PY-chinoline, worin R1 niedrig-Alkyl,
niedrig-Hydroxyalkyl oder niedrig-Halogenalkyl, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder CH2OAc bedeuten, wobei Ac
niedrig-Alkanoyl oder Benzoyl darstellt, R1 Wasserstoff,
Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy und PY Q-1-(0)n-4(3 oder 2)-Pyridyl, Q-1-Q'-4(3 oder 2)-Piperidyl
oder 1-(niedrig-Alkyl)-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl bedeutet,
worin η 0 oder 1, Q Wasserstoff oder von 1 bis 4 Substituenten
an verfügbaren Kohlenstoffatomen am Pyridyl- oder Piperidylrest mit Ausnahme der vicinalen Stellung, bezogen auf
das 7-Chinolinkohlenstoffatom, wie sie im folgenden bei
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der Formel I angegeben werden (d.h. bei FL,, FU, R,- und Rg)
und Q1 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antibakterielle
Eigenschaften! wie durch Standardversuche zur Bestimmung
der antibakteriellen Aktivität bestimmt wurde, und sie
sind somit nützlich als antibakteriell Mittel,
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 1,4-Dihydro-1-(niedrig-alkyl)-4-0X0-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäuren
und -ester der Formel I
2 "3
COOR
worin R1 niedrig-Alkyl, niedrig-Hydroxyalkyl oder niedrig-Halogenalkyl,
R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder CH2OAc bedeuten, wobei Ac niedrig-Alkanoyl oder Benzoyl darstellt,
R1 Wasserstoff oder ein Halogen-, niedrig-Alkyl-
oder niedrig-Alkoxy-Substituent ist, η 0 oder 1 und R2, R^
Rc und Rg jeweils Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy,
Halogen, Hydroxy, niedrig-Alkanoyloxy, Hydroxymethyl, Aminomethyl, niedrig-Alkanoylaminomethyl, Amino,
Formyl, Cyano, Carbamyl, Carboxy und niedrig-Carbalkoxy bedeuten.
Jeder der Ausdrücke "niedrig-Alkyl", "niedrig-Alkoxy" und
"niedrig-Alkanoyl", wie sie oben und in der ganzen Anmeldung und in den Ansprüchen verwendet werden, beispielsweise wie sie
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bei der Definition von Rp, R^, R,- und Rg der Formel I
oder im Falle von "niedrig-Alkyl" bei der Definition von R, R. oder RT verwendet wurden, bedeuten Alkyl-, Alkoxy-
oder Alkanoylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten
und die entweder geradkettig oder verzweigtkettig sein können und unter denen beispielsweise ohne Beschränkung
genannt werden sollen: Methyl, Äthyl, n-Propyl, 2-Butyl, Isobutyl
und n-Hexyl für niedrig-Alkyl; Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy,
Isopropoxy, Isobutoxy, n-Amoxy und n-Hexoxy für niedrig-Alkoxy, und Formyl, Acetyl, Propionyl (n-Propanoyl),
Isobutyryl (2-Methyl-n-propanoyl) und Caproyl (n-Hexanoyl)
für niedrig-Alkanoyl.
Der Ausdruck "niedrig-Carbalkoxy" , wie er oben und in der Anmeldung und in den Ansprüchen verwendet wird, beispielsweise
wie er in den Definitionen von Rp, R-, t R,- oder Rg
der Formel I verwendet wird, bedeutet Carbalkoxygruppen,
worin der Alkoxyteil geradkettig oder verzweigtkettig sein kann und von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele
hierfür sind Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbisopropoxy,
Carbo-n-propoxy, Carbo-n-butoxy und Carbo-n-hexoxy.
Jeder der Ausdrücke "niedrig-Hydroxyalkyl" und "niedrig-Halogenalkyl",
wie er oben und in der Anmeldung und in den Ansprüchen verwendet wird, wie er beispielsweise in der
Definition von R. der Formel I verwendet wird, bedeutet
Hydroxyalkyl- oder Halogenalkylgruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome
enthalten und die gerade oder verzweigte Ketten besitzen können und bei denen mindestens 2 Kohlenstoffatome
Hydroxy oder Halogen und das Ring-Stickstoffatom des Chinolinrings trennen. Beispiele für solche Gruppen sind ohne Beschränkung:
2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl,
4-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 5-Hydroxyamyl und
6-Hydroxyhexyl für niedrig-Hydroxyalkyl, und 2-Chloräthyl,
2-Bromäthyl, 3-Jodpropyl, 2-Chlorpropyl, 4-Fluorbutyl,
5-Jodamyl und 6-Chlorhexyl für niedrig-Halogenalkyl.
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Der Ausdruck "Halogen", wie er oben und in der Anmeldung und den Ansprüchen verv/endet wurde, wie er beispielsweise bei
der Definition von Q, R2, R5, R5, Rg oder R1 der Formel I
oder bei der Definition von R1 als niedrig-Halogenalkyl verwendet
wird, bedeutet Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines 1-R1-I,4~Dihydro-3-(COOR)-4-oxo-5(oder 6)-R'-7-PY-chinolins,
worin R1 niedrig-Alkyl, niedrig-Hydroxyalkyl
oder niedrig-Halogenalkyl, R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, R1 Viasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl
oder niedrig-Alkoxy, PY Q-1-(O)n-4(3 oder 2)-Pyridyl
bedeuten, worin η 0 oder 1 darstellt und Q von 1 bis 4 Substituenten
bedeutet, wie sie im folgenden für die Formel II angegeben sind und dort als R2, R^, Rc und Rg bezeichnet
v/erden. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man das entsprechende 1,4-Dihydro-3~(COOR)-4-oxo-5(oder 6)-Rf-7-PY-chinolin
mit einem niedrigen Alkylierungsmittel umsetzt, um den 1-Substituenten R1 einzuführen.
Die Herstellung von bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oben besteht darin, daß man das entsprechende
1,4-Dihydro-3-(.COOR)-4-oxo-7-(4-p3^ridyl)-chinolin, das
durch die Formel II
Il
(II) COOR
dargestellt wird, worin R, R1, R2, R^, R1-, Rg und η die
oben für die Formel I gegebenen Bedeutungen besitzen
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(mit der Ausnahme, daß R auf Wasserstoff oder niedrig-Alkyl
beschränkt ist und Rp, R,, R1- und Rg nicht Aminomethyl
oder Amino umfassen), mit einem niedrigen Alkylierungsmittel,
vorzugsweise einem niedrigen Allylester einer starken Säure, d.h. einer Saure, die in wäßriger Lösung
praktisch vollständig dissoziiert ist, umsetzt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R^ niedrig-Hydroxyalkyl oder niedrig-Halogenalkyl bedeutet,
wird entweder direkt unter Verwendung eines Alkylierungsmittels, das durch Hydroxy oder Halogen substituiert ist,
oder, wie im folgenden gezeigt wird, stufenweise durchgeführt.
Ein zweckdienliches stufenweises Herstellungsver- · fahren von 1-(Hydroxyalkyl)-Verbindungen besteht darin, daß
man das 1,4-Dihydro-3-(COOR)-4-oxo-5(oder 6)-R'-7-PY-chinolin
mit einem Vinyloxyalkylierungsmittel, beispielsweise Vinyloxyalkylhalogenid, umsetzt, wobei die entsprechende
i-(Vinyloxyalkyl)-Verbindung erhalten wird, die dann mit einem Mittel, das fähig ist, Vinyläther zu spalten, beispielsweise
einem wäßrigen sauren Mittel, beispielsweise wäßriger Essigsäure, behandelt wird, wobei die entsprechende
1-(Hydroxyalkyl)-Verbindung gebildet wird. Auf ähnliche Weise kann man die i-(Halogenalkyl)-Verbindung herstellen,
indem man beispielsweise unter Verwendung eines Acylhalogenids, beispielsweise Thionylchlorid, die entsprechende 1-(Hydroxyalkyl)
-Verbindung halogeniert.
Erfindungsgemäße Verbindungen, worin R CHpOAc bedeutet, werden hergestellt, indem man die entsprechende 1-R1-1,4-Dihydro-4-oxo-5(oder
6)-R'-7-PY-3-chinolincarbonsäure, worin Ac, R, R1 und PY die oben gegebenen Definitionen besitzen,
mit einem Halogenmethylbenzoat oder Halogenmethylniedrig-alkanoat in Anwesenheit eines Säureakzeptors, beispielsweise
Alkalibicarbonat, umsetzt.
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Die Zwischenverbindungen, d.h. 1,4-Dihydro-3-(COOR)-4-oxo-5(oder
6)-R'-7-PY-chinoline, worin R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl,
R* Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy,
PY Q-1-(0)n-4(3 oder 2)-Pyridyl bedeuten, worin η O oder 1 darstellt und Q die in Formel I gegebene Definition
besitzt, mit Ausnahme von Aminomethyl oder Amino, existieren in tautomeren Formen, d.h. wie es in Formel II
dargestellt ist, als 1,4-Dihydro-3-(COOR)-4-OXO-7-PY-chinoline
der Formel III und/oder 3-(COOR)-4-Hydroxy-7-PY-chinoline
der Formel IIIA, wie es im folgenden dargestellt ist:
PY
COOR
PY
OiOR
III
IIIA
worin PY 1-(0)n-2-R2-3-R3-5-Rc-6-R6-4~Pyridyl, wie es oben
für Formel II angegeben wurde, bedeutet und wobei R, R', , R,, R1-,
und η die oben für Formel I gegebenen Definitionen besitzen. Messungen der IR-Spektren in Kaliunibromid-Mischung
oder in Chloroform-Lösung oder in Mineralöl-Suspensionen zeigen an, daß hauptsächlich die Struktur III
überwiegt und daher wurde bevorzugt, den Namen, der sich von der Struktur III ableitet, zu verwenden, obgleich betont
werden soll, daß unter diesen Namen sowohl eine als auch beide Strukturen fallen können.
Ähnlich sind die erfindungsgemäßen 7-[2(oder 6)-Hydroxy-4(3
oder 2)-pyridyl]-Verbindungen mit den entsprechenden 7-[i,2(oder 1,6)-Dihydro-2(oder 6)-oxo-4(3 oder 2)-pyridyl]-verbindungen
tautomer. Jedoch werden diese Verbindungen aus
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Zweckmäßigkeitsgründen im folgenden als 2-Hydroxypyridyl-
und nicht als 1,2-Dihydro-2-oxopyridyl-Verbindungen bezeichnet, obgleich man annimmt, daß die letzteren Verbindungen
hauptsächlich vorliegen. Wie im folgenden gezeigt wird, wird die 2-Hydroxy-4-pyridyl-(7-Substituent)-Struktur
IVA vorzugsweise verwendet, um diese Verbindungen zu bezeichnen, und nicht die 1,2-pihydro-2-oxo-4-pyridyl-Struktur
IV, obgleich wieder bemerkt werden soll, daß beide Strukturen von diesen Verbindungen umfaßt werden»
IV
Die Herstellung der 1-R^-1,4-Dihydro-3-(COOR)-4-oxo-5(oder
6)-R'-7-PY-chinoline, worin R^ niedrig-Alkyl, R
Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, R1 Wasserstoff, Halogen,
niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy und PY Q-1-Qf-4(3 oder 2)-Piperidyl
bedeuten, wobei Q 1 bis 4 Sübstituenten, wie sie oben bei der Formel I, d.h. für Rp, R^, R,- und Rg angegeben
sind, bedeutet und Q1 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl
bedeutet, wird durchgeführt, indem man die entsprechenden
7- [4(3 oder 2)-Pyridyl]- oder 7-[(1-(niedrig-Alkyl)-4(3
oder 2)-pyridinium]-Verbindungen mit Wasserstoff unter
katalytischen Hydrierbedingungen unter Verwendung des geeigneten Katalysators, beispielsweise Platinoxyd, umsetzt.
Die Herstellung der 1-R1-I,4-Dihydro-3-(COOR)-4-oxo-5(oder
6)-R'-7-[i-(niedrig-alkyl)-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl]-chinoline,
worin R^ niedrig-Alkyl, R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl und R1 Wasserstoff, Halogen, niedrig-
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Alkyl oder niedrig-Alkoxy bedeuten, erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden 7-[i-(niedrig-Alkyl)-4-pyridiniumj-Verbindungen
mit einem milden Oxydationsmittel, beispielsweise einem Alkaliferricyanid.
Gegenstand der·Erfindung sind ebenfalls kationische Salze
der 3-Carbonßäuren der oben beschriebenen 1,4-Dihydro~1-(niedrig-alkyl)-4-oxo-5(oder
6)~R'-PY-3-chinolincarbon- säuren der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet. Bevorzugte
Salzarten sind solche, deren Kationen die Toxizität der Verbindung als Ganzes gegenüber tierischen Organismen
nicht erhöhen. Diese umfassen die Alkalimetallsalze, beispielsweise die Natrium- und Kaliumsalze, die niedrigen
Erdalkalimetallsalze, beispielsv/eise Magnesium- oder Calciumsalze,
und die Ammonium- oder organischen Aminsalze, beispielsweise Diäthanolamin- oder N-Methylglucaminsalze. Obgleich
medizinisch annehmbare Salze bevorzugt sind, sind andere und alle kationischen Salze Gegenstand der vorliegenden
Erfindung. Alle Salze einschließlich derjenigen, die toxische Kationen enthalten, sind nützlich, um die
freien Säuren zu charakterisieren und als Zwischenprodukte bei der Reinigung der freien Säuren. Die Salze werden aus
den Säuren durch Umsetzung mit einer kationischen Base hergestellt.
Verbindungen, worin η O bedeutet, wie sie durch Verbindungen
der Formel I dargestellt werden, sind sowohl in der freien Basenform als auch in der Säureadditionssalzform nützlich,
und Gegenstand der Erfindung sind beide Formen. Die Säureadditionssalze können leichter verwendet werden, und in
der Praxis bedeutet die Verwendung von Salzen gleichzeitig die Verwendung der Basenform. Die Säuren, die zur Herstellung
der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche, die, wenn sie mit der freien
Base vereinigt sind, medizinisch annehmbare Salze ergeben,
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d.h. Salze, deren Anionen gegenüber den tierischen Organismen in medizinischen Dosen der Salze relativ ungiftig
sind, co daß die günstigen anbibakteriellen Eigenschaften, die die freien Basen besitzen, nicht durch Nebenwirkungen,
die durch die Anionen bedingt werden, verschlechtert v/erden. Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung ist es
zweckdienlich, die Hydrochloridsalze zu verwenden. Gegenstand der Erfindung sind jedoch auch andere medizinisch
annehmbare Salze, die sich von Mineralsäuren wie Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure,
Sulfaminsäure und Schwefelsäure ableiten und Salze mit organischen Säuren wie mit Essigsäure, Gitronensäure, Weinsäure,
Milchsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chinasäure u.a.,
wobei man die Hydrobromicle, Hydrojodide, Nitrate, Phosphate,
SuIfainate, Acetate, Citrate, Tartrate, Lactate, Methansulf
onate, Äthansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate
und Chinate erhält.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden hergestellt, indem man entweder die freie Base in wäßriger
oder wäßrig-alkoholischer Lösung löst, wobei die Lösung die geeignete Säure enthält und das Salz durch Eindampfen
der Lösung isoliert. Man kann auch die freie Base und die Säure in einem organischen Lösungsmittel umsetzen, wobei
in diesem Fall sich das Salz direkt ausscheidet oder durch Konzentration der Lösung erhalten werden kann.
Obgleich medizinisch annehmbare Salze der basischen Verbindungen bevorzugt sind, sind alle Säureadditionssalze Gegenstand
der vorliegenden Erfindung. Alle Säureadditionssalze
sind nützlich als Quellen für die freie Basenform, selbst in der besonderen Salzforra per se, gewünschtenfalls nur als
Zwischenprodukt wie beispielsweise, wenn das Salz nur zur ' Reinigung oder zu Identifikationszwecken gebildet wird
oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines
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medizinisch annehmbaren Salzes durch lonenaustauschverfahren
eingesetzt wird.
Quaternäre Ammoniumsalze der zuvor erwähnten 1,4-Dihydro-1-(nledrig-alkyl)-3-(COOfO-4-oxo-5(oder
6)-R·-7-PY-chinoline,
wie sie durch die Verbindungen der Formel I dargestellt v/erden, sind nützlich, um die Verbindungen weiter zu identifizieren,
und sie sind ebenfalls nützlich als Zwischenprodukte. Beispielsweise werden die 7-[i-(niedrig-Alkyl)-pyridiniumj-salze
der Formel I, worin η 0 bedeutet, bei der Herstellung der entsprechenden 7-[i-(niedrig-Alkyl)-piperidyl]-
oder 7-[i,2-Dihydro-1-(niedrig-alkyl)-2-oxo-4-pyridyl]-Analogen
verwendet und die 7-[1-(niedrig-Alkoxy)-pyridinium]-salze
der Formel I, worin η 1 bedeutet, v/erden bei der Herstellung der entsprechenden 7-[2-Cyanopyridyl]-Verbindungen
der Formel I eingesetzt, worin η 0 bedeutet. Die quaternären Ammoniumsalze werden erhalten, indem man
die freie Basenform einer Verbindung der Formel I oder ein Pyridyl-N-oxyd davon mit einem niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkenyloder
Benzylester von anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren einschließlich solcher Verbindungen
umsetzt wie Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid,
Propylchlorid, Isobutylbromid, Allylchlorid, Allylbromid,
Methylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Methyl-ptoluolsulfonat,
Benzylchlorid, Benzylbromid u. ä. Die quaternären Ammoniumsalze werden hergestellt, indem man die freie
Base oder, das N-Oxyd davon und die niedrig-Alkyl- niedrig-Alkenyl-
oder Benzylester in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, mischt, beispielsweise
in Äthanol, Methanol, Äther, Acetonitril u.a. Man kann, um die Umsetzung zu erleichtern, erwärmen, obgleich
die Salzbildung im allgemeinen sehr schnell bei Zimmertemperatur stattfindet. Das quaternäre Ammoniumsalz
scheidet sich direkt aus oder es kann erhalten werden, indem man die Lösung konzentriert.
BAD ORlGtNAL
, . 209849/1186
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im allgemeinen durchgeführt, indem man
das Zwischenprodukt 1,4-Dihydro-3-(COOR)-4-oxo-5(oder 6)-R'-7-PY-ChXIiOlIn,
wie es oben definiert wurde und wie es durch Verbindungen der Formel II illustriert wird, vorzugsweise
mit einem niedrigen Alkylester einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure umsetzt,
wobei der Ester die Formel R1-An besitzt, worin An das Anion einer starken anorganischen Säure oder einer organischen
Sulfonsäure, beispielsweise Chlorid, Broiriid, Jodid,
Sulfat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat,
bedeutet und R1 die oben bei der Formel I gegebenen Bedeutungen
besitzt. Das Chlorid, Bromid oder Jodid ist bevorzugt, da die erforderlichen niedrigen Alkylhalogenide
leicht zur Verfügung stehen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt. Der Säureakzeptor
ist eine basische Verbindung, die vorzugsweise freie wasserlösliche Nebenprodukte ergibt, die leicht von dem
Reaktionsprodukt abtrennbar sind, beispielsweise Natriumhydroxyl,
Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumalkoholate, Kaliumalkoholate, Natriumamid u.a. Der
Zweck des Säureakzeptors besteht darin, daß das Wasserstoffhalogenid
(oder HAn), das während der Umsetzung abgespalten wird, aufgenommen wird. Die Umsetzung kann entweder
in Anwesenheit oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, aber vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem
niedrigen Alkanol, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethyl sulf oxy d oder einer Mischung aus Lösungsmitteln, beispielsweise
einer Mischung aus Wasser und einem niedrigen Alkohol,durchgeführt werden,, Die Umsetzung wird im allgemeinen
bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur (ungefähr 25°C) und 150°C durchgeführt, vorzugsweise indem man auf
einem Dampfbad in einer gerührten Mischung aus Dimethylformamid und wasserfreiem Kaliumcarbonat erwärmt.
Venn R niedrig-Alkyl bedeutet, d.h. wenn das Zwischenprodukt
ein niedrig-Alkyl-1,4-dihydro-^-oxo-5(oder 6)-R'-7-PY-3-
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chinolincarboxylat darstellt, wird die Umsetzung zweckdienlich durchgeführt, indem man den Chinolinester mit einem
niedrigen Alkylester einer starken Säure, vorzugsweise einem niedrigen Alkylhalogenid, in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel,
beispielsweise Dimethylformamid, in Anwesenheit von wasserfreiem Kaliumcarbonat erwärmt, wobei man das entsprechende
niedrig-Alkyl-1^-dihydro-i-(niedrig-alkyl)-4-oxo-5(oder
6)-R!-7-PY-3-chinolincarboxylat erhält„ Soll das
Endprodukt in der Säureform vorliegen, wird der niedrige Alkylester schnell durch Erwärmen mit wäßriger Kalium- oder
Natriumhydroxydlösung hydrolysiert, wobei man die 1,4-Dihydro-1-(niedrig-alkyl)-4-oxo-5(oder
6)-Rf-y-PY-S-chinolincarbonsäure
erhält. Alternativ, aber mit niedrigeren Ausbeuten, kann die 1,4-Dihydro-4-oxo-5(oder 6)-R'-7~PY-3-chinolincarbonsäure
direkt wie oben, vorzugsweise unter Verwendung eines niedrigen Alkohols, beispielsweise Äthanols, als
Lösungsmittel und eines Säureakzeptors, beispielsweise Kaliumcarbonat, 1-alkyliert werden.
Die obigen Verfahren können durchgeführt werden, wobei man als Alkylierungsmittel anstelle des niedrigen Alkylesters
R^-An die entsprechenden niedrig-Hydroxyalkyl- oder niedrig-Halogenalkylester
verwendet und wobei man die entsprechenden 1-R.-Verbindungen erhält, worin R^ niedrig-Hydroxyalkyl oder niedrig-Halogenalkyl bedeutet. Alternativ können
die 1-(niedrig-Hydroxyalkyl)- und 1-(niedrig-Halogenalkyl)-Verbindungen stufenweise, wie oben beschrieben und wie es
in den spezifischen Beispielen beschrieben wird, hergestellt werden.
Die Zwischenprodukt-1,4-Dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäuren
und die niedrigen Alkylester der Formel II werden hergestellt, indem, man allgemein bekannte Verfahren
verwendet. Man kann beispielsweise zuerst 4-(3-Amino-5-R'-phenyl)-2-R2-3-R3-5-Rc-6-R6-pyridin,
worin R', R2, R,, R5
und Rg die in Formel I gegebene Bedeutung besitzen, aber
nicht Amino oder Aminomethyl bedeuten, mit Di-(niedrig-alkyl) -
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äthoxymethylenmalonat umsetzen, wobei das entsprechende Di-(niedrig-alkyl)-3-(2-R2-3-R3-5-R5-6-R6-4-pyridyl)-5-R1-anilinomethylenmalonat
gebildet wird, das dann durch Erwärmen in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise
Dowtherm A (eutektische Mischung' aus Diphenyl und Diphenyläther)
oder Mineralöl cyclisiert wird, wobei niedrig-Alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-5(oder
6)-R'-7-(2-R2-3-R3-5-R5-6-R6-4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
gebildet wird, das dann leicht zu der entsprechenden Säure durch saure oder alkalische
Hydrolyse hydrolysiert v/erden kann. Die 4-(3-Amino-5-R!-
phenyl)-2-R2-3-R^-5-Rn-6-Rg-pyridine sind entweder allgemein
bekannt oder sie können gemäß verschiedenen Verfahren, die in den Beispielen näher beschrieben werden, hergestellt
werden. Die entsprechenden 7-[3(oder 2)-Pyridyl]-Verbindungen
werden auf ähnliche Weise hergestellt.
Die N-Oxyde der erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise
solche der Formel I, d.h. Verbindungen, worin η 1 bedeutet, werden leicht hergestellt, indem man die entsprechenden
Verbindungen, worin η O bedeutet, mit einem Oxydationsmittel,
das fähig ist, Pyridine in Pyridin-N-oxyde zu überführen, beispielsweise Wasserstoffperoxyd oder eine Persäure wie
Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure,
Perameisensäure, Perphthalsäure, oder anderen solchen Oxydationsmitteln, umsetzt.
Alternativ können die Endprodukte der Erfindung gemäß einer Vielzahl von Herstellungsverfahren hergestellt werden, wobei
man andere 1-(niedrig-Alkyl)-3-(COOR)-I,4-dihydro-4-oxo-5
(oder G)-R^-PY-chinoline, worin R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl
bedeutet, verwendet. Die Verbindungen der Formel I sind ebenfalls bei der Herstellung von anderen Verbindungen
der Formel I, die für irgendeinen der Reste R2, R,» R5 und
Rg andere Bedeutungen besitzen, nützlich. Beispielsweise
werden solche Verfahren im folgenden näher beschrieben, und zwar bei der Umwandlung von 7-(4-Pyridyl)-Substituentens
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Man kann ein 7-(4-Pyridyl)-N-oxyd mit Dimethylsulfat umsetzen, wobei man 7-(1-Methoxy-4-pyridinium)-methosulfat
erhält, das dann mit einem Alkalicyanid, beispielsweise NaCN, umgesetzt werden kann, wobei man die entsprechende 7-(2-Cyano-4-pyridyl)-Verbindung
erhält;
man kann 7-(2-Cyano-4-pyridyl) mit wäßrigem Alkali hydrolysieren, wobei man 7-(2-Carboxy-4-pyridyl) erhält;
man kann 7~(2-Cyano-4-pyridyl) reduktiv alkanoylieren (alkanoylating), wobei man 7-[7-(niedrig-
Alkanoylaminomethyl)-4-pyridyl] erhält, das dann hydrolysiert
v/erden kann und wobei man 7-(2~Aminomethyl-4-pyridyl) erhält;
man kann 7-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-N-oxyd mit einem niedrigen Alkancarbonsäureanhydrid umsetzen, wobei man 7-(2-niedrig-Alkanoyloxymethyl-6-methyl-4-pyridyl)
erhält, das dann zu dem entsprechenden 7-(2-Hydroxymethyl-6-methyl-4-pyridyl)
hydrolysiert werden kann;
man kann 7-(2-Hydroxymethyl-6-methyl-4~pyridyl)-N-oxyd mit einem niedrigen Alkancarbonsäureanhydrid umsetzen, wobei
man 7-[2,6-bis-(niedrig-Alkanoyloxymethyl)-4-pyridyl] erhält,
das dann zu 7-[2,6-bis-(Hydroxymethyl)-4-pyridyl] hydrolysiert werden kann;
man kann 7-(2-Cyano-4-pyridyl) mit Polyphosphorsäure umsetzen,
wobei man 7-(2-Carbamyl-4-pyridyl) erhält; man kann 7-(2-Carbamyl-4~pyridyl) mit Bleitetraacetat und
Triäthylamin umsetzen, wobei man 7-(2-Amino-4-pyridyl) erhält;
man kann 7-(4-Pyridyl)-N-oxyd, d.h. das gleiche wie 7-(1-Oxido-4-pyridyl),
mit einem niedrigen Alkancarbonsäureanhydrid umsetzen, wobei man 7-[2-(niedrig-Alkanoyloxy)-4-pyridyl]
erhält, das dann mit wäßriger Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, hydrolysiert wird, wobei man 7-(2-Hydroxy-4-pyridyl)
erhält}
man kann 7-(2-Hydroxy-4-pyridyl) mit einem niedrigen Alkylierungsmittel,
beispielsweise einem niedrigen Diazoalkan oder einem Alkali-niedrig-alkoholat umsetzen, wobei man 7-[2-(niedrig-Alkoxy)-4-pyridyl]
erhält;
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man kann 7-(2-Hydroxy-4-pyridyl) halogenieren, wobei man
7-(2-Halogen-4-pyridyl) erhält.
Die molekularen Strukturen der Endprodukte und Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus ihren
Syntheseverfahren und werden durch die berechneten und gefundenen Werte der Elementaranalyse für repräsentative
Beispiele und durch ihre IR-, UV- und KMR-Spektren und die Analyse der Spektren bestätigt.
Die erfindungsgemäßen 1 ,A—Dihydro-i-R.-^-oxo-SCoder 6)-R'-7-pyridyl-3-chinolincarbonsäuren
und niedrigen Alkylester, d.h. Verbindungen der Formel I, zeigen, wenn sie gemäß
Standard-in-vitro-bakteriologischen-Untersuchungsverfahren
untersucht werden, antibakterielle Aktivität, beispielsweise gegen Organismen wie Staphylococcus aureus, Pseudomonas
aeruginosa, Klebsieila pneumoniae, Escherichia coli und Proteus vulgaris bei Konzentrationen im Bereich von ungefähr
0,01 bis 250 meg/ml« Die Untersuchung der erfindurigsgemäßen
Verbindungen bei Standard-in vivo-bakteriologischeh-Untersuchungsverfahren
in Mäusen zeigte, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien, beispielsweise Staphylococcus
aureus, Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae, eine beachtenswerte Aktivität aufweisen, wenn sie oral und/
oder subkutan in Dosismengan im Bereich von ungefähr 3 bis 200 mg/kg/Tag während 7 bis 13 Tagen verabreicht wurden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo~7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure
Zu einer gerührten Suspension, die 5,1 g 57%iges Natriumhydrid,
dispergiert in Mineralöl, und 150 ml Dimethylformamid
enthielt, fügte man portionsweise 32,6 g Äthyl-1,4-dihydro-4-
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oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat [tautomer mit Äthyl-4-hydroxy-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat].
Anschließend wurden 18,7 g Äthyljodid zu der Reaktionsmischung zugegeben.
Die entstehende Reaktionsmischung wurde auf einem Dampfbad während 3 Stunden unter Rühren erwärmt und dann im Vakuum
zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Der semifeste Rückstand wurde gut mit einer Mischung aus Chloroform
und Wasser geschüttelt und eine geringe Menge an amorphem braunem Feststoff wurde abfiltriert. Die Schichten wurden
getrennt und die Chloroformschicht wurde im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms eingedampft.
Zu dem öligen Rückstand, der Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
enthielt, fügte man überschüssige 10%ige Natriumhydroxydlösung und Äthanol und
erwärmte die Lösung auf einem Dampfbad während 45 Minuten, um den Äthylester zu der entsprechenden Carbonsäure zu
hydrolysieren. Die alkalische Lösung wurde auf ein Volumen von ungefähr 500 ml mit Wasser verdünnt, zum Entfärben wurde
Aktivkohle zugefügt und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure neutralisiert, wobei .'sich die
Carbonsäure als Feststoff abschied. Der Feststoff wurde gesammelt und in einem Rotationsverdampfer getrocknet. Der
Feststoff wurde mit Äthanol zum Sieden erwärmt, die Lösung wurde abgekühlt und der entstehende Feststoff wurde gesammelt.
Der Feststoff wurde aus Dimethylformamid (ungefähr 150 ml) unter Verwendung von Aktivkohle zum Entfärben umkristallisiert.
Das Filtrat wurde gekühlt, mit ungefähr der Hälfte der Volumenmenge an Äthanol verdünnt, und das ausgeschiedene
kristalline Produkt wurde gesammelt, erneut aus Dimethylformamid umkristallisiert und im Vakuum getrocknet,
wobei man 4,3 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure
erhielt, Fp. 272 bis 273°C. Durch weitere Umkristallisation dieser Verbindung aus Dimethylformamid
wurde der Schmelzpunkt auf 290 C erhöht.
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Die obige Zwischenprodukt-1,4-Dihydro-4-oxo--7~(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure
wurde in einer Dreistufenreaktion hergestellt, wobei man als Ausgangsmaterial 4-(3-Nitrophenyl)-pyridin
verwendete und gemäß den in den folgenden Beispielen 1b, 1c und 1d beschriebenen Verfahren arbeitet.
4-(3-Aminophenyl)-pyridin
Eine Mischung, die 250 ml Äthanol, 50 ml Wasser, 13 ml Essigsäure
und 30,6 g Eisenpulver enthielt, wurde unter Rühren am Rückfluß erwärmt. Man hörte auf zu erwärmen und zu der
Mischung gab man portionsweise unter Rühren 35,0 g 4-(3-Nitrophenyl)-pyridin in solcher Geschwindigkeit, daß die Reaktionsmischung
am Rückfluß zu sieden begann. Nach Beendigung der Zugabe der Reaktionsteilnehmer wurde die Reaktionsmischung
weitere 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Zu der Mischung fügte man dann langsam 15 g festes Natriumcarbonat und anschließend
Kieselgur. Die entstehende Mischung wurde 15 Minuten gerührt und während sie noch heiß war filtriert, wobei der Filtratkuchen
mit heißem Äthanol gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden im Vakuum konzentriert. Der
zurückbleibende Feststoff wurde mit Äther gewaschen, gesammelt und aus Methanol-Acetonitril umkristallisiert, wobei
man 25,0 g 4-(3-Aminophenyl)-pyridin, Fp. 162 bis 1640C,
erhielt.
Diäthyl-3-(4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat
Eine Mischung, die 25,0 g 4-(3-Aminophenyl)-pyridin und
31,8 g Diäthyläthoxymethylenmalonat enthielt, wurde auf 135°C erwärmt und bei dieser Temperatur während 5 Minuten
gehalten. Es bildete sich Äthanol. Das zurückbleibende Material -war Diäthyl-3-(4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat, das
direkt bei dem folgenden Herstellungsverfahren (Beispiel 1d) verwendet wurde.
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Bei einem anderen Versuch (Beispiel 1c) wurde eine Mischung, die 112 g 4-(3-Aminophenyl)-pyridin und 148 g Diäthyläthoxymethylenmalonat
enthielt, 8 Minuten bei 13O°C erwärmt, auf ungefähr 11O0C abgekühlt und dann gab man dazu 100 ml Isopropylalkohol.
Die entstehende Lösung wurde mit Cyclohexan, bis sie fast trübe war, und dann mit Aktivkohle zum Entfärben
behandelt, filtriert und abgekühlt. Es schied sich ein Feststoff ab, der abgetrennt wurde. Man erhielt 205 g
Diäthyl-3-(4~pyridyl)-anilinomethylenmalonat, Fp. 86 "bis
88°C.
Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
Zwei 250 ml-Teile Dowtherm A (eutektische Mischung aus Diphenyl
und Diphenyläther) wurden zum Sieden erwärmt. Zu jedem Teil fügte man 25 g Diäthyl-3-(4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat
und erwärmte zum Sieden v/eitere 12 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt. Zu jeder gekühlten
Mischung, die Kristalle enthielt, fügte man ein äquivalentes Volumen an η-Hexan und sammelte das kristalline
Material. Die Feststoffe wurden vereinigt und gut mit Äther gewaschen, wobei man 32,6 g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
Fp. 242 bis 245°C (unter Zersetzung), erhielt.
Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
Zu 100 g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
das in 1 1 Dimethylformamid aufgeschlämmt war, fügte man 165 g wasserfreies Kaliumcarbonat. Die Mischung
wurde auf 600C erwärmt und nach Rühren bei dieser Temperatur
während 15 Minuten fügte man 52,5 g Diäthylsulfat hinzu
und die entstehende Mischung wurde bei 60°C während 1 Stunde gerührt. Das Dimethylformamid wurde im Vakuum bei 60 bis 65 C
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entfernt und der Rückstand wurde 10 Ms 15 Minuten mit kaltem Wasser gerührt, und dann wurde der Feststoff abgetrennt.
Der Feststoff wurde in einer Mischung aus Wasser und Chloroform aufgenommen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und
das Chloroform wurde im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in ungefähr 1 1 Isopropylalkohol gelöst, die
heiße Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat wurde abgekühlt. Der entstehende kristalline
Niederschlag wurde gesammelt, wobei man 49 g Äthyl-1-äthyl-1^-dihydro-A—oxo-?-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
erhielt. Eine kleine Probe des Produkts schmolz bei I69 bis
170,5°C nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol und Trocknen bei Zimmertemperatur.
Eine Probe des obigen Esters wurde leicht in die entsprechende Carbonsäure durch alkalische Hydrolyse folgendermaßen
überführt: Eine Mischung, die 41 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
und 400 ml 1O%lge wäßrige Kaliumhydroxydlösung enthielt, wurde auf einem
Dampfbad während 1 Stunde heftig gerührt. Zu der heißen Reaktionsmischung fügte man Aktivkohle zum Entfärben, filtrierte
die Mischung und säuerte das Filtrat sorgfältig mit Eisessig auf einen pH von 6 an. Dann ließ man abkühlen.
Der entstehende gelbe Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 600C getrocknet, wobei man 33 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure,
Fp. 284 bis 2860C, erhielt.
1,4-Dihydro-4-oxo-1 -n-propyl-7- (4-pyridy3)-3-chinolincarbonsäure
Eine Mischung, die 29,4 g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
300 ml Dimethylformamid und 41,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthielt, wurde unter
Rühren auf einem Dampfbad während 15 Minuten erwärmt, auf
6O0C abgekühlt, mit 13,5 g n-Propylbromid behandelt und die
entstehende Mischung wurde bei 60 bis 65°C 3 Stunden gerührt.
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Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der
Rückstand wurde in 300 ml Chloroform aufgenommen. Zu der
Chloroformlösung fügte man 200 ml Wasser. Die Mischung wurde gut geschüttelt und filtriert, um eine geringe Menge an Feststoff zu entfernen. Die Schichten wurden dann getrennt. Die
Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms konzentriert.
Rückstand wurde in 300 ml Chloroform aufgenommen. Zu der
Chloroformlösung fügte man 200 ml Wasser. Die Mischung wurde gut geschüttelt und filtriert, um eine geringe Menge an Feststoff zu entfernen. Die Schichten wurden dann getrennt. Die
Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms konzentriert.
Das ölige Material, das Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-n-propyl~7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
enthielt, wurde wie in Beispiel 1a beschrieben behandelt, wobei man einen Überschuß
an 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung und Äthanol verwendete und die entstehende Mischung auf einem Dampfbad
45 Minuten erwärmte, um den Äthylester zu der entsprechenden Carbonsäure zu hydrolysieren. Die alkalische Lösung wurde
wie in Beispiel 1a beschrieben mit V/asser verdünnt, dann
wurde Aktivkohle zum Entfärben zugefügt und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure neutralisiert,
wobei sich die Carbonsäure ausschied. Der Niederschlag wurde zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit kaltem Dimethylformamid, Acetonitril und Äther gewaschen und dann im Vakuum bei. 100°C getrocknet, wobei man 11,1 g
1,4-Dihydro-4-oxo-1-n-propyl-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure, Fp. 295 bis 2970C (unter Zersetzung), erhielt.
an 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung und Äthanol verwendete und die entstehende Mischung auf einem Dampfbad
45 Minuten erwärmte, um den Äthylester zu der entsprechenden Carbonsäure zu hydrolysieren. Die alkalische Lösung wurde
wie in Beispiel 1a beschrieben mit V/asser verdünnt, dann
wurde Aktivkohle zum Entfärben zugefügt und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure neutralisiert,
wobei sich die Carbonsäure ausschied. Der Niederschlag wurde zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit kaltem Dimethylformamid, Acetonitril und Äther gewaschen und dann im Vakuum bei. 100°C getrocknet, wobei man 11,1 g
1,4-Dihydro-4-oxo-1-n-propyl-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure, Fp. 295 bis 2970C (unter Zersetzung), erhielt.
1,4-Dihydro-1-methyl-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure,
7,8g, Fp. 329 bis 3300C (unter Zers.) wurde gemäß den in
Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man
25,0 g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat, 250 ml Dimethylformamid, 34,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 10,75 g Dimethylsulfat verwendete und aus Dimethylformamid umkristallisierte.
Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man
25,0 g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat, 250 ml Dimethylformamid, 34,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 10,75 g Dimethylsulfat verwendete und aus Dimethylformamid umkristallisierte.
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T-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure
Zu einer heftig gerührten Mischung, die auf einem Wasserbad auf 6O0C erwärmt wurde und 25,5 g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
250 ml Dimethylformamid und 3,60 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthielt, fügte man
13,4 g Diäthylsulfat.
Die entstehende Mischung wurde bei 600C 30 Minuten gerührt und
dann im Vakuum konzentriert, um das Dimethylformamid zu entfernen. Der zurückbleibende feste Rückstand v/urde in heißem
Chloroform aufgenommen, die Mischung v/urde filtriert, um unlösliches
Material zu entfernen, und das letztere mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Filtrate und die Chloroform-Waschlösungen
wurden mit Wasser gewaschen und das Chloroform wurde dann im Vakuum entfernt. Der Rückstand, der Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
enthielt, v/urde .in 75 ml heißem Äthanol aufgenommen und zu
der Lösung fügte man 25 ml 35%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung
und 25 ml Wasser. Die Lösung v/urde auf einem Dampfbad 1 Stunde erv/ärmt und das Äthanol wurde dann verdampft. Die
zurückbleibende Lösung wurde mit einem gleichen Wasservolumen verdünnt und die Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert. Der
entstehende Feststoff wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen und zweimal aus Dimethylformamid
umkristallisiert, wobei man zum Entfärben Aktivkohle verwendete, und wobei man 9,0 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure,
Fp. 268 bis 269°C (unter Zers.), erhielt.
Das obige Zwischenprodukt Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
wurde in zwei Stufen gemäß den in den folgenden Beispielen 5b und 5c beschriebenen Verfahren
hergestellt, wobei man als Ausgangsmaterial 3-(3-Aminophenyl)-pyridin verwendete.
BAOORiGINAL
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Diäthyl-3-(3-pyridyl)-anilinoraethylenmalonat
Eine Mischung, die 17,3 g 3-(3-Aminophenyl)-pyridin und 22,6 g Diathylathoxyrnethylenmalonat enthielt, wurde auf 135 erwärmt
und bei dieser Temperatur ungefähr 5 Minuten gehalten, wobei sich Äthanol entwickelte. Beim Kühlen kristallisierte das
Diäthyl-3-(3-pyridyl)-anilinomethylenmalonat. Ein kleiner Teil dieses Zwischenprodukts wurde aus Cyclohexanisopropylacetat
unter Verwendung von Aktivkohle zur Entfärbung umkristallisiert, wobei man ein gereinigtes Produkt erhielt, das bei
84 bis 860C schmolz. Der Rest des Materials wurde direkt bei
dem folgenden Herstellungsverfahren (Beispiel 5c) verwendet, ohne daß man weiter reinigte.
Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
Das Diäthyl-3-(3-pyridyl)-anilinomethylenmalonat, hergestellt
gemäß Beispiel 5b wurde mit 350 ml Dowtherm A vermischt. Die
Mischung wurde zum Sieden erwärmt, 12 Minuten unter Sieden erwärmt und dann abgekühlt, wobei ein Feststoff kristallisierte,
Die Mischung wurde mit dem gleichen Volumen an Äther verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei
man 25,5 g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
Fp. 253 bis 256°C, erhielt.
1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)~4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Eine Mischung, die 7,9 g Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
70 ml Dimethylformamid und 3,38 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthielt, wurde auf
einem Dampfbad 30 Minuten gerührt. 10 ml Äthyljodid wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf dem Dampfbad
3 1/2 Stunden unter Rühren erwärmt und dann über Nacht bei
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.-" 23 -
Zimmertemperatur aufbewahrt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels und überschüssigen
Äthyljodids eingedampft. Der zurückbleibende Rückstand wurde
in heißem Chloroform aufgenommen und die heiße Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Entfernung des
Chloroforms eingedampft. Zu dem halbfesten Rückstand fügte man 75 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung. Die alkalische
Lösung wurde auf einem Dampfbad 2 Stunden erwärmt, mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Das Filtrat
wurde mit Essigsäure neutralisiert, der entstehende Niederschlag wurde gesammelt, an der Luft getrocknet und einmal
aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man Aktivkohle verwendete, und einmal aus Dimethylformamid umkristallisiert,
wobei man ebenfalls Aktivkohle verwendete. Man erhielt 1,9 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-OXO-3-chinolincarbonsäure,
Fp. 282 bis 2840C (unter Zers.).
Das obige Zwischenprodukt Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat
wurde in zwei Stufen, wie in den folgenden Beispielen 6b und 6c beschrieben ist,
hergestellt, wobei man 4-(3-Aminophenyl)-2,6-dimethylpyridin als Ausgangsmaterial verwendete.
Diäthyl-3-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat
Eine Mischung, die 5,5 g 4-(3-Aminophenyl)-2,6-dimethylpyridin und 6,05 g Diäthyläthoxymethylenmalonat enthielt,
wurde auf 135°C erwärmt, bei dieser Temperatur 5 Minuten gehalten und dann abgekühlt, wobei man 10,2 g Diäthyl-3-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat
erhielt, das direkt bei dem folgenden Herstellungsverfahren (Beispiel 6c) verwendet wurde.
Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-3-chinolincarb-
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Zu 100 ml einer eutektischen Mischung aus Diphenyl und Diphenylether
(Dowtherm A) fügte man 10,2 g Diäthyl-3-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat.
Die Mischung wurde 25 Minuten am Rückfluß erwärmt und dann abgekühlt. Zu der gekühlten
Mischung, die Kristalle enthielt, fügte man ein äquivalentes Volumen an η-Hexan« Der kristalline Feststoff
wurde gesammelt und gut mit Äther gewaschen, wobei man 7>9 g Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
Fp. ^3200C (unter Zers.), erhielt.
Äthyl-7-[3,5-bis-(äthoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-pyridyl]-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
Zu einer gerührten Mischung, die 12,54 g Äthyl-7-[3»5-bis-(äthoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-pyridyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
125 ml Dimethylformamid und 11,51 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthielt und die in einem Wasserbad
auf 600C erwärmt wurde, fügte man tropfenweise im Verlauf
von ungefähr 5 Minuten 4,63 g Diäthylsulfat. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rühren während 1 Stunde auf 6O0C
erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum bei 600C eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen
und filtriert. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gev/aschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit
Aktivkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das kristallisierte.
Nach einer Umkristallisation aus Isopropylacetat war ein Teil des nichtumgesetzten Ausgangsmaterials nicht
entfernt. Der kristalline Feststoff wurde mit 11,51 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 125 ml Dimethylformamid und 1 g Diäthylsulfat
vermischt und die Mischung wurde unter Rühren bei 60 C 60 Minuten erwärmt und dann wieder aufgearbeitet. Nach
einem nicht erfolgreichen Reinigungsversuch durch Umkristallisation des entstehenden kristallinen Feststoffs aus Isopropylacetat,
wurde der Feststoff aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 8,57 g Äthyl-7-[3,5-bis-(äthoxycarbonyl)-2,6-di-
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methyl-4-pyridyl]-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
Fp. 179 Ms 1810C, erhielt.
Die Herstellung des obigen Zwischenprodukts Äthyl-7-[3,5-bis-(äthoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-pyridyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
erfolgte in zwei Stufen, wobei man 4-(3-Aminophenyl)-3,5-bis-(äthoxycarbonyl)-2,6-dimethylpyridin
als Ausgangsmaterial verwendete und gemäß den in den Beispielen 7b und 7c beschriebenen Verfahren arbeitete.
Diäthyl-3-[3 >5-bis-(äthoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-pyridyl]-anilinomethylenmalonat
Eine Mischung, die 21,3 g 4-(3-Aminophenyl)-3,5-bis-(äthoxycarbonyl)
-Zf 6-dimethylpyridin und 13,42 g Diäthyläthoxymethylenmalonat
enthielt, wurde auf 1O5°C erwärmt, wobei, bedingt durch exotherme Reaktion, die Temperatur auf 125°C
stieg. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 1250C während
einiger Minuten erwärmt und dann abgekühlt. Man erhielt so als Öl 32,4 g Diäthyl-3-[3,5-bis-(äthoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-pyridyl]-anilinomethylenmalonat,
das direkt bei dem folgenden Herstellungsverfahren (Beispiel 7c) verwendet wurde.
Beispiel 7c "''
Äthyl-7-[3,5-bis-(äthoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-pyridyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
Zu 400 ml siedendem Dowtherm A fügte man unter Rühren 32,4 g
Diäthyl-3-[3,5-bis-(äthoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-pyridyl]-anilinomethylenmalonat
und erwärmte die entstehende Mischung unter Rühren 25 Minuten und kühlte sie dann ab. Man fügte
ein äquivalentes Volumen η-Hexan hinzu und kühlte die Mischung
in einem Eisbad. Der entstehende'Feststoff wurde gesammelt,
nacheinander mit n-Heptan und' Äther gewaschen, getrocknet, einmal aus Acetonitril umkristallisiert und dann aus Aceton
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umkristallisiert, wobei man 7,0 g Äthyl-7~[3,5-bis-(äthoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-pyridyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
Fp. 235 bis 2390C, erhielt. Eine zweite Charge von 2,68 g dieser Verbindung, Fp. 230 bis 2350C,
wurde ebenfalls erhalten.
Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-4-pyridyl)~4-oxo-3-chinolincarboxylat
Eine Mischung, die 19,5 g Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
200 ml Dimethylformamid und 26,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthielt, wurde auf
60 C in einem Wasserbad unter Rühren erwärmt und zu der gerührten Mischung, die bei 600C gehalten wurde, fügte man im
Verlauf von 5 Minuten 10,74 g Diäthylsulfat. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur 2 1/2 Stunden
gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Chloroform und Wasser aufgenommen.
Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle zum Entfärben behandelt
und filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Chloroforms eingedampft. Der zurückbleibende Semifeststoff
wurde mit Verreiben mit Äther fest. Der Feststoff wurde durch Umkristallisation aus Acetonitril,einer zweiten Umkristallisation
aus Methylisobutylketon gereinigt, dann in Methylendichlorid gelöst und mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt,
filtriert und dann wurde die Behandlung mit Aktivkohle wiederholt und das entstehende gelbe Filtrat eingedampft,
wobei man 5,46 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
Fp. 185 bis 188°C, erhielt,
Das obige Zwischenprodukt Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat
wurde in sieben Stufen hergestellt, wobei man 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin
als Ausgangsmaterial verwendete und die in den Beispielen 8c
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bis 8i beschriebenen Verfahren einsetzte.
Das obige Produkt von Beispiel 8a wurde leicht in die entsprechende
3-Chinolincarbonsäure wie in Beispiel 8b beschrieben überführt.
1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Eine Mischung, die 7,99 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-4~pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
100 ml Wasser und 30 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthielt, wurde unter Rühren am Rückfluß erwärmt und dann am Rückfluß
30 Minuten gerührt. Die heiße Reaktionsmischung wurde filtriert, wobei sich kurz danach Nadeln abzuscheiden begannen.
Die Mischung wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft und der Peststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde
aus Methanol (etwa 1500 ml) umkristallisiert. Man fügte zu dem warmen Filtrat bis zur gelinden Trübung Äther und ließ
die Lösung dann abkühlen. Das kristalline Produkt wurde gesammelt, wobei man 6,26 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
als Hydrochlorid erhielt, Fp. 302 bis 3O3°C (unter Zers.).
2,6-Dimethyl-4~(3-nitrophenyl)-pyridin-N-oxyd
Zu einer gerührten Mischung, die 34,0 g 2,6-Dimethyl-4-(3~
nitrophenyl)-pyridin und 149 ml Essigsäure enthielt, fügte man 45 ml 30%iges Wasser.stoffperoxyd und erwärmte die entstehende
Reaktionsmischung auf einem 'Dampfbad während 3 Stunden und ließ sie dann abkühlen, wobei sich ein kristallines
Produkt abschied. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und
getrocknet, wobei man 38,3 g 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-lJ-oxyd,
Fp0 235 bis 238°C, erhielt.
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6-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-2-methanol
Ein 157 ml-Teil von Essigsäureanhydrid wurde am Rückfluß erwärmt.
Die Wärmequelle wurde entfernt und das warme Anhydrid wurde langsam unter Rühren zu 38,3 g 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)
-pyridin-N-oxyd gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten am Rückfluß erwärmt und dann abgekühlt. Man fügte
Äthanol hinzu, um überschüssiges Essigsäureanhydrid zu zerstören und dann wurde das Material im Vakuum eingedampft. Das
zurückbleibende Öl, das 2-Acetoxymethyl-6-methyl-4-(3-nitriphenyl)-pyridin
enthielt, wurde 1 Stunde mit 160 ml konz. Chlorwasserstoffsäure am Rückfluß erwärmt und die Mischung
wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und die entstehende Lösung wurde mit Tierkohle
zum Entfärben behandelt und filtriert. Die Behandlung mit Tier- oder Aktivkohle wurde weitere zweimal wiederholt. Das
Filtrat wurde mit konz.Ammoniuinhydroxyd bis einer basischen Reaktion versetzt. Der gelbe Niederschlag vmrde gesammelt,
mit Wasser gewaschen und aus 1:1 Methanol:Wasser (ungefähr 3 l) unter Verwendung von Aktivkohle zum Entfärben umkristallisiert,
mit Wasser.gewaschen und getrocknet, wobei man 21,0 g
6-Methyl-4-(3-nitrophenyi)-pyridin-2-methanol, Fp. 152 bis 155°C, erhielt.
6-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-2-aldehyd
Eine Mischung, die 21,0 g 6-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-2-methanol,
520 ml Chloroform und 41,7 g aktiviertes Mangandioxyd enthielt, wurde unter Rühren am Rückfluß erwärmt, wobei
ein kontinuierlicher Wasserabscheider mit dem Reaktionsgefäß verbunden war. Nachdem man 6 Stunden am Rückfluß erwärmt
hatte, hatte man die theoretische Wassermenge gesammelt. Die Reaktionsmischung wurde heiß filtriert und der Filterkuchen
wurde mit 400 ml heißem Chloroform gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschwasser wurden mit Aktivkohle zum
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Entfärben behandelt, die Mischung wurde filtriert und das FiI-trat
wurde eingedampft, wobei man einen Feststoff erhielt, der aus Aceton (ungefähr 2 1) unter Verwendung von Aktivkohle
umkristallisiert wurde, wobei man 15,9 g 6-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-2-aldehyd,
Fp. 193 bis 195°C, erhielt.
2-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin
Eine gerührte Mischung, die 18,9 g 6-Methyl-4~(3-nitrophenyl)-.pyridin-2-aldehyd,
150 ml Dowtherm A und 1,89 g 10%iges Palladium-auf-Tierkohle enthielt, wurde mit Stickstoff gespült
und erwärmt, wobei bei 1500C eine starke Gasentwicklung auftrat.
Die Mischung wurde dann unter Rühren auf 1900C erwärmt
und bei dieser Temperatur 20 Minuten gehalten, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, sie
wurde dann mit Benzol verdünnt und die Mischung wurde filtriert, Das Filtrat wurde mit Jn Chlorwasserstoffsäure extrahiert,
der saure Extrakt wurde mit Benzol extrahiert und der Benzolextrakt wurde verworfen. Die saure Lösung wurde mit Aktivkohle
zum Entfärben behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit konz. Ammoniumhydroxydlösung bis zur alkalischen Reaktion
versetzt und der farblose Feststoff, der sich ausschied, wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt, filtriert und das Filtrat wurde im
Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde in einem Vakuumofen getrocknet, wobei man 4,30 g 2-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin
erhielt.
4-(3-Aminophenyl)-2-methylpyridin
Eine Mischung, die 15,7 g 2-Methyl-4-(3-nitrophenyl)~pyridin,
600 ml Dimethylformamid und 0,59 g 10%iges Palladium-auf-Tierkohle
enthielt, wurde unter Druck hydriert. Die theoreti-
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sehe Menge an Wasserstoff war ungefähr nach 1 Std. verbraucht,
Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Piltrat eingedampft.
Der kristalline Rückstand wurde in Methanol· aufgenommen. Die Methanollösung wurde mit Tierkohle zum Entfärben
behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei man 13»0 g 4-(3-Aminophenyl)-2-methylpyridin, Fp. 105 bis
1110C, erhielt.
Diäthyl-3-(2-methyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat
Eine Mischung, die 14,9 g 4-(3-Aminophenyl)-2-methylpyridin
und 17,7 g Diäthyläthoxymethylenmalonat enthielt, wurde auf ungefähr 1000C erwärmt, wobei eine exotherme Reaktion auftrat
und die Wärmequelle entfernt wurde. Nachdem die Temperatur wieder auf 1000C gefallen war, wurde die Reaktionsmischung erwärmt und die Temperatur zwischen 115 und 125°C
während ungefähr 5 Minuten gehalten. Beim Abkühlen erhielt man als Öl Diäthyl-3-(2-methyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat,
das direkt in Beispiel 8i verwendet wurde.
Äthyl-1,4-dihydro-7- (2-methyl-4-pyridyl) -4-OXo^-ChInOUncarboxylat
Zu 300 ml siedendem Dowtherm A fügte man das Produkt von Beispiel 8h und erwärmte weitere 12 Minuten zum Sieden. Die
Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, mit einem äquivalenten Volumen η-Hexan verdünnt und der Niederschlag wurde gesammelt
und gut mit Äther gewaschen, wobei man 21,8 g Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl~4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat
erhielt.
1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure-N-oxyd
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Eine Mischung, die 8,3 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-^-chinolincarbonsäure,
100 ml Essigsäureanhydrid und 3O?i>
Wasserstoffperoxyd enthielt, wurde auf einem Dampfbad 3 Stunden erwärmt und dann im Vakuum konzentriert* Der
zurückbleibende Feststoff wurde mit 100 ml Dimethylformamid zum Sieden erwärmt und abkühlen gelassen. Der Feststoff
wurde gesammelt und nacheinander mit Dimethylformamid und Acetonitril gewaschen, wobei man 7,0 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure-N-oxyd,
Fp. 301 bis 3020C, erhielt. Dieses Produkt wurde mit einem 3,1 g-Teil
des gleichen Produkts, das auf gleiche Weise hergestellt war, vereinigt und folgendermaßen weiter gereinigt: 10,1 g des
Produkts wurden in 60 ml heißer Ameisensäure gelöst-' und
die heiße Lösung wurde durch ein Glassinter filtriert. Das Filtrat wurde mit Acetonitril auf 200 ml verdünnt, wobei
sich das Produkt in Form farbloser kristalliner Nadeln abschied, die gesammelt und in einem Vakuumofen bei 800C
getrocknet wurden, wobei man 3,5 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)~3-chinolincarbonsäure-N-oxyd,
Fp. 307 bis 3090C (unter Zers.)·, erhielt.
Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat-N-oxyd
Eine Mischung, die 18,0 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
12,2 g 85%ige 3-Chlorperbenzoesäure und 250 ml Methylendichlorid enthielt, wurde
2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt0 Die Reaktionsmischung
wurde im Vakuum konzentriert und der zurückbleibende Feststoff wurde mit einer Mischung aus 25 ml Dimethylformamid
und 100 ml Methanol 5 Minuten zum Sieden erwärmt und dann über Nacht aufbewahrt. Der kristalline Feststoff wurde gesammelt
und dann mit einer warmen Lösung, die Natriumbicarbonat enthielt, gerührt. Der farblose Feststoff wurde
gesammelt, mit Wasser gewaschen, an der ^uft getrocknet
und dann im Vakuum getrocknet, wobei man 11,5 g Äthyl-1-äthyl-
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1,4-dihydro-'4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat-N-oxyd,
Fp. 216 bis 2180C, erhielt.
Fp. 216 bis 2180C, erhielt.
Äthyl-7-(2-cyano-4-pyridyl)~1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
Eine Mischung, die 9,2 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat-N-oxyd,
6,3 g Dimethylsulfat
und 25 ml Acetonitril enthielt, wurde am Rückfluß unter Rühren erwärmt.Man fügte weitere 2 g Dimethylsulfat zu und das Erwärmen am Rückfluß wurde weitere 35 Minuten durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff, 4-(3-Carbäthoxy-1-äthyl-1,4-dihydro~4-oxo-7-chinolyl)-N-methoxypyridiniummethosulfat, wurde in 73 ml Wasser suspendiert und zu der gerührten Suspension fügte man 9,75 g
Kaliumcyanid in 50 ml Wasser. Beim Stehen schied sich an farbloser Feststoff ab, Äthyl-7-(2-cyano-1,2-dihydro-1~methoxy-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
der gesammelt und mit Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff
wurde in Äthanol aufgeschlämmt und die Mischung wurde im
Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 300 ml Acetonitril zum Sieden erwärmt und abgekühlt. Der Feststoff, der .sich abschied, wurde aus Dimethylformamid-Acetonitril umkristallisiert, wobei man 7,0 g Äthyl-7-(2-cyano-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-öxd-3-chinolincarboxylat, Fp. 253 bis 2560C, erhielt. Erneute Umkristallisation aus den gleichen Lösungsmitteln erhöhte den Schmelzpunkt auf 258 bis 2610C.
und 25 ml Acetonitril enthielt, wurde am Rückfluß unter Rühren erwärmt.Man fügte weitere 2 g Dimethylsulfat zu und das Erwärmen am Rückfluß wurde weitere 35 Minuten durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff, 4-(3-Carbäthoxy-1-äthyl-1,4-dihydro~4-oxo-7-chinolyl)-N-methoxypyridiniummethosulfat, wurde in 73 ml Wasser suspendiert und zu der gerührten Suspension fügte man 9,75 g
Kaliumcyanid in 50 ml Wasser. Beim Stehen schied sich an farbloser Feststoff ab, Äthyl-7-(2-cyano-1,2-dihydro-1~methoxy-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
der gesammelt und mit Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff
wurde in Äthanol aufgeschlämmt und die Mischung wurde im
Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 300 ml Acetonitril zum Sieden erwärmt und abgekühlt. Der Feststoff, der .sich abschied, wurde aus Dimethylformamid-Acetonitril umkristallisiert, wobei man 7,0 g Äthyl-7-(2-cyano-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-öxd-3-chinolincarboxylat, Fp. 253 bis 2560C, erhielt. Erneute Umkristallisation aus den gleichen Lösungsmitteln erhöhte den Schmelzpunkt auf 258 bis 2610C.
7-(2-Carboxy~4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Eine Mischung, die 7,0 g Äthyl-7-(2-cyano-4-pyridyl)-1-ätliyl-1
^-dihydro^-oxo^-chinolincarboxylat, 20 ml 10%ige wäßrige
Natriumhydroxydlösung und 30 ml Wasser enthielt, wurde auf
Natriumhydroxydlösung und 30 ml Wasser enthielt, wurde auf
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einem Dampfbad unter Rühren 30 Minuten erwärmt und dann 90 Minuten
am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und filtriert. Das
Filtrat wurde mit Essigsäure angesäuert und der ausgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft
getrocknet,und der Feststoff wurde mit 50 ml Essigsäure zum
Sieden erwärmt, die Mischung wurde abgekühlt und der Feststoff abgetrennt. Der Feststoff wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert,
wobei man 5,3 g des gewünschten Produkts, das etwas nichtumgesetztes Ausgangsmaterial enthielt, erhielt.
Dieser Feststoff wurde in 50 ml 5%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung
gelöst und die entstehende Lösung wurde 1 Stunde am Rückfluß erwärmt und filtriert. Zu dem Filtrat fügte man
verdünnte Chlorwasserstoffsäure. Der abgetrennte Feststoff
wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der feuchte Feststoff wurde in ungefähr 75 ml Dimethylformamid gelöst. Die
Lösung wurde erwärmt, um das Wasser abzudestillieren und filtriert und zu dem Filtrat fügte man die gleiche Menge an
Äthanol. Der abgetrennte Feststoff wurde gesammelt und, wenn festgestellt wurde, daß er Dimethylformamid enthielt, wurde
er in verdünnter Ammoniumhydroxydlösung gelöst. Die „basische
Lösung wurde filtriert und zu dem Filtrat fügte man verdünnte Chlorwasserstoffsäure. Der abgetrennte farblose Feststoff
wurde gesammelt und im. Vakuum getrocknet, wobei man 4,0 g 7-(2-Carboxy-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-carbonsäure,
Fp. 246 bis 247°C (unter Zers.)» erhielt..
Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat-N-oxyd
Eine Mischung, die 23,8 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
300 ml Methylendichlorid und 15,2 g 85%ige 3-Chlorperbenzoesäure enthielt,
wurde bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt, die für 5 Stunden aufbewahrt wurde. Das Lösungsmittel konnte dann über das Wochenende abdestillieren. Der
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zurückbleibende Feststoff wurde mit Äther gewaschen, aus einer geringen Menge Dimethylformamid umkristallisiert,
nacheinander mit Acetonitril und Äther gewaschen und in heißem Chloroform gelöst. Die heiße Chloroformlösung vmrde
mit Tierkohle zum Entfärben behandelt, die Mischung wurde filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der
zurückbleibende Feststoff wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 15,8 g Äthyl-1~äthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat-N-oxyd,
Fp. 225 bis 2300C, erhielt.
1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-N-oxyd
Eine Mischung, die 7,3 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat-N-oxyd,
50 ml Wasser und 10 ml konz. Chlorv/asserstoff säure enthielt, wurde unter Rühren 30 Minuten am Rückfluß erwärmt. Nachdem
man ungefähr 10 Minuten am Rückfluß erwärmt hatte, schied sich ein kristalliner Feststoff ab. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde abgekühlt, der Feststoff wurde gesammelt und
mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde mit ungefähr 1600 ml siedendem Methanol behandelt und die heiße Lösung
wurde filtriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 800 ml konzentriert, das gekühlt wurde. Der ausgeschiedene Feststoff
wurde gesammelt, aus Dimethylformamid umkristallisiert und bei 1000C getrocknet, wobei man 3,8 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-N-oxyd,
Fp. 295 bis 2960C (unter Zers.), erhielt.
1-Äthyl-1,4-dihydro-7-^-hydroxymethyl-ö-methyl^-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Ein 30 ml-Teil Essigsäureanhydrid wurde am Rückfluß erwärmt.
Die Wärmequelle wurde entfernt und 10,0 g Äthyl-1-äthyl-1,4-
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dihydro-?-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-^oxo-J-chinolincarboxylat-N-oxyd
wurden in Portionen unter Rühren zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann 30 Minuten am Rückfluß erwärmtj
abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert» Zu dem Rückstand fügte man 20 ml Methanol, das dann im Vakuum entfernt wurden
Zu dem Rückstand, der Äthyl-7-(2-acetoxymethyl-6*-methyl-4-pyridyl)-1-äthy1-1,4-dihydro-A—oxo-3-chinolincarboxylat
enthielt, fügte man 50 ml 6n Chlorwasserstoffsäure. Die Lösung wurde 1 Stunde am Rückfluß erwärmt, abgekühlt und im Vakuum
konzentriert* Der gummiartige Rückstand wurde durch Verreiben mit heißem Äthanol verfestigte Der Feststoff wurde in.Wasser
aufgenommen, die wäßrige Lösung wurde mit tierkohle zum Ent"
färben behandelt und filtriert. Zu dem Filtrat fügte man eine wäßrige Lösung aus Natriumacetat* Der entstehende Feststoff
wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und in 400 ml siedendem Äthanol gelöst. Die heiße Äthänollösung
wurde mit Tierkohle zum Entfärben behandelt und filtriert» Das Filtrat wurde auf ein Volumen von ungefähr 250 ml
konzentriert und dann abgekühlt. Der entstehende Niederschlag wurde gesammelt und nacheinander aus Acetonitril (ungefähr
300 ml) unter Verx^endung von Aktivkohle zum Entfärben, Methanol
(ungefähr 500 ml) und dann Acetonitril umkristallisiert, wobei man 0,8 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-hydroxymethyl-6-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Fp.„ 250 bis 251°C (unter Zers.),erhielte
Äthyl-7-(2-acetamidomethyl-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
Eine Mischung, die 3,4? g Äthyl-7-(2-cyano-4-pyridyl)-1-äthyl-1
^-dihydro^-oxo-S-chinolincarboxylat, 100 ml Essigsäur
eanhydrid, 2 g wasserfreies Natriumacetat und ungefähr < 1/4 Teelöffel Raney-Nickel enthielt, wurde unter Druck mit
Wasserstoff in einer Parr-Schüttölvorrichtung während 8 Stunden
bei 500C behandelto Die Reaktionsmischung wurde filtriert
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und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit heißem Dimethylformamid
extrahierte Der Dimethylformamid-Extiskt wurde im Vakuum
konzentriert, wobei man einen Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert und im Vakuum getrocknet,
wobei man 2,2 g Äthyl-7-(2-acetamidomethyl-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
Fp. 197 bis 199°C, erhielt.
1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure,
14,0 g, Fp0 239 bis 2410C, wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei man 40,4 g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
55 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 400 ml Dimethylformamid und 21,2 g Diäthylsulfat verwendete und wobei man zuerst Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
erhielt, das dann mit 50 ml 1Obiger wäßriger Natriumhydroxydlösung
hydrolysiert wurde. Die Mischung wurde wie in Beispiel 3 mit Essigsäure angesäuert, wobei man die entsprechende 3-Chinolincarbonsäure
erhielt, die dann zuerst aus Isopropylalkohol, danach aus ungefähr 800 ml Acetonitril und schließlich aus
Dimethylformamid (50 ml)-Acetonitril (200 ml) umkristallisiert wurde und bei 1000C im Vakuum getrocknet wurde.
Das obige Zwischenprodukt Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
wurde in zwei Stufen hergestellt, wobei man 2-(3-Aminophenyl)-pyridin als Ausgangsmaterial verwendete
und gemäß dem in den Beispielen 17b und 17c im folgenden beschriebenen Verfahren arbeitete. Die entsprechende
1,4-Dihydro-4-oxo-7-(2-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure wurde durch Hydrolyse des entsprechenden Äthylesters wie in Beispiel
17b beschrieben hergestellt.
Diäthyl-3-(2-pyridyl)-anilinomethylenmalonat
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wurde hergestellt wie in Beispiel 1c unter Verwendung von 38,1 g 2-(3-Aminophenyl)-pyridin und 48,5 g Diäthyläthoxymethylenmalonat.
Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2-pyridyl)-3-chinolincarboxylat ,
41,3 gf wurde gemäß dem in Beispiel 1d "beschriebenen Verfahren
unter Verwendung des Diäthyl-3-(2-pyridyl)-anilinomethylenmalonats,
erhalten gemäß Beispiel 17b, und 700 ml Dowtherm A hergestellt.
1,4-Dihydro-4-oxo-7-(2-p.yridyl)-3-chinolincarbonsäure
Eine Mischung, die 10,3 g Äthyl-1^-dihydro-^-oxo-^-(2-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
und 100 ml 10%ige wäßrige Kaliumhydroxydlösung enthielt, wurde auf einem Dampfbad ungefähr
30 Minuten gerührt, mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure angesäuert
und der ausgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen und dann einige Male
aus Dimethylformamid umkristallisiert und in einem Vakuumofen bei 10O0C getrocknet, wobei man 5,4 g 1,4-Dihydro-4-oxo-7-(2-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure,
Fp. 273 bis ZJk0C (unter Zers.), erhielt.
1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure-methochlorid
Eine Mischung, die 16,2 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
und 250 ml Acetonitril enthielt, wurde unter Rühren am Rückfluß erwärmt, um Auflösung
zu bewirken, und zu der heißen Lösung fügte man unter Rühren 20 ml' Methyljodid. Die Mischung wurde unter Rühren 30 Minuten
am Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum konzentriert. Der
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feste Rückstand wurde in warmem Wasser (ungefähr 300 ml) aufgenommen
und durch eine Säule (2 χ 30' cm) eines Ionenaustauschharzes,
das Chloridionen (lRA-400) lieferte, geleitet, wobei die Säule mit Methanol eluiert wurde. Das Methanol-Filtrat
wurde im Vakuum konzentriert und das zurückbleibende Lösungsmittel wurde mit 125 ml absolutem Äthanol und 125 ml
6n Chlorwasserstoffsäure behandelt» Die entstehende Mischung
wurde 4 Stunden am Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum konzentriert.
Der feste Rückstand wurde aus Wasser unter Verwendung von Tierkohle zum Entfärben umkristallisiert, im
Vakuum getrocknet und mit 100 ml Dimethylformamid zum Sieden erwärmt,um die gelbe Färbung zu entfernen. Nach dem Trocknen
des zurückbleibenden kristallinen Feststoffs im Vakuum erhielt man 13,3 g Ί-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure-methochlorid,
Fp0 282 bis 284°C. Alternativ kann diese Verbindung als 4-(3-Carboxy-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolyl)-1-methylpyridiniumchlorid
bezeichnet werden.
Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat-methjodid
Eine Mischung, die 9,66 g Äthyl-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
und 150 ml Acetonitril enthielt, wurde unter. Rühren am Rückfluß erwärmt und zu der entstehenden
klaren Lösung fügte man 10 ml Methyljodide Die entstehende
Reaktionsmischung wurde unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß erwärmt und abgekühlt. Der ausgeschiedene Feststoff
wurde gesammelt, aus Wasser (ungefähr 60 ml) umkristallisiert und nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum
getrocknet, wobei man 13,3 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat-methodid,
Fp. 270 bis 272°C (unter Zers„), erhielt. Die Verbindung kann alternativ als
4-(3-Carbäthoxy-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolyl)-1-methylpyridiniumjodid
bezeichnet werden.
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Gemäß dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren, wobei man aber anstelle von Methyljodid die entsprechend molaren äquivalenten
Mengen von jeweils Äthyljodid, Allylbromid oder
Benzylchlorid verwendete, erhielt man das.entsprechende
4_(3-Carbäthoxy-i-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(chinolyl)-1-äthylpyridinium-jodid,
-1-allylpyridinium-bromid oder
-1-benzylpyridinium-chlorid.
Beispiel 20a . .
Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(1-methyl-4-piperidyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat
Eine Mischung, die 4,64 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat-methjodid,
200 mg Platinoxyd und 90 ml Dimethylformamid enthielt, wurde unter katalytisehen
Hydrierungsbedingungen bei 700C 5 Stunden behandelt,
wobei man zu Beginn einen Wasserstoffdruck von 43,6 kg/cm
(620 psi) verwendete. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Piltrat wurde im
Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Der Rückstand wurde in ungefähr 50 ml Wasser aufgenommen und die
wäßrige Lösung wurde mit Ammoniumhydroxyd bis zur basischen
Reaktion versetzt. Das ausgeschiedene Öl wurde mit Methylendichlorid
extrahierte Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Methylendichlorid wurde verdampft.
Das zurückbleibende öl, das beim Reiben mit einem Glasstab kristallisierte, wurde einmal aus Äthylacetat und
einmal aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 1,0 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(1-methyl-4-piperidyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
Fp. 179 bis 181°C, erhielt.
Das obige Herstellungsverfahren wurde wiederholt, wobei man-12,9
g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat-methjodid,
500 mg Platinoxyd und 300 ml •Dimethylformamid verwendete und 3,2 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(1
-methyl-4-piperidyl) ^-oxo^-chinolincarboxylat,
Pp. 181bis 103°C, erhielt.
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1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(1-methyl-4-piperidyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Eine Mischung, die 4,2 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(imethyl-4-piperidyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat
und 50 ml 6n Chlorwasserstoffsäure enthielt, wurde 1 Stunde am Rückfluß
erwärmt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, der zurückbleibende
Feststoff wurde mit Isopropylalkohol verrieben, gesammelt und dann aus 95^igem Äthanol umkristallisiert,
wobei man 2,7 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(1-methyl-4-piperidyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
in Form des Hydrochlorids erhielt, Fp. 290 bis 292°C (unter Zers.)„
Beispiel 21
1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-piperidyl)-3-chinolincarbonsäure
1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-piperidyl)-3-chinolincarbonsäure
Eine Mischung, die 16,1 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo~
7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat, 125 ml absolutem Äthanol,
J5 ml Essigsäure und 150 mg Platinoxyd enthielt, wurde unter katalytißchen Hydrierbedingungen bei 650C 5 Stunden unter Ver-Wendung
eines Anfangsdrucks von 35,2 kg/cm (500 psi) hydriert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators
filtriert, das Filtrat wurde auf ein Volumen von 50 ml konzentriert und dazu fügte man eine Mischung, die 20 ml konz.
Chlorwasserstoffsäure und 75 ml Wasser enthielt, wobei sich ein Feststoff abschied. Die Mischung wurde unter Rühren
3 Stunden am Rückfluß erwärmt und die Reaktionsmischung wurde gekühlt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde abfiltriert
und das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Das zurückbleibende, gummiartige Material wurde
mit Isopropylalkohol zum Sieden erwärmt, wobei man einen Feststoff erhielt, der aus Methanol umkristallisiert wurde und
wobei man 5,2 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-piperidyl)-3-chinollncarbonsäure,
Fp. 303 bis 3O6°C, erhielt.
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Äthyl-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-7~(4-pyridyl)-3-chino1inearboxylat
Zu einer warmen Lösung, die 26,2 g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1-(2-vinyloxyäthyl)-3-chinolincarboxylat
in ml Essigsäure enthielt, fügte man 5 ml Wasser und erwärmte die Reaktionsmischung auf einem Dampfbad während 1 Stunde.
Die Reaktionslösung wurde im Vakuum zur Entfernung der. Flüssigkeiten konzentriert. Der zurückbleibende Feststoff wurde
in Wasser suspendiert und der Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert
und getrocknet, wobei man 18,0 g Äthyl-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-0X0-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
Fp. 154 bis 1560C, erhielt.
Das obige Zwischenprodukt Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1-(2-vinyloxyäthyl)-3-chinolincarboxylat
wurde hergestellt, wie es in Beispiel 22b beschrieben ist.
Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1-(2-vinyloxyäthyl)-3-chinolincarboxylat
Eine Mischung, die 37 g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
28,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 250 ml Dimethylformamid enthielt, wurde auf einem Dampfbad
während 1 Stunde erwärmt. Zu der gerührten Mischung fügte man 13,8 g 2-Vinyloxyäthylchlorid und erwärmte die entstehende
Mischung auf einem Dampfbad unter Rühren während 3 1/2 Stunden und filtrierte sie, während sie noch heiß war. Das FiI-trat
wurde gekühlt und der Feststoff, der sich abschied, wurde gesammelt, zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert,
mit Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 80°C getrocknet, ■wobei man 26,2 g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1-(2-vinyloxyäthyl)-3,chinolincarboxylat,
Fp. 190 bis 1920C,erhielt.
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1,4-Dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-OXO-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure
Eine Mischung, die 4,2 g Äthyl-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)~
4-0X0-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat, 15 ml 10^ige wäßrige
Kaliumhydroxydlösung und 15 ml Wasser enthielt, wurde auf einem
Dampfbad 2 Stunden erwärmt und filtriert. Zu dem Filtrat fügte, man ausreichend Chlorwasserstoffsäure, um einen pH-Wert
von ungefähr 6,2 zu erhalten. Die Mischung wurde auf dem Dampfbad verrieben und der Feststoff wurde gesammelt. Der
Feststoff wurde nacheinander mit Wasser, Äthanol gewaschen, getrocknet, aus einem geringen Volumen Dimethylformamid umkristallisiert
und getrocknet, wobei man 2,63 g 1,4-Dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-0X0-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure,
Fp. 285 bis 287°C, erhielt.
Äthyl-1-(2-chloräthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
Zu einer schnellgerührten Suspension von 15,0 g Äthyl-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
in 800 ml Chloroform fügte man 17 ml Thionylchlorid. Die Mischung wurde 5 Stunden untei* Rühren am Rückfluß erwärmt.
Während dieser Zeit verschwand die sich zu Beginn gebildeten Schmieren, und es schied sich ein Feststoff ab. Dieser Feststoff
wurde gesammelt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei man 17,0 g Äthyl-1-(2-chloräthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
als Hydrochloridsalz erhielte Dieses wurde in Wasser suspendiert und die entstehende gelartige
Mischung wurde ungefähr neutralisiert, wobei man 1Obiges KOH verwendete. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad
erwärmt, während der pH-Wert auf ungefähr 7 bis 7,5 eingestellt wurde, und dann während sie heiß war filtriert. Der
(feuchte) Filterkuchen wurde zweimal aus Äthanol iimkristallisiert,
wobei man nach dem Trocknen 11,4 g Äthyl-1-(2-chlor-
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äthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
als cremefarbenen Feststoff mit ungenauem Schmelzpunkt erhielt.
1-(2-Chloräthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure·
Eine Mischung, die 11,2 g Äthyl-1-(2-ehloräthyl)-1,4-dihydro-4-0X0-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
200 ml Wasser und 100 ml 6n Chlorwasserstoffsäure enthielt, wurde auf einem
Dampfbad 90 Minuten erwärmt. Der Peststoff wurde durch Filtrieren
abgetrennt, die heiße Reaktionsmischung wurde gut mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 700C
getrocknet, wobei man 11,1 g 1-(2-Chloräthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure
in Form des Hydroschlorids, Fp.}3000C, erhielt.
Äthyl-7-(2-chlor-6-methyl-4-pyridyl)-1-äthyl-1>4-dihydro-4-oxo-chinolincarboxylat
wird gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter
Verwendung der entsprechend molaren äquivalenten Menge von Äthyl-7-(2-chlor-6-methyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
anstelle von Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
hergestellt»
Das obige Zwischenprodukt Xthyl-7-(2-chlor-6-methyl-4-pyridyl)· 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat wurde in einer Sechsstufen-Reaktion
hergestellt, wobei man als Ausgangsmaterial 3-Nitrobenzoylacetonitril entsprechend den in den Beispielen
26b bis 26f beschriebenen Verfahren verwendete.
Beispiel 26b ,
2-Hydroxy-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin
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Zu einer Mischung, die 76,0 g 3-Nitrobenzoylacetonitril und
125 ml Aceton enthielt, fügte man ungefähr 50 g Polyphosphorsäure
und vermischte die Mischung gut0 Dann wurden v/eitere
1200 g Polyphosphorsäure zugefügt und die entstehende Reaktionsmischung wurde unter Rühren bei ungefähr 700C während
ungefähr 10 Minuten erwärmt und dann auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt. Zu der heißen Reaktionsmischung fügte man
vorsichtig tropfenweise weitere 35 ml Aceton und erwärmte die Reaktionsmischung unter Rühren, wobei man während 20 Minuten
die Reaktionstemperatur langsam auf 14O°C erhöhte. Die Reaktionsmischung
wurde auf ungefähr 9O0C gekühlt und sorgfältig
unter Rühren zu 7 1 einer Mischung aus Eis und Wasser zugefügt. Die entstehende Mischung wurde gut gerührt, bis die überschüssige
Polyphosphorsäure hydrolysiert war, und dann wurde der ausgefallene Niederschlag durch Filtrieren der Mischung
durch zwei große Glassinternutschen abgetrennt. Die vereinigten Feststoffe wurden mit ausreichend Dimethylformamid, um
den .gesamten Feststoff zu lösen, erwärmt, wobei man ein Gesamtvolumen
von ungefähr 2200 ml erhielt. Die entstehende Lösung wurde ungefähr 1 Stunde erwärmt und dabei wurde das
Volumen der Lösung auf ungefähr 100 ml konzentrierte Die entstehende
Lösung wurde gekühlt und dann in einem Eisschrank abgekühlt. Der Feststoff, der sich ausschied, wurde mit warmem
Wasser aufgeschlämmt, das Wasser wurde abfiltriert und verworfen. Der Feststoff wurde erneut mit warmem Wasser auf geschlämmt.
Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff im Vakuum über Phosphorpentoxyd bei 25°C getrocknet, wobei man
34 g 2-Hydroxy-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin, Fp. 285,5 bis 288°C, erhielt.
Beispiel 26c
4-(3-Aminophenyl)-2-hydroxy-6-methylpyridin
4-(3-Aminophenyl)-2-hydroxy-6-methylpyridin
Eine Mischung, die 28,75 g 2-Hydroxy-6-methyl-4-(3-nitrophenylpyridin),
300 ml Dimethylformamid und 2,25 g 1Obiges
Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator enthielt, wurde unter
katalytischen Hydrierungsbedingungen unter Verwendung.eines
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Wasserstoffdrucks von 2,81 kg/cm (40 psi) zu Beginn hydrierte
Nach Beendigung der Reduktion wurde die Reaktionsmischung zur Entfernung des Katalysators, der nacheinander mit Dimethylformamid
und Methanol gewaschen wurde, filtriert. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden im Vakuum zur Entfernung der
Lösungsmittel konzentriert. Der Rückstand wurde in· 100 ml heißem Methanol gelöst, die heiße Lösung wurde filtriert,
das Filtrat wurde konzentriert, wobei man ein Volumen von ungefähr 100 ml erhielt, und abgekühlt. Der entstehende ausgefallene
Feststoff wurde gesammelt, mit wenig Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 17,0 g
4-(3-Aminophenyl)-2-hydroxy-6-methylpyridin,. Fp. 229,5 bis 2310C, erhielt.
Beispiel 26d
Diäthyl-3~(2-hydroxy-6-methyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat
Diäthyl-3~(2-hydroxy-6-methyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat
Eine Mischung, die 20,0 g 4-(3-Aminophenyl)-2-hydroxy-6-methylpyridin
und 21,75 g Diäthyläthoxymethylenmalonat enthielt, wurde gut vermischt und dann auf ungefähr 120 bis 1300C
während ungefähr 1 Stunde erwärmt, bis das ganze Äthanol, das bei der Reaktion gebildet wurde, verdampft war„ Die1 Reaktionsmischung wurde gekühlt und der zurückbleibende Rückstand
wurde in 325 ml heißem Acetonitril gelöst. Die heiße Lösung wurde auf ein Volumen von ungefähr 110 ml konzentriert, gekühlt
und in einem Eisschrank aufbewahrt. Der entstehende, kristalline Niederschlag wurde gesammelt, mit einer geringen
Menge an Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 33,2 g Diäthyl-3-(2-hydroxy-6-methyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat,
Fp9 171 bis 173,5°C, erhielt.
Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-hydroxy-6-methyl-4-pyridyl)-4-0X0-3-chinolincarboxylat
,
21,6 g, wurde gemäß den in Beispiel 1d beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 25 g Diäthyl-3-(2-hydroxy-6-methyl-4-
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pyridyl)-anilinomethylenmalonat und 200 ml Dowtherm A verwendete.
Äthyl-7-(2-chlor-6-methyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbaxylat
Eine Mischung, die 1,62 g Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-hydroxy-6-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
20 ml Phosphoroxychlorid und 1ml Dimethylformamid enthielt, wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt und dann im Vakuum zur Entfernung
von überschüssigem Phosphoroxychlorid und Lösungsmittel erwärmt. Der Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst» Die
Chloroformlösung wurde nacheinander mit 100 ml Eis-Y/asser
und 100 ml 10%ige wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen
und dann im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms erwärmt. Der Rückstand wurde in 125 ml heißem Acetonitril gelöst und
die heiße Lösung wurde filtriert. Das Piltrat wurde auf ein Volumen von 30 ml durch Erwärmen auf einer Heizplatte konzentriert
und dann abgekühlte Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit einer minimalen Menge Acetonitril gewaschen
und an der Luft getrocknet, wobei man 1,12 g Äthyl-7-(2-chlor-6-methyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
Fp. 172,5 bis 1750C, erhielt.
7-(2-Chlor~6-methyl-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Eine Mischung aus 1 g Äthyl-7-(2-chlor-6-methyl-4-pyridyl)-1 ^-dihydro-^-oxo^-chinolincarboxylat und einem Überschuß
(ungefähr 4facher) 0,5^iger wäßriger Natriumhydroxydlösung
wird auf einem Dampfbad ungefähr 15 Minuten erwärmt. Die entstehende Lösung wird auf ungefähr 70°C abgekühlt und dann
teilweise mit Essigsäure auf einen pH-Wert von ungefähr 9 neutralisiert. Die warme Lösung wird mit Aktivkohle zum Ent-
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r - 47 -
färben behandelt und filtriert. Das Filtrat wird auf ungefähr 550G erwärmt und die Essigsäure wird tropfenweise unter Rühren
zugegeben, bis ein pH-Wert von 6 erreicht ist0 Dann erhöht man
die Temperatur der Lösung auf ungefähr 65 bis 7O0C. Die Mischung
wird abgekühlt. Der kristalline Niederschlag wird gesammelt und getrocknet, wobei man das Produkt 7-(2-Chlor-6-methyl-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
erhält.
7-(2-Aminomethyl-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
in Form des Hydrochloridsalzes wird hergestellt, indem man 1,89 g Äthyl-7-(2-acetylaminomethyl-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
mit 60 ml 3n wäßriger Chlorwasserstoff säure während 24 Stunden erwärmt, die Reaktionsmischung
filtriert und das Filtrat im Vakuum eindampft, um überschüssige Chlorwasserstoffsäure zusammen mit Äthanol und Essigsäure,
die bei der Umsetzung gebildet wurden, zu entfernen. Das Produkt wird umkristallisiert, indem man es in einer geringen
Menge heißem Wasser löst und heißes Äthanol zu der heißen Lösung zufügt. Man erhält 800 mg, Fp0 241 bis 2440C0
Äthyl-7-(2-carbamyl-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
Eine Mischung, die 1,0 g Äthyl-7-(2-cyano-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
und 10 ml Polyphosphorsäure enthält, wird 2 1/2 Stunden bei 95 bis 1000C erwärmt.
Die Reaktionslösung wird auf ungefähr 500C gekühlt und in
40 ml kaltes Wasser unter Rühren gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird gesammelt, nacheinander mit verdünnter
wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, an der
Luft getrocknet, aus Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit Acetonitril und Äther gewaschen und getrocknet,
209849/1 186 " ■
wobei man 610 mg Äthyl-7-(2-carbamyl-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3--chinolincarboxylat,
Fp. 244 bis 245°C,erhalte
Beispiel 50 .
7-(2-Amino-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Zu 0,05 Mol Äthyl-7-(2-carbamyl-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
in 200 ml Dimethylformamid fügt man 0,05 Mol Bleitetraacetat und anschließend 15 ml
Triethylamin, wobei eine exotherme Reaktion auftritt. Die Reaktionsmischung wird ungefähr 30 Minuten aufbewahrt. Die
Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird mit kalter 3n Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das ausgefallene
Bleidichlorid wird abfiltriert„ Das Filtrat wird
1 Stunde am Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum konzentriert, um die Chlorwasserstoff säure zu entfernen,, Man erhält 7-(2-Aminp-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
in Form des Hydrochloridsalzes.
Äthyl-7-(2-acetoxy-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
Eine Mischung, die 0,9 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(ioxido-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat
und 10 ml Essigsäureanhydrid enthält, wird 2 Stunden am Rückfluß erwärmt,
und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt» Zu dem verbleibenden Rückstand fügt man 3 ml Äthanol und destilliert
das Äthanol im Vakuum ab. Der zurückbleibende Feststoff wird in 10 ml heißem Isopropylacetat gelöst und die Lösung wird
gekühlt. Der abgetrennte Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei man ungefähr 200 mg Äthyl-7-(2-acetoxy-4-pyridyl)-1
-äthyl-1 ^-dihydro^-oxo^-chinolincarboxylat
erhält.
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1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-hydroxy-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Eine Mischung, die 13,3 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(1-oxido-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat
in 100 ml Essigsäur eanhydrid enthält, wird unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und
das ölige Produkt wird mit 25 ml Äthanol behandelt und die entstehende Lösung wird im Vakuum erwärmt, um Äthanol zu entfernen.
Dabei bleibt Äthyl-7-(2-acetoxy-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
zurück. Dieses wird 3 Stunden mit überschüssiger verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure
erwärmt. Der ausgefallene Feststoff wird gesammelt, nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen und zweimal aus Dimethylformamid
unter Verwendung von Aktivkohle zum Entfärben und zweimal aus Essigsäure unter Verwendung von Aktivkohle
zum Entfärben umkristallisiert. Dabei erhält man 4,6 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-hydroxy-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Fp. 304 bis 306 C (unter Zers.). Der Schmelzpunkt dieses Produkts wurde auf 308 bis 3O9°C (unter Zersetzung)
durch die folgende weitere Reinigung erhöht. Eine Probe wurde in verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung aufgenommen. Die
Lösung wurde mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde gesammelt, gut mit destilliertem Wasser gewaschen und der feuchte Feststoff
wurde azeotrop mit Xylol zur Entfernung des Wassers destilliert. Der Feststoff wurde gesammelt, nacheinander mit
Acet) nitril und Äther gewaschen und im Vakuum bei 100°C getrocknet
und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Methyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methoxy-4-pyridyl)-4-oxochinolincarboxylat
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Zu 10 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-hydroxy-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
suspendiert in 200 ml Chloroform, fügt man überschüssiges Diazomethan, gelöst in Äther. Die Suspension
wird 24 Stunden gerührt„ Die entstehende, fast klare
Lösung wird filtriert und das Filtrat wird eingedampft, um Lösungsmittel zu entfernen. Man erhält als Produkt Methyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methoxy-4-pyridyl)
-4-OXo-^-CMnOUncarboxylat.
Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7~(4-pyridyl)-1-chinolincarboxylat
Eine Mischung, die 50 g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
900 ml Dimethylformamid und 60 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthielt, wird auf einem Dampfbad
30 Minuten gerührt. Zu dieser gerührten Lösung, die auf einem Dampfbad erwärmt wurde, fügt man tropfenweise im Verlauf
von' 60 bis 90 Minuten eine Lösung, die 51 g Äthyltosylat, die
150 ml Dimethylformamid enthielt, hinzu« Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren weitere 2 Stunden erwärmt und
dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Entfernung von Dimethylformamid erwärmt und der Rückstand wurde in
Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wurde mit V/asser gewaschen und dann im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms
eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 33,4 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
Fp. 169 bis 172°C, erhieltο
Natrium-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
Zu einer Mischung, die 15,02 g 1-Äthyl-1,4~dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure
und 300 ml Methanol enthielt,
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fügte man eine Lösung von 2,75 g Natriummethylat in 50 ml
Methanol,, Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat
wurde mit ungefähr 2 ml Wasser behandelt und abgekühlt» Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt, mit absolutem
Methanol gewaschen und bei 700C getrocknet, wobei man 9,5 g
Natrium-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
Fp. 260 bis 2610C, erhielt.
1-Äthyl-i,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäuremethansulfonat
Zu 2,94 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3chinolincarbonsäure
in 50 ml Methanol fügte man 6,96 g Methansulfonsäure»
Die entstehende Mischung wurde am Rückfluß erwärmt und dann mit 50 ml Wasser behandelt, um eine Lösung zu erhalten«,
Die heiße Lösung wurde mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde auf Zimmertemperatur.abgekühlt
und das ausgefallene kristalline Salz wurde gesammelt, gut mit absolutem Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man
1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäuremethansulfonat
erhi elt·
Äthyl-7-(2-chlor-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino1inearboxylat
Eine Mischung, die 600 mg Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2-hydroxy-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat
und 5,0 ml Phosphoroxychlorid enthielt, wird unter Rühren ungefähr
8 Stunden am Rückfluß erwärmt» Der Hauptteil des überschüssigen Phosphoroxychlorids wird im Vakuum abdestilliert und zu dem
Rückstand fügt man kleinzerstoßenes Eis. Zu der kalten Mischung fügt man allmählich Ammoniumhydroxydlösung, bis die Mischung
basisch reagiert. Die kalte Mischung wird ungefähr 90 Minuten
aufbewahrt» Der pH,-Wert wird auf ungefähr 8 eingestellt und der Feststoff wird gesammelt„ Der Feststoff wird in Chloroform
209849/1186
gelöst. Die Chloroformschicht wird, von einer geringen Menge
an wäßriger Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms
konzentriert. Der Rückstand wird aus Acetonitril unter Verwendung von Aktivkohle zum Entfärben kristallisiert und
im Vakuum bei 4O°C getrocknet, wobei man Äthyl-7-(2-chlor-4-pyridyl)-1-äthyl-1
^-dihydro-^oxo-jj-chinolincarboxylat erhält.
1-Äthyl-7-(2-formyl-6-methyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4~oxo-3-chinolincarbonsäure
.
Eine Mischung, die 5 g 1-Äthyl-1^-dihydro-?-(2-hydroxymethyl-6-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
200 ml Chloroform und 15 g aktiviertes Mangandioxyd enthält, wird unter Rühren am Rückfluß erwärmt, wobei mit dem Reaktionsgefäß ein kontinuierlicher Wasserseparator verbunden ist.
Die Reaktionsmischung wird ungefähr 6 Stunden am Rückfluß erwärmt,
wonach die theoretische Menge an Wasser gesammelt wurde. Die Reaktionsmischung wird, während sie noch heiß ist,
filtriert und der Filterkuchen wird mit heißem' Chloroform gewaschen» Das vereinigte-Filtrat und die Waschwasser werden
mit Tierkohle zum Entfärben behandelt, die Mischung wird filtriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei man das
Produkt 1-Äthyl-7-(2-formyl-6-methyl-4-pyridyl)-1,A-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaure
erhält,,
1-Äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
wird gemäß dem in Beispiel 6a beschriebenen Verfahren hergestellt,
wobei man die entsprechende molar-äquivalente Menge von Äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
anstelle von Äthyü-1,4-dihydro-7-(2,6~
dimethy!~4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat verwendet» Das
2 0 9 8 A 9 / 1 1 G G
Zwischenprodukt Äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
wird gemäß den in den Beispielen 6b und 6c beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man als
Ausgangsmaterial eine äquivalent-molare Menge von 4-(3-Aminophenyl)-2,6-diäthylpyridin
anstelle von 4-(3-Aminophenyl)-2,6-dimethylpyridin verwendet.
Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-1-oxido-4-pyridyl)-4~oxo-3-chinolincarboxylat
Eine Mischung, die 17,38 g Äthyl-1-äthy1-1^-dihydro-?-(2-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
12,4 g 85%ige 3-Chlorperbenzoesäure und 125 ml Chloroform enthält, wird bei
Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt. Nach Zugabe von weiterem 1 g 3-Chlorperbenzoesäure wird die Reaktionsmischung auf einem
Dampfbad unter Rühren 1 Stunde erwärmt. Das Chloroform wird im Vakuum abdestilliert, wobei man einen dicken öligen Rückstand
erhält, der beim Stehen fest wird. Der Feststoff wird in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Mischung (die mehrere
Gramm unlöslichen Feststoff enthält) wurde mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt und filtrierte Das Lösungsmittel wird im
Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird beim Verreiben mit Äther fest. Der Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert,
mit 300 ml heißem Tetrahydrofuran extrahiert, zweimal mit Acetonitril umkristallisiert und dann einmal aus
Methylisobutylketon (ungefähr 600 ml) umkristallisiert, wobei man schwach-gelbe Kristalle, 4,0 g, Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-1
-oxido-4-pyridyl) ^-oxo^-chinolincarboxylat,
Fp. 197 bis 2000C, erhält.
1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-hydroxyme thyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboriisäure
wird hergestellt, indem man gemäß dem in Beispiel 15 beschriebenen
Verfahren arbeitet und die entsprechend molare äquivalen-
2 0 9 8 4 9/1186
te Menge von Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-1-oxido-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat
anstelle der entsprechenden 7-(2,6-Dimethyl-1-oxido-4-pyridyl)-Verbindung verwendete
Das entsprechende Äthyl~7-(2-acetoxymethyl-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
wird zuerst wie in Beispiel 15 beschrieben erhalten und diese 7-(2-Acetoxymethyl-4-pyridyl)-Verbindung
wird dann durch Erwärmen am Rückfluß unter Verwendung von 3n Chlorwasserstoffsäure wie
in Beispiel 15 beschrieben hydrolysiert, wobei man die · (7-(2-Hydroxymethyl-4-pyridyl)-Verbindung erhält„
1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methoxy-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
in Form des Hydrochlorids wird hergestellt, indem man 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-^-methoxy^-pyridyl)
^-oxo^-chinolincarboxylat mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure gemäß dem in Beispiel
8b beschriebenen Verfahren hydrolysiert»
7-(2-Chlor-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
in Form des Hydrochlorids wird erhalten, indem man Äthyl-7-(2-chlor-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure gemäß dem in Beispiel 8b beschriebenen Verfahren hydrolysiert,,
A thyl-1,4-dihydro-1-me thyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat
14,5 g, Fp. 215 bis 217°C, wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen
Verfahren erhalten, wobei man 16,1 g Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
209849/1186
..-,... . ■ 222A090
156 ml Dimethylformamid, 16 g. wasserfreies Kaliumcarbonat,
3,4 ml Methyljodid verwendete und 1 Stunde auf einem Dampfbad
erwärmte und aus Isoprppylalkohol-Äther umkristallisier te.
Beispiel 44b ·.
1,4-Dihydro-1-methyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-OXO-3-chinolincarbonsäure,
- "
11,8 g, Fp. y 315°Cf wurde hergestellt, wobei man das alkalische
Hydrolyseverfahren von Beispiel 2 und 14 g Äthyl-1,4-dihydro-1-methyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
5 g Natriumhydroxyd, 200 ml Wasser verwendete und 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmte» Eine Probe dieser Säure wurde in das
Hydrochlorid wie in Beispiel 8b beschrieben überführt und aus
6n Chlorwasserstoffsäure, Fp9 } 335°C, umkristallisiert. .
Beispiel 45a ■ ..,..:
Äthyl-1 -äthyl-7- (•2,6-diäthyl-4-pyridyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3'-chinolincarboxylat
. . . . - .,-.·:.
14 g, Fp. 135 bis 137°C, wurde hergestellt, wobei man das. Verfahren
von Beispiel 8a verwendete und 16,8 g Äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
16,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 250 ml Dimethylformamid, .
5,5 ml Äthyljodid verwendete,.30 Minuten auf.einem,Dampfbad .
erwärmte und das Produkt m:it.Äther verriebe - ,
Beispiel 45b .,„,.·.-.
1-Äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonüäure
Eine Mischung,■- die 14 g Äthyl-i^-äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridy'lJ
1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat und 50 ml 6n^wäßrige
Kaliumhydroxydlösung enthielt, wurde auf einem .Dampfbad unge- .
fähr 1 Stünde, erwärmt, wonach sich der gesamte Feststoff ,ge-..,.
löst hatte. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatür^gekühlt und
filtriert, dan Filtrat wurde angesäuert und der entstehende
20 9IU9/ 1 1 86
,· : ■ ■■ \ ..-■_ BADOBIGlNAi
7224090
dunkelgelbe Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, dabei erhielt man 11,5 g 1-Äthyl-7-(2,6-di~
äthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Fp. 210 bis 2120C.
Das Zwischenprodukt. Äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
das in Beispiel 45a verwendet wurde, wurde in einer siebenstufigen Reaktion hergestellt,
wobei man 3-Nitrobenzaldehyd als Ausgangsmaterial und die in den folgenden Beispielen 45c bis 45i beschriebenen Verfahren
verwendete. >
Diäthyl-2,6-diäthyl-1,4-dihydro-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylat
Eine Lösung, die 135 g Äthyl-propionylacetat, 70,5 g 3-Nitrobenzaldehyd,
260 ml Äthanol und 45 ml konz. Ammoniumhydroxyd enthielt, wurde am Rückfluß 6 Stunden erwärmt und dann im
Vakuum auf einem Dampfbad konzentriert. Das zurückbleibende, ölige Material wurde aus Äther kristallisiert, wobei man
85 g Diäthyl-2,6-diäthyl-1,4-dihydro-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat,
Fp..126 bis 128°C, erhielt.
Dimethyl-1,4-dihydro-2,6-diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat,
82 g, Fp0 158 bis 16O0C, wurde wie oben beschrieben
hergestellt, wobei man 106 g Methylpropionylacetat, 60 g 3-Nitrobenzaldehyd, 34 ml konz,, Ammoniumhydroxyd, 240 ml
Methanol verwendete und 5 Stunden am Rückfluß erwärmte»
Diäthyl-2,6-diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylat
Eine Mischung, die 60 g Diäthyl-2,6-diäthyl-1,4-dihydro-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat
und 600 ml 4n Salpetersäure enthielt, wurde unter Rühren auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt und dann sorgfältig mit festem Kaliumcarbonat
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neutralisiert und in einem Eisbad gekühlte Ein gelber Feststoff,
der sich ausgeschieden hat, wurde gesammelt und, da er anfing zu schmelzen, wurde er mit einer Mischung aus Wasser
und Chloroform behandelt und die Mischung gut geschüttelt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und im Vakuum, eingedampft,
wobei das Chloroform entfernt wurde. Man erhielt 59|6 g eines gelben Öls. Das Öl wurde in Äther gelöst und mit
einem Überschuß an Chlorwasserstoff in Äther behandelt und " bei Zimmertemperatur ungefähr 1 Stunde aufbewahrte Das entstehende
kristalline Produkt wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 6O0C getrocknet, wobei man 40 g Diäthyl-2,6-diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat
als Hydro-Chlorid, Fp. 111 bis 1140C, erhielt.
Dimethyl-2,6-diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-3»5-pyridindicarboxylat,
108 g, als gelbes Öl, wurde gemäß dem obigen Verfahren hergestellt,
wobei man 120 g Dimethyl-1,4-dihydro-2,6-diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat
und 1200 ml 4n wäßrige -Salpetersäure verwendete. ■
Beispiel 45e;
2,6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure
Eine Mischung, die 50 g Diäthyl-2,6-diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat-hydrochlorid,
200 ml Äthanol, 60 rnl 35%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser enthielt,
wurde unter Rühren auf einem Dampfbad während 5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Äthanol wurde im Vakuum entfernt
und der Rückstand in Wasser gelöste Die wäßrige Lösung wurde mit Tierkohle zum Entfärben behandelt und filtrierte Das FiI-trat
wurde angesäuert und der entstehende Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei
man 30,5 g 2,6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure,
Fp0 >230°C, erhielt.
Eine Mischung, die 108 g Dimethyl-2,6-diäthyl-4-(3-nitrophenyl )-3,5-pyridindicarboxylat, 60 g Natriumhydroxyd, 200 ml
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Äthanol und 500 ml Wasser enthielt, wurde unter Rühren 4 Stun·*
den erwärmt und bei Zimmertemperatur über Nacht aufbewahrt. Das Äthanol wurde im Vakuum äbdestilliert und der Rückstand
mit verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure- angesäuert. Der
Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 71 g 2,6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure
erhielt, die ohne weitere Reinigung bei der folgenden Decarboxylierungsstufe verwendet wurde,,
2,6-Diäthyl~4-(3-nitrophenyl)-pyridin
Zu 1000 ml Dowtherm A (eutektische Mischung aus Diphenyl und Diphenyläther) bei 180°C fügte man unter Rühren 42 g 2,6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure
im Verlauf von 2 Minuten und dann wurde die Reaktionsmischung im Verlauf von 15 Minuten auf die Rückflußtemperatur von } 2500C erwärmte
Unter Rühren wurde die Mischung weitere 15 Minuten am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt,
filtriert und das Filtrat wurde mit 6n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Ammoniumhydroxyd
bis zur basischen Reaktion versetzt und das ölige Produkt wurde mit Äther extrahiert» Der Ätherextrakt wurde mit äthanolischer
Chlorwasserstoffsäure behandelt, der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wobei man 16 g 2,6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-hydrochlorid,
Fp0 222 bis 225°C, erhielt.
Bei einem anderen Versuch des obigen Herstellungsverfahrens
wurden 75 g 2,6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure
und 1500 ml Dowtherm A verwendete Die filtrierte Reaktionsmischung
wurde mit. vier 300 ml-Teilen 6n- Chlorwasserstoffsäure
extrahiert, die sauren Extrakte wurden vereinigt und mit Ammoniumhydroxydlösung bis zur basischen Reaktion versetzt.
Das entstehende, ölige Produkt wurde in Äther aufgenommen und die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und zur Entfernung des Äthers eingedampft, wobei man
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27 g 2,6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin als Öl erhielt.
27 g 2,6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin als Öl erhielt.
Beispiel 45κ
4-(3-Aminophenyl)-2,6-diäthylpyridin
Eine Mischling, die 36 g 2,6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin,
0,5 g Platinoxyd und 225 ml Essigsäure enthielt, wurde mit
Wasserstoff unter Druck während ungefähr 90 Minuten geschüttelt. Nach dieser Zeit waren ungefähr .85% der theoretischen
Menge an Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei
man ein Öl erhielt, das mit methanolischem Chlorwasserstoff kristallisiert wurde, wobei man 35,6 g 4-(3-Aminophenyl)-2,6-diäthylpyridindihydrochlorid,
Fp. > 3000C, erhielt.
Diäthyl-3-(2,6-diäthyl~4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat
Eine Mischung, die 27,5 g 4-(3-Aminophenyl)-2,6-diäthylpyridin
und 29,5 g Diäthyläthoxymethylenraalonat enthielt, wurde bei 135 Ms 14O°C während 1 Stunde erwärmt, auf Zimmertemperatur
gekühlt und in einer Mischung aus Äther und η-Hexan gelöst. Die Lösung wurde durch ein Bett an Kieselgur filtriert und
das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, wobei man ein braunes Öl erhielt, das fest wurde und 38 g Diäthyl-3-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat,
Fp0 65 bis.67°C, ergab.
Beispiel 45 i
Äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
Zu 350 ml siedendem Dowtherm A fügte man unter Rühren 38 g
Diäthyl-3-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonato
Unter Rühren wurde weitere 12 Minuten zum Sieden erwärmt und
dann wurde die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur gekühlt»
Der Feststoff, der sich ausgeschieden hatte, wurde gesammelt
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und aus Dimethylformamid kristallisiert, wobei man 30 g Äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
Fp. > 3000C, erhielt.
Äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-1-methyl~4-oxo-3-chinolincarboxylat
Eine Mischung, die 18 g Äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)~1,4-dihydro-4~oxo-3-chinolincarboxylat,
18 g wasserfreies Natriumcarbonat und 100 ml Dimethylformamid enthielt, wurde auf einem
Dampfbad 30 Minuten gerührt. Dann fügte man 3>4 ml Methyljodid
hinzu und die Mischung wurde auf einem Dampfbad unter Rühren weitere 30 Minuten erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde zur
Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in einer Mischung aus Wasser und Chloroform aufgenommen, die Chloroformschicht
wurde abgetrennt und im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert,
wobei man 16,5 g Äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
Fp. 215 bis 217°C,erhielt.
7-(2,6-Diathyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
11»5 g, Fp. 250 bis 252°C, wurde durch alkalische Hydrolyse wie
in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, wobei man 16 g Äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)
-1,4-dihydro-1 -methyl^-oxo^-chinolincarboxylat,
5 g Natriumhydroxyd, 200 ml Wasser verwendete und das Produkt durch Aufschlämmen in heißem Methanol reinigte.
Das Hydrochlorid, 10,1 g, Fp0 y 3000C (unter Zers.), wurde hergestellt,
indem man das Produkt in 150 ml siedender 6n wäßriger Chlorwasserstoffsäure löste, die Lösung mit heißem Methanol
verdünnte, die heiße Lösung auf Zimmertemperatur abkühlte, den kristallinen Feststoff isolierte, ihn mit Methanol wusch und
im Vakuum bei .800C trocknete.
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Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-οχο-Ί -n-propyl-3-chinolincarboxylat
14 g, Fp. 135 "bis 136°C, wurde wie in Beispiel 3 beschrieben
hergestellt, wobei man 16,9 g Äthyl-1,4-dihydro-7~(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
16 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 150 ml Dimethylformamid, 9 g n-Propyljodid,
eine Erwärmungszeit von 1 Stunde auf einem Dampfbad, Umkristal-Iisation
aus Äther verwendete. '
7-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1-n-propyl-3-chinolincarbonsäure,
10,5 g, Fp, 233 bis 235°C, wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei man 14 g Äthyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-1
^-dihydro^-oxo-i-n-propyl^-
chinolinearboxylat, 5 g Natriumhydroxyd, 200 ml Wasser verwendete
und 90 Minuten auf einem Dampfbad erwärmte. Das Produkt wurde durch Überführung in sein Hydrochlorid mit 6n Chlorwasserstoffsäure,
Waschen des Salzes mit Methanol, Zurücküberführung des Hydrochloride in die freie Basenform durch Behandeln einer
Natriumhydroxydlösung mit Essigsaure, Isolieren des Produkts, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum bei 800C gereinigt.
1~Äthyl-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure,
.
8,1 g, Fp. > 250°C (unter Zers.), wurde wie in Beispiel 2 beschrieben
hergestellt, wobei man, 14 g Äthyl-1,4-dihydro-5-methyl-4-Qxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbpxylat,
4,2 g Äthyljodid, 15 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 200 ml Dimethylformamid verwendet und dabei zuerst den Äthylester erhielt,, der.
dann mit 100 ml 1Obiger wäßriger Natriumhydroxydlösung wie in
Beispiel 2 beschrieben hydrolysiert wurde.
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Das Zwischenprodukt Äthyl-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7- (4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
wurde in zwei Stufen hergestellt, wobei man 4-(3-Amino-5-methylphenyl)-pyridin als Ausgangsmaterial
verwendete und die in den folgenden Beispielen 48b und 48c beschriebenen Verfahren verwendete
Diäthyl-5-(4-pyridyl)-m-toluidinomethylenmalonat
Eine Mischung, die 28 g 4-(3-Amino-5-methylphenyl)-pyridin und 30"g Diäthyläthoxymethylenmalonat enthielt, wurde in einem Ölbad
bei 120 bis 14O°C während 2 Stunden erwärmt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt. Das braune Öl wurde aus n-Hexan-Äther
kristallisiert, wobei man 37 g Diäthyl-5-(4-pyridyl)-mtoluidinomethylenmalonat, Fp. 95 bis 97°C, erhielt.
Das obige 4-(3-Amino-5-methylphenyl)-pyridin kann gemäß dem bekannten Zweistufen-Verfahren von Haworth et al (j.ChemoSoco
1940, Seite 349) für die Herstellung von 4-(3-Aminophenyl)-pyridin
erhalten werden, wobei man aber die entsprechend molaren äquivalenten Mengen an 3-Nitro-5-methylphenyldiazoniumchlorid
und Pyridin verv/endet und 4-(5-Methyl-3-nitrophenyl)-pyridin erhält. Diese Nitroverbindung wird dann zum Zinn(II)-chlorid
und konz» Chlorwasserstoffsäure reduziert, wobei man
das 4-(3-Amino-5-methy!phenyl)-pyridin erhält.
Äthyl-1, 4^11^^-5-11^1^1-4-0X0-7- (4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
Eine Lösung, die 18 g Diäthyl-5-(4-pyridyl)-m-toluidinomethylenmalonat
und 150 ml Dowtherm A enthielt, wurde 15 Minuten am Rückfluß erwärmt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt.
Der dunkelgelbe Feststoff, der sich abgeschieden hat, wurde abgetrennt, mit Isopropylalkohol gewaschen und aus Dimethylformamid
kristallisiert, wobei man 12,5 g Äthyl-1,4-di-
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hydro~5-methyl-4-oxo-7-(4-pyridyl)-J-chinolincarboxylät, Fpo
2800C (unter ZerSo), erhielte
Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2,5-dimethyl-4-pyridyl)-4-0X0-3-chinolincarboxylat,
14,6 g, Fp. 157 bis 1580C, wurde gemäß dem in Beispiel 1a beschriebenen
Verfahren erhalten, wobei man 36,2 g Äthyl-1,4-di ■
hydro-7-(2,5-dimethyl-4-pyridyl)^-oxo-^-chinolincarboxylat,
28 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 8,8 ml Äthyljodid, 400 ml
Dimethylformamid verwendete und aus Äthylacetat umkristallisierte.
1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,5-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
22,0 g, als Hydrochlorid, Fp. ^ 3000C, wurde durch saure
Hydrolyse wie in Beispiel 8b beschrieben hergestellt, wobei man 24,5 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2,5-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
100 ml 6n Chlorwasserstoff säure verwendete, 5 1/2 Stunde auf einem Dampfbad erwärmte und aus Wasser unter Verwendung von Aktivkohle zum
Entfärben umkristallisierte.
Das obige Zwischenprodukt Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,5-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
das in Beispiel 49a verwendet wurde, wurde in einer Fünfstufen-Reaktion hergestellt,
wobei man oc-(3-Nitrobenzoyl)-propionitril als Ausgangsmaterial verwendet und gemäß den in den Beispielen 49c
bis 49g beschriebenen Verfahren arbeitete.
Beispiel 49c " '
3,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-2(1H)-pyridon
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Eine Mischung, die 400 g Polyphosphorsäure und 40,8 g cc-(3-Nitrobenzoyl)-propionitril
enthielt, wurde unter Rühren auf 7O0C erwärmt.
Nach" ungefähr 5 Minuten wurden 50 ml Aceton eingeführt und nach weiteren 5 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf
einem Dampfbad unter Rühren während ungefähr 2 Stunden und 20 Minuten erwärmt. Die heiße Reaktionslösung wurde langsam
unter Rühren in 2 1 Wasser gegossen. Danach fügte man langsam 350 ml 35%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung und Eis zu der Reaktionsmischung
und rührte weitere 30 Minuten. Der entstehende Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, mit Methanol
verrieben und aus ungefähr 300 ml Dimethylformamid umkristallisiert,
wobei man 27,4 g 3,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-2(1H)-pyridon, Fp. 284 bis 2860C, erhielt.
2-Chlor-3,6-dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-pyridin
Eine Mischung, die 82,7 g 3,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-2(iH)-pyridon
und 185 ml Phenylphosphonsäuredichlorid enthielt, wurde
bei 155 bis 1600C 30 Minuten unter Rühren, erwärmt, wobei ein
.Trockenrohr mit dem Reaktionsgefäß verbunden war. Die Temperatur wurde dann allmählich auf 14O°C erniedrigt und man erhitzte
weiter insgesamt ungefähr 4 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rühren in ungefähr 2 1 Wasser gegossen. Zu der
entstehenden Reaktionsmischung fügte man bis zur stark basischen Reaktion Ammoniumhydroxyd, wobei man Eis in der erforderlichen
Menge zufügte, um die Temperatur unter ungefähr 40°C zu halten, und dann wurde ungefähr weitere 30 Minuten gerührt.
Der Feststoff wurde gesammelt und in ungefähr 500 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Aktivkohle zum Entfärben
und wasserfreiem Natriumsulfat behandelt, filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der entstehende
Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 76,0 g 2-Chlor-3,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin, Fp.138
bis 1400C, erhielte
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4- (3-Aminophenyl) -2,5-dimethylpyridin
Eine Mischung, die 94,5 g 2~Chlor-3,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin,
3,5 g 10%iges Pallädium-auf-Tierkohle und
850 ml Dimethylformamid enthielt, wurde katalytisch 2 Stunden hydriert, wobei mit einem Ausgangsdruck an Wasserstoff von
18.3 kg/cm (260 psi) begann. Weitere 5 g lO^iges Palladiumauf-Tierkohle
wurden zugegeben und die Hydrierung wurde weitere 4 Stunden fortgeführt. Dann fügte man 14O ml Triäthylamin
plus 12 g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle hinzu und
hydrierte weitere 7 Stunden, wobei man die Reaktionsmischung bis zu ungefähr 430C erwärmte. Die Reaktionsmischung wurde
filtriert und das Filtrat konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde
dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms konzentriert.
Das zurückbleibende Öl wurde in Äther gelöst, die Ätherlösung wurde auf ein Volumen von ungefähr 180 ml verdünnt
und gekühlt. Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit eiskaltem Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 49»8 g
4-(3-Aminophenyl)-2,5-dimethylpyridin, Fp. 90 bis 92°C, erhielt.
Eine zweite Charge von 9,0 g, Fp. 89 bis 900C, wurde
auch noch erhalten.
Diäthyl-3-(2,5-dimethyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat,
76.4 g, Fpο 86 bis 870C, wurde wie in Beispiel 5b beschrieben
hergestellt, wobei man 58,5 g 4-(3-Aminophenyl)-2,5-dimethylpyridin,
65,0 g Diäthyläthoxymethylenmalonat verwendete und das ölige Produkt mit Äther kristallisierte.
Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,5-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo~3-chinolincarboxylat,
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36,4 g, als hellbrauner granulärer Feststoff, wurde wie in Beispiel
5c beschrieben hergestellt, wobei man 47,8 g Diäthyl-3-(2,5-dimethyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat,
1700 ml Dowtherm A, eine Siedezeit von 7 Minuten verwendete und 100 ml
weißes Mineralöl zugab. Die Mischung wurde dann unter Rühren abgekühlt, das Festprodukt wurde gesammelt, mit Benzol gewaschen,
mit siedendem Benzol verrieben und im Vakuum bei 6O°C über Nacht getrocknet,
Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2,3-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3~
chinolincarboxylat,
5,6 g, Fp. 157 bis 159°C, wurde gemäß dem in Beispiel 34 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei man 22,0 g Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,3-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
325 ml Dimethylformamid, 24 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 20 g Äthyltosylat in 75 ml Dimethylformamid, das im Verlauf
von 45 Minuten zugefügt wurde, verwendete und der ölige Produkt durch Verreiben mit Isopropylacetat verfestigte.
1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,3-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
3,0 g, Fp0 326 bis 3280C (unter Zers.), wurde wie in Beispiel
8b beschrieben hergestellt, wobei man 5,1 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2,3-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
50 ml 6n Chlorwasserstoffsäure verwendete und 4 Stunden am Rückfluß erwärmte und das Produkt folgendermaßen isolierte.
Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, der feste Rückstand wurde in verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung
aufgenommen, die Lösung wurde mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt und filtriert und das Filtrat wurde mit verdünnter
Essigsäure neutralisiert. Der entstehende farblose Feststoff wurde gesammelt, nacheinander mit destilliertem Wasser,
Äthanol und Äther gewaschen und aus Dimethylformamid um-
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kri stalii si ert.
Das Zwischenprodukt Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,3-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
das in Beispiel 50a verwendet wurde, wurde in einer Fünfstufen-Reaktion hergestellt,
wobei man wie in den Beispielen 50c bis 50g arbeitete und 3-Nitrobenzoylacetonitril aus Ausgangsmaterial verwendeteo
Beispiel 50c
6-Hydroxy-2,3-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin
6-Hydroxy-2,3-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin
Zu einer gerührten Mischung, die 19,0 g 3-Nitrobenzoylacetonitril und 60 ml 2-Butanon enthielt, fügte man 14O g PoIyphosphorsäure,
die man auf 700C vorerwärmt hatte. Die Reaktionsmischung
wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt, im Verlauf von 10 Minuten auf 125°C erwärmt und bei 125°C
5 Minuten, gehalten„ Die Reaktionsmischung wurde in Wasser unter
Rühren gegossen,, Der feste Niederschlag wurde gesammelt
und das Filtrat mit Chloroform extrahierte Der feste Niederschlag wurde in dem Chloroformextrakt durch Erwärmen gelöst.
Die Schichten wurden getrennt. Die Chloroformschicht wurde filtriert
und das Filtrat im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms
konzentriert. Der teilweise kristalline Rückstand wurde mit 75 ml Äthanol aufgeschlämmt und der Feststoff wurde gesammelt.
Das Filtrat wurde konzentriert und der ölig-gummiartige Rückstand wurde in 50 ml Acetonitril aufgenommen und die Lösung
wurde gekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und mit dem obigen Feststoff, den man aus der Äthanolmischung
erhalten hatte, vereinigt» Die vereinigten Feststoffe wurden
aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 8,2 g 6-Hydroxy-2,3-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin, Fp0 270 bis
271°C, erhielte Eine zweite Charge, die 1,9 g wog und bei 270 bis 271°C schmolz, wurde nach Isolierung und Umkristallisation
aus Dimethylformamid erhalten,,
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Beispiel 5Od
6-Chlor-2,3-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin
6-Chlor-2,3-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin
Eine Mischung, die 8,9 g 6-Hydroxy-2,3-dimethyl--4-(3-nitrophenyl)-pyrid'in
und 19 ml Phenylphosphonsäuredichlorid enthielt, wurde bei 165 bis 175°C 1 Stunde erwärmt. Die entstehende
Reaktionslösung wurde auf 800C abgekühlt und in Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wurde gerührt und mit konz.
Ammoniurnhydroxyd bis zur basischen Reaktion versetzt. Der entstehende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen
und in Chloroform aufgenommen» Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, die Mischung wurde filtriert
und das Filtrat eingedampft, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde aus 100 ml Isopropylacetat
kristallisiert, wobei man 6,5 g 6~Chlor-2,3-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin,
Fp. 167 bis 1690C, erhielt.
Beispiel 50e
4-(3-Aminophenyl)-2,3-dimethylpyridin
4-(3-Aminophenyl)-2,3-dimethylpyridin
Eine Mischung, die 8,0 g 6-Chlor-2,3-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)·
pyridin, 100 ml Dimethylformamid und 0,4 g 10^iges Palladiumauf-Tierkohle
enthielt, wurde hydriert, wobei 3 Ä'qu. Wasserstoff aufgenommen wurden. Zu der Reaktionsmischung fügte man
11 ml Triäthylamin und weitere 1,5 g 1Obiges Palladium-auf-Aktivkohle.
Die Hydrierung wurde fortgesetzt, wobei ein weiteres Äquivalent an Wasserstoff aufgenommen wurde, Die Reaktionsmischung
wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei man einen
öligen Rückstand erhielt. Zu dem Rückstand fügte man Wasser und verdünnte Natriumhydroxydlösungo Die alkalische Lösung
wurde mit Methylendichlorid extrahiert, der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das
Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei man einen schwachgelben Feststoff erhielt, und der Feststoff wurde aus Isopropylacetat
umkristallisiert, wobei man 2,4 g 4-(3-Amino-
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- 69 phenyl)-2,3-dimethylpyridin, Fp0 140 Ms 1420C, erhielt.
In einem anderen Versuch wurden 21,7 g 6-Chlor-2,3-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin,
270 ml Dimethylformamid, 3,8 g 10%iges Palladium-auf-Tierkohle, 30 ml Triäthylamin (das Triäthylamin
und 2,7 g des 1Obigen Palladium-auf-Aktivkohle
wurden zugegeben, nachdem 3 Äqu« Wasserstoff aufgenommen waren, wie oben) verwendet, und man erhielt 12,9 g 4-(3-Aminophenyl)-2,3-dimethylpyridin,
Fp. 143 bis 144,5°C
Diäthyl-3-(2,3-dimethyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat,
27,6 g, Fp0 74 bis 76°C, wurde wie in Beispiel 6b unter Verwendung
von 16,7 g 4-(3-Aminophenyl)-2,3-dimethylpyridin, 19,5 g Diäthyläthoxymethylenmalonat und Umkristallisation aus
η-Hexan, das ungefähr 10% Äther enthielt, hergestellt.
Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,3-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
22,0 g, Fp. 269 bis 271°C, wurde wie in Beispiel 6c beschrieben
hergestellt, wobei man 27,6 g Diäthyl-3-(2,3-dimethyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat
und 275 ml Dowtherm A verwendete.
Äthyl-1 -äthyl-1,4-dihydro-7- (2,3,5-trimethyl-4-pyridyIl>-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
21 g, Fp. 226 bis 228°C, wurde gemäß dem in Beispiel 8a beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei man 33,6 g Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,3,5-trimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
250 ml Dimethylformamid, 27,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 15,6 g Äthyljodid verwendete und aus Chloroformn-Hexan
umkristallisierte»
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Beispiel 51b
;
Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,3,5-trimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
13,0 g, Fp. 277 bis 279°C (unter Zers.), wurde gemäß dem in Beispiel 8b beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man
19,0 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2,3,5-trimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
150 ml 6n Chlorwasserstoffsäure
verwendete und auf einem Dampfbad 4 Stunden erwärmte. Die Neutralisation der Reaktionsmischung erfolgte mit wäßrigem
Natriumhydroxyd und Natriumbicarbonat. Das Produkt wurde isoliert und aus Chloroform-n-Hexan umkristallisiert.
Das Zwischenprodukt Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,3,5-trimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolihcarboxylat,
das in Beispiel 51a verwendet wurde, wurde in einer Sechsstufen-Reaktion hergestellt,
wobei man als Ausgangsmaterial a-Brom-3-nitropropiophenon und die in den Beispielen 51c bis 51h beschriebenen Verfahren
verwendete.
2-(3-Nitrobenzoyl)-propannitril
Zu einer Lösung, die 80,4 g Kaliumcyanid in 16O ml Wasser enthielt
und bei ungefähr 250C durch äußeres Kühlen gehalten wurde,
fügte man 400 ml Dimethylsulfoxyd. Zu der entstehenden
Lösung, die bei ungefähr 25°C durch äußeres Kühlen gehalten wurde, fügte man allmählich unter Rühren 103,2 g a-Brom-3-nitropropiophenon.
Die Reaktionsmischung wurde dann über Nacht (ungefähr 15 Stunden) bei Zimmertemperatur gerührt und dann
zu einer Mischung gegeben, die 2 1 Eis und Wasser plus 100 ml Chlorwasserstoffsäure enthielt. Das Wasser wurde abdekantiert
und das zurückbleibende Produkt wurde in Äthylacetat aufgenommen. Die entstehende Lösung wurde filtriert und das Filtrat
wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum zur Entfernung des Äthylacetats
eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Benzol aufgenommen.
209849/1186
Die Benzolmischung wurde heiß filtriert und das Filtrat wurde
abgekühlt. Die Benzollösung wurde dann mit Tierkohle zum Entfärben behandelt, die Mischung wurde filtriert, η-Hexan wurde
zu dem Filtrat zugegeben und die entstehende Lösung wurde in einem kalten Zimmer über Nacht aufbewahrt. Der entstehende
Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wobei man 64 g 2-(3-Nitrobenzoyl)-propannitril, Fp0 71 bis 73°C, erhielt.
3,5,6-Trimethyl-4-(3-nitrophenyl)-2(1H)-pyridon
Zu 2400 g Polyphosphorsäure, die auf 6O0C erwärmt war, fügte
man 243 g 2-(3-Nitrobenzoyl)-propannitril und erwärmte die Mischung auf 90°C. Zu der heißen Mischung fügte man allmählich
unter Rühren 295 g 2-Butanon im Verlauf von ungefähr 30 Minuten und erwärmte auf dem Dampfbad weitere 15 Minuten,
wobei man eine Lösung erhielt; die innere Temperatur stieg dabei auf ungefähr 116GC (das Dampfbad wurde entfernt, nachdem
die Temperatur auf ungefähr 105°C gestiegen war). Die Reaktionsmischung wurde in 12 1 Wasser gegossen und ein Überschuß
an 35%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung (2100 ml)
wurde unter Kühlen zugegeben. Nachdem man das Wasser abdekantiert hatte, wurde eine geringe Menge an Aceton zugefügt, um
die Hauptmenge des Materials zu lösen. Danach wurde eine Wassermenge, die ungefähr äquivalent der dreifachen Menge der
Acetonmenge war, zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und in heißem Aceton aufgeschlämmt.
Die Mischung wurde gekühlt und filtriert, wobei man 115 g 3,5,6-Trimethyl-4-(3-nitrophenyl)-2(1H)-pyridon, Fp.
259 bis 261°C, erhielt. Eine Probe dieses Produkts wurde
durch Umkristallisation aus Dimethylformamid weiter gereinigt
und man erhielt einen fast farblosen Feststoff, Fp. 266-2670C
2-Chlor-3,5,6-trimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin
Eine Mischung, die 113 g 3,5,6-Trimethyl-4-(3-nitrophenyl)-
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2(iH)-pyridon und 240 ml Phenylphosphonsäuredichlorid
enthielt, wurde auf einem Ölbad bei 155 bis 16O0C 90 Minuten
erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann in 2600 ml Wasser unter Rühren gegossen. Die entstehende Lösung
wurde mit Ammoniumhydroxydlösung und äußerem Kühlen bis zur
stark alkalischen Reaktion versetzt. Die entstehende Mischung wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag
wurde gesammelt, getrocknet, aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert
und im Vakuumofen bei 600C getrocknet, wobei man
92 g 2-Chlor-3,5,6-trimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin, Fp.
207 bis 208°C, erhielt.
4-(3-Aminophenyl)-2,3-5-trimethylpyridin
Eine Mischung, die 46 g 2-Chlor-3,5,6-trimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin,
1 1 Äthylacetat und ungefähr 2,0 g 1Obiges Palladium-auf-Tierkohle enthielt, wurde bei einem Wasserstoffdruck
von 2,8 kg/cm (40 psi) bei Zimmertemperatur 2 Stunden hydriert. Zu der Reaktionsmischung fügte man dann 325 ml Triäthylamin
und weiteres (ungefähr 4,0 g) 1Obiges Palladium-auf-Tierkohle
und hydrierte bei 2,8 kg/cm (40 psi) Wasserstoffdruck bei Zimmertemperatur weitere 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde filtriert/ um den Katalysator zu entfernen,
und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei als fast farblosen Feststoff 37 g
4-(3-Aminophenyl)-2,3,5-trimethylpyridin erhielt.
Diäthyl-3-(2,3,5-trimethyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat,
106 g, Fp. 112 bis 114°C, wurde gemäß den in den Beispielen 5b beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 72 g 4-(3-Aminophenyl)-2,3,5-trimethylpyridin,
73,5 g Diäthyläthoxymethylenmalonat verwendete und 15 Minuten bei 1300C erwärmte
und aus Cyclohexan umkristallisierte.
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Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,3,5-trimethyl~4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
12 g, Fp. 281 bis 2820C, wurde gemäß dem in Beispiel 8i beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei man 30 g.Diäthyl-3-(2,3,5-trimethyl-4-pyridyl)~anilinomethylenmalonat,
1200 ml Dowtherm A verwendete und das Produkt mit η-Hexan wusch und·
es trocknete. Drei weitere ähnliche Versuche wurden durchgeführt, dabei erhielt man 48 g des Produkts, Fp. 281 bis 2820C.
Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(3-methyl-4-pyridyl)-4-0X0-3-chinolincarboxylat,
0,9 g, Fpο 162 bis 163°C, wurde gemäß dem in Beispiel 34 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei man 15,9 g Äthyl-1,4-dihydro-7-(3-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
275 ml Dimethylformamid, 18,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 15,5 g Äthyltosylat in 45 ml Dimethylformamid verwendete,
zweimal aus Acetonitril und einmal aus Isopropylacetat umkristallisierte.
1 -Äthyl-1,4-dihydro-7- (3-methyl-4-pyridyl) ^-oxo^-chinolincarbonsäure-hydrochlorid,
560 mg, Fp. 284 bis 2870C (unter Zers.) wurde gemäß dem in
Beispiel 8b beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1,02 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(3-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
5,0 ml konz. Chlorwasserstoffsäure, 15 ml Wasser hergestellt, worbei man 3 Stunden am Rückfluß
erwärmte und aus Äthanol-Äther umkristallisierte.
Das Zwischenprodukt Äthyl-1,4-dihydro-7-(3-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
das in Beispiel 52a verwendet
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wurde, wurde in einer Sechsstufen-Reaktion hergestellt, wobei man 1~(2-Furyl)-3-(3-nitrophenyl)~2-propen-1-on als Ausgangsmaterial
verwendete und gemäß den in den Beispielen 52c bis 52h beschriebenen Verfahren arbeitete.
2,6-Bis-(2-furyl)-3-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin
Eine.Mischung, die 341 g 1-(2-Furyl)-3-(3-nitrophenyl)-2-propen-1-on,
174,1 g 2-(n-Propanoyl)-furan, 1050 g Ammoniumacetat und 2800 ml Essigsäure enthielt, wurde unter Rühren
90 Minuten am Rückfluß erwärmt, dann etwas abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei man einen öligen festen Rückstand
erhielt, der beim Kühlen kristallisierte. Zu dem kristallinen Rückstand fügte man 4 1 Wasser und extrahierte die Mischung
mit Chloroform. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum zur Entfernung
des Chloroforms eingedampft und der entstehende feste
Rückstand wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 119,1 g 2,6-Bis-(2-furyl)-3-methyl-4-(3-nitrophenyl)
-pyri din, Fp. 199 bis 201,5°C, erhielt.
3-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-pyridindicarbonsäure
Zu einer siedenden Lösung, die 52,5 ml Salpetersäure, 77,5 ml Wasser und 125 mg Ammoniumvanadat enthielt, fügte man
langsam unter Rühren 5,0 g 2,6-Bis-(2-furyl)-3-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin
und anschließend 52,5 ml Salpetersäure, 77,5 ml V/asser und 125 mg Ammoniumvanadat. Die Reaktionsmischung
wurde weiter zum, Sieden erwärmt, bis sich nicht länger brauner Dampf bildete. Eine geringe Menge an schwarzem Feststoff
wurde abgetrennt und die Reaktionslösung wurde zur Trockene eingedampft. Ein 200 ml-Teil Wasser wurde zu dem
Rückstand zugegeben und das Wasser wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Wasser behandelt
und der Feststoff wurde gesammelt und in verdünnter wäßriger
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Ammoniumhydroxydlösung aufgenommen. Chlorwasserstoffsäure .
wurde zu der Lösung zugegeben und der Feststoff, der sich abschied, wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann wurde
eine geringe Volumenmenge an Aceton zugefügt und der Feststoff wurde getrocknet, wobei man" 2,99 g 3-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-pyridindicarbonsäure,
Fp. 232 bis 235°C (unter Zers.) erhielt.
3-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin
Eine Mischung, die 2,49 g 3-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-pyridindicarbonsäure
und 30 ml Dowtherm A enthielt, wurde bei 2200C erwärmt, wobei eine heftige Gasentwicklung (Kohlendioxyd)
auftrat. Man erwärmte bei 2200C weiter für ungefähr
30 Minuten, bis die Gasentwicklung aufhörte* Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert« Das Filtrat wurde mit
3n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde
mit Äther gewaschen und mit Ammoniumhydroxyd bis zur basischen Reaktion versetzt. Der entstehende gelbe Niederschlag
wurde mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum konzentriert, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das beim
Kühlen kristallisierte. Das kristalline Material wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 1,55 g 3-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin,
Fp. 87 bis 890C, erhielt.
4-(3-Aminophenyl)-3-methylpyridin,
15,83 g, Fp. 128 bis 1300C, wurde durch katalytische Hydrierung
wie in Beispiel 8 g beschrieben erhalten,· wobei man 23,4 g 3-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin, 200 ml Dimethylformamid,
2,0 g 1Obiges Palladium-auf-Tierkohle verwendeteund aus
Isopropylacetat umkristallisierte. Zweite und dritte Chargen von 2,1 g und 0,61 g, die bei 126 bis 129°C bzw, 125 bis
1280C schmolzen, wurden ebenfalls erhaltene
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Diäthyl-3-(3-methyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat,
23,6 g, Fp. 87 bis 9O0C1 wurde wie in Beispiel 8h beschrieben
hergestellt, wobei man 18,1 g 4-(3-Aminophenyl)-3-methylpyridin, 21,6 g Diäthyläthoxyniethylenraalonat verwendete und
aus Äther/η-Hexan umkristallisierte ο
Äthyl-1,4-dihydro-7-(3-methyl-4-pyridyl) -^-oxo-J-chinolincarboxylät,
15|9 g, wurde wie in Beispiel 8i beschrieben hergestellt, wo-
*bei man 26,1 g Diäthyl-3-(3-methyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat,
260 ml Dowtherm A verwendete und 20 Minuten zum Sieden erwärmte.
7-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Eine Mischung, die 20 g Äthyl-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
6 g Natriumhydroxyd, 200 ml Wasser und 50 ml Methanol enthielt, wurde unter Rühren
auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt. Zu der erwärmten Reaktionsmischung fügte man Tierkohle zum Entfärben und filtrierte.
Das Filtrat wurde auf einem Dampfbad erwärmt und die erwärmte Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag
wurde gesammelt und der Rückstand wurde mit destilliertem Wasser und Methanol gewaschen, wobei man 13»5 g 7-(2,6-Dimethyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
Fp. >3000C,erhielt.
Beispiel 54
1,4-Dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure
1,4-Dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure
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Eine Mischung, die 17 g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
300 ml V/asser und 25 ml 35%ige wäßrige
Natriumhydroxydlösung enthielt, wurde unter Rühren am Rückfluß
erwärmt, Ms man eine klare Lösung erhielte Die Wärmequelle
wurde entfernt und 30 ml Eisessig wurden tropfenweise unter Rühren im Verlauf von 10 Minuten zugefügt. Der Niederschlag
wurde aus der heißen Mischung gesammelt, mit warmem Wasser gewaschen, einige Male mit Methanol gewaschen, aus
Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit Dimethylformamid und Methanol gewaschen und im Vakuum bei 80°C während
5 Stunden getrocknet, wobei man 12 g 1,4-Dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure,
Fp0 „>300°C, erhielt.
1 -Äthyl-1,4-dihydro-7- (2-methyl-5-pyridyl) -4-0XO^-CMnOUncarbonsäure-hydrochlorid,
2,3 g, Fp. 277 bis 2800C (unter Zers.), wurde stufenweise wie
in den Beispielen 8a und 8b beschrieben hergestellt, wobei man zuerst 9,2 g Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-5-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
75 ml Dimethylformamid, 8,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 5,1 g Diäthylsulfat verwendete,
wobei man Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-5-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
erhielt, das dann in das entsprechende 3-Chinolincarbonsäure-hydrochlorid unter Verwendung
von 30 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure wie in Beispiel
8b beschrieben, überführt wurde.
Das Zwischenprodukt Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl.-5-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
das in Beispiel 55a verwendet wurde, wurde in einer Zweistufen-Reaktion, wie es im folgenden
in den Beispielen 55b und 55c beschrieben ist, hergestellt,
Beispiel 55b
Diäthyl-3-(2-methyl-5-pyridyl)-anilinomethylenmalonat,
Diäthyl-3-(2-methyl-5-pyridyl)-anilinomethylenmalonat,
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16,6 g, wurde wie in Beispiel 8h beschrieben hergestellt,
wobei man 8,5 g 5-(3-Aminophenyl)-2-methylpyridin und 10,0 g Diäthyläthoxymethylenmalonat verwendete. Das kristalline Zwischenprodukt
wurde direkt in Beispiel 55f verwendet.
Das obige 5-(3-Aminophenyl)-2-methylpyridin kann gemäß dem bekannten Zweistufenverfahren von Haworth et al (J.Chem.Soc.
194-0, Seite 349) für die Herstellung von 4-(3-Aminophenyl)-pyridin
erhalten v/erden, wobei man aber die entsprechend molaräquivalenten Mengen an 3-Nitrophenyldiazoniumchlorid und
3-Methylpyridin verwendet und wobei man 2-Methyl-5-(3-nitrophenyl)-pyridin
erhält und dann diese Nitrοverbindung mit
Zinn(II)-chlorid und konz. Chlorwasserstoffsäure reduziert,
wobei man 5-(3-Aminophenyl)-2-methylpyridin erhält.
Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-5-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
9,2 g, wurde wie in Beispiel 8i beschrieben hergestellt, wobei man 16,6 g Diäthyl-3-(2-methyl-5-pyridyl)-anilinomethylenmalonat,
170 ml Dowtherm A und 2 Volumen Äthanol verwendete, um die gekühlte Reaktionsmischung zu verdünnen. Der gesammelte
Feststoff wurde mit Äther gewaschen, im Vakuum getrocknet und direkt in Beispiel 55a verwendet.
Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-6-methoxy-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
18,5 g, Fp. 195 bis 197°C, wurde wie in Beispiel 5a beschrieben, hergestellt, wobei man 22 g Äthyl-1,4-dihydro-6-methoxy-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
25 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 200 ml Dimethylformamid und 5,8 ml Äthyljodid verwendete und aus Isopropylalkohol/n-Hexan umkristallisierte.
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1-Äthyl-1,4-dihydro-6-methoxy-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3~chinolincarbonsäure,
15»3 g» Fp0 >
32O°C (unter Zers.), wurde wie in Beispiel 5a beschrieben hergestellt, wobei man 18 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-ö-methoxy-?-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-OXO-J-ChInOHncarboxylat,
200 ml 5%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung verwendete,
die Mischung auf einem Dampfbad 2 Stunden erwärmte, die Reaktionsmischung filtrierte, das gekühlte Filtrat mit Essigsäure
ansäuerte, den Feststoff/ sammelte, mit Wasser wusch und im Vakuum bei 800C trocknete.
Das obige Zwischenprodukt Äthyl-1,4-dihydro-6-methoxy-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxQ-3-chinolincarboxylat,
das in Beispiel 56a" verwendet wurde, wurde in einer Siebenstufen-Reaktion
unter Verwendung von 2-Methoxy-5-nitrobenzaldehyd als Ausgangsmaterial hergestellt, wie es in den folgenden Beispielen
56c bis 56i beschrieben ist.
Dimethyl-1,4-dihydro-4-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat,
70,5 g, Fp. 202 bis 2050C, wurde wie in Beispiel 45c beschrieben
unter Verwendung von 102 g 2-Methoxy-5-nitrobenzaldehyd, 300 ml Methanol, 132 g Methylacetoacetat und 50 ml konz.
Ammoniumhydroxyd hergestellt.
Dimethyl-4-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,5-pyridindicarboxylat,
1Ί0|5 g, Fp. 166 bis 168°C, wurde wie in Beispiel 45d beschrieben
hergestellt, wobei man 133 g Dimethyl-1,4-dihydro-4-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat,
1300 ml 4n Salpetersäure verwendete, die Reaktionsmischung mit
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Ammoniumhydroxyd bis zur basischen Reaktion versetzte, das
feste Produkt sammelte, es mit Wasser wusch, es trocknete und aus Isopropylalkohol umkristallisierte,
Beispiel 56e "
4-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure,
110,5 g, Fp.>280°C, (unter Zers.), wurde wie in Beispiel 45e
beschrieben hergestellt, wobei man 140 g Dimethyl-4-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat,
200 ml Methanol und 200 ml 35%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung
verwendete und 2 1/2 Stunden am Rückfluß erwärmte und die Reaktionsmischung weitere 15 Stunden aufbewahrte und das
Produkt wie in Beispiel 45e beschrieben isolierte0
Beispiel 56f
4-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-2,6-dimethylpyridin,
4-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-2,6-dimethylpyridin,
45,5 g, Fp. 165 bis 167°C, wurde wie in Beispiel 45f beschrieben
hergestellt, wobei man 107 g 4-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure,
1500 ml Dowtherm A verwendete und aus.Isopropylalkohol/n-Hexan umkristallisierte.
4-(5-Amino-2-methoxyphenyl)-2,6-dimethylpyridinhydrochlorid,
^5,2 g, Fp0>2500C (unter Zers.), wurde wie in Beispiel 45g
beschrieben hergestellt, wobei man 50 g 4-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-2,6-dimethylpyridin,
200 ml Essigsäure und 0,7 g Platinoxyd verwendete und aus Isopropylalkohol umkristallisierte.
Diäthyl-4-methoxy-3-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat,
g, Fp. 133 bis 1350C, wurde wie in Beispiel 45h beschrieben
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hergestellt, wobei man 37 g 4-(5-Amino-2-methoxyphenyl)-2,6-dimethylpyridinhydrοchlorid,
48 g Diäthyläthoxymethylenmalonat
verwendete und 2 Stunden bei 100 bis 1200C erwärmte
und aus Isopropylalkohol/n-Hexan umkristallisierte;
Äthyl-1,4-dihydro-6-methoxy-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
31.4 g, Fp. > 2900C (unter Zers.)» wurde wie in Beispiel 45i '
beschrieben hergestellt, wobei man 42 g Diäthyl-4-methoxy-3-(2,6-diraethyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat,
500 ml Dowtherm A hergestellt und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
7-(3,5-Dicarboxy-2,6-dimethyl-4-pyridyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
27.5 g, Fp. ^ 2900C (unter Zers.), wurde wie in den Beispielen
45a und 45b beschrieben stufenweise hergestellt, wobei man zuerst 46 g A'thyl-7-(3,5-dicarbomethoxy-2,6-dimethyl-4-pyridyl)-6-f
luor-1 ^-dihydro^-oxo^-chinolincarboxylat,
40 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 300 ml Dimethylformamid und 10 ml Äthyljodid verwendete und wobei man Äthyl-7-(3,5-dicarbomethoxy-2,6-dimethyl-4-pyridyl)-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
erhielt, das dann wie in Beispiel 45b beschrieben unter Verwendung von 200 ml 2n wäßriger
Natriumhydroxydlösung hydrolysiert wurde. Dabei erwärmte
man 2 Stunden.
Das Zwischenprodukt Äthyl-7-(3,5-dicarbomethoxy-2,6-dimethyl-4-pyridyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
das in Beispiel 57a verwendet wurde, wurde in einer FünfStufenreaktion
wie in den folgenden Beispielen 57b bis 57f beschreiben hergestellt, wobei man 2-Fluor-5-nitrobenzaldehyd
als Ausgangsmaterial verwendete.
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Dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat,
105 g, Fp. 175 bis 18O0C, wurde wie in Beispiel 45c beschrieben
hergestellt, wobei man 91 g 2-Fluor-5-nitrobenzaldehyd, 152 g Methylacetoacetat, 300 ml Methanol und 120 ml konz„
Ammoniumhydroxyd verwendete und 3 Stunden am Rückfluß erwärmte.
Dimethyl-(2-fluor-5-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat,
110,5 St FP· 95 bis 970C1 wurde wie in Beispiel 45d beschrieben
hergestellt, wobei man 121 g Dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat,
1200 ml 4n Salpetersäure verwendet und aus Äther umkristallisierte.
Dimethyl-4-(5-amino-2-fluorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat,
50 g, Fp. 123 bis 125°C, wurde katalytisch wie in Beispiel 45g beschrieben hydriert, wobei man 66 g Dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat,
150 ml Essigsäure und 0,5 g Plainoxyd verwendete und aus n-Hexan/lsopropylalkohol umkristallisierte.
Die N-(niedrig-Alkanoyl)-Derivate des obigen Amins werden schnell hergestellt, indem man mit einem niedrigen Alkancarbonsäureanhydrid
in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Pyridin, umsetzt, wie es in dem folgenden Beispiel bei der
Herstellung von der N-Acetyl-Verbindung gezeigt wird: Eine
Lösung, die 74 g Dimethyl-4-(5-amino-2-fluorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat,
200 ml Pyridin und 200 ml Essigsäureanhydrid enthält, wird über Nacht (ungefähr 15 Stunden)
bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann auf kleinzer-
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zerstoßenes Ms gegossen. Nachdem das SiS geschmolzen war,
■wird der farblose Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet* Dabei erhält man 73 g I)imethyl«4»(!5Äaöetamido-2-fluorphenyl)-2f6-dimethyl-3,5-pyridindicarbö35:ylat,
Fp* bis 1410G.
Biäthyl-3*- (3»5-dicarbomethoxy-2,6-dime thy 1-4-pyr idyl) ~4«
fluoranilinomethylenmalonat,
13»5 Si Fpo 100 bis 1Ö2°C, wurde wie in Beispiel 45h beschrieben
hergestellt ι Wobei man 9,6 g 4-(5-Amino-2-fluoriphenyl)'-2,6-dimethyl~3,5-pyridindicarboxylat,
7 g Diäthyläthoxymethylenmalonat verwendete und aus isöpropylalkohöl/n-Hexan umkristallisierte.
Äthyl-6- (5,5-dicarbomethoxy-2,6-dimethyl-4-pyridyl) -6-f luor·»
1,4-dihydrO"-4-oxo"3ii-chinolincarbo5cylat,
53 g, Fp» 248 bis 25pöC, wurde wie in Beispiel 45i beschrieben hergestellt, wobei man 70 g Diäthyl-3'-(3»5-dicarbomethoxy-2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-fluoranilinomethylenmalonat,
50 ml Dowtherm.A verwendete und aus Isopropy!alkohol umkristallisierte.
Pivaloyloxymethyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat
Eine Mischung, die 14,7 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure,
15,1 g Chlormethylpivalat 15 g Kaliumbicarbonat und 125 ml Dimethylformamid enthielt,
wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in ungefähr 500 ml Eis und Wasser gegossen und
die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert» Der Chloroformextrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle zum Ent-
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färben behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zum Entfernen des Chloroforms konzentriert. Der feste Rückstand
wurde aus Äthylacetat unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert, gut mit Isopropylacetat gewaschen und bei
6O°C im Vakuum während 4 Stunden getrocknet, wobei man
11,5 g Pivaloyloxymethyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
Fp0 188 bis 19O0C, erhielt.
Benzoyloxymethyl-1-äthyl-1,4~dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,
10 g, Fp. 159 bis 16O0C, wurde wie in Beispiel 58 beschrieben
hergestellt, wobei man 14,7 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7~(4-pyridyl)-j5-chinolincarbonsäure,
15,0 g Kaliumbicarbonat,
15 ml Chlormethylbenzoat und 125 ml Dimethylformamid verwendete
und einmal aus Äthylacetat und einmal aus Isopropylalkohol unter Verwendung von Aktivkohle zum Entfärben umkristallisierte.
Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat
Zu einer Suspension, die 21,4 g 4-(3-Carbäthoxy-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolyl)-1-methylpyridiniumjodid
in 100 ml kaltem Wasser enthielt, fügte man 32,9 g Kaliumferricyanid in 100 ml kaltem Wasser und 8,0 g Natriumhydroxyd in 25 ml
Wasser, wobei man Eis hinzufügte, um die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 5°C zu halten. Die kalte Reaktionsmischung
wurde 1 Stunde gerührt und dann dreimal mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit gesättigter Salzlösung
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde eingedampft, wobei man
einen gelben Feststoff erhielt, der aus ungefähr 50 ml Acetonitril umkristallisiert wurde, und dabei erhielt man 1,2 g
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Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(i,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
Fp0 208 bis 2100C.
Die tatsächliche Bestimmung der numerischen antibakteriellen Daten, die für eine besondere Verbindung der vorliegenden
Erfindung gilt, wird leicht durch bekannte Standardtestverfahren erhalten, die von Fachleuten ohne Schwierigkeiten
durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verwendung durch bekannte pharmazeutische Verfahren formuliert werden.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise in pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, beispielsweise
wäßrigem Alkohol, Glykol, Öllösung oder in Öl-Wasser-Emulsionen, lösen oder suspendieren, um sie für die parenterale
oder orale Verabreichung in geeignete Formen zu überführen,, Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen in"Dosiseinheitsformen
als Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung entweder allein oder zusammen mit bekannten pharmazeutischen
Verdünnungsmitteln, beispielsweise Calciumcarbonate Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Gummiarabikum usw.
formulieren.
209849/1186
Claims (1)
- Patentansprüche1. Ein 1-R.-I^-Dihydro-J-(COOR)-4-0X0-5(oder 6)-R'-7-PY-chinolin, worin R1 niedrig-Alkyl, niedrig-Hydroxyalkyl oder niedrig-Halogenalkyl, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder CHpOAc, worin Ac niedrig-Alkanoyl oder Benzoyl ist, R! Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy und PY Q-1-(0)n-4(3 oder 2)-Pyridyl, q-i-q«-4(3 oder 2)-Piperidyl oder 1-(niedrig-Alkyl)-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl bedeuten, worin η 0 oder 1, Q Wasserstoff oder 1 bis 4· Substituenten an verfügbaren Kohlenstoffatomen des Pyridyl- oder Piperidylkerns mit Ausnahme der vicinalen Stellung zu den 7-Chinolinkohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Substituenten ausgewählt werden unter niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, niedrig-Alkanoyloxy, Hydroxymethyl, Aminomethyl, niedrig-Alkanoylaminomethyl, Amino, Formyl, Cyano, Carbamyl, Carboxy und niedrig-Carbalkoxy und Q1 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet, und die Säureadditionssalze von Verbindungen, worin η 0 darstellt, oder ein kationisches Salz einer Verbindung, worin R Wasserstoff bedeutet.Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel ICOORY--i Γ% H Ilworin R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder CH2OAc bedeutet, worin Ac niedrig-Alkanoyl oder Benzoyl darstellt, R1 Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy, R^ niedrig-209849/M 186Alkyl, niedrig-Hydroxyalkyl oder niedrig-Halogenalkyl, η0 oder 1 und R2, R* f R* und Rg je Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogen» Hydroxy, niedrig-Alkanoyloxy, Hydroxymethyl, Aminomethyl, niedrig-Alkanoylaminomethyl, Amino, Formyl, Cyano, Carbamyl, Carboxy und niedrig-Carbalkoxy bedeuten.3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R und R1 je Wasserstoffen O und R, und R^ je Wasserstoff, R2 Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Carboxy oder Hydroxyalkyl und Rg Hydroxy oder niedrig-Alkyl bedeuten.4. 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo- 7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure.5. 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1 -Äthyl-1,4-dihydro-7- (2-methyl~4-pyridyl) -4-0X0-3-0^^01^- carbonsäure, 7-(2-Carboxy-4-pyridyl)-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-hydroxymethyl-6-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 1 -Äthyl-1,4-dihydro-7- (1 -methyl-4-piperidyl) ^-oxo^-chinolincarbonsäure, 1,4-Dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-0X0-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure, 1-(2-Chloräthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbons'äure, 1-Äthyl-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure, 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure,1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-5-pyridyl)-4-carbonsäure.2098A9/16. . Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Säureadditionssalzes davon oder eines Kationsälzes einer Verbindung, worin R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Einführung der Gruppe R^ ein entsprechendes 1,4-Dihydro-3-(COOR)-4-oxo-5(oder 6)-" R'~7-PY-chinolin alkyliert, worin R auf Wasserstoff oder niedrig-Alkyl beschränkt ist, PY auf Q-1-(O)n-4(3 oder 2)-Pyridyl beschränkt ist und Q als Substituent auf niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, niedrig-Alkanoyloxy, Hydroxymethyl, niedrig-Alkanoylaminomethyl, Formyl, Cyano, Carbamyl, Carboxy und niedrig-Carbalkoxy beschränkt ist,und gewünschtenfalls, wenn eine Verbindung, worin PY Q_1-.Qt_4(3 oder 2)-Piperidyl und Q! Wasserstoff bedeuten, hergestellt werden soll, eine erhaltene Verbindung mit Wasserstoff unter katalytisehen Hydrierungsbedingungen umsetzt,und gewünschtenfalls zur Herstellung einer Verbindung, worin PY 1-(niedrig-Alkyl)-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl oder Q-1-Q'-4(3 oder 2)-Piperidyl und Q1 niedrig-Alkyl bedeuten, eine erhaltene freie Base, worin η O bedeutet, quaternisiert, wobei das entsprechende 7-[i-(niedrig-Alkyl)-pyridinium]-salz erhalten wird und das letztere mit einem milden Oxydationsmittel oder mit Wasserstoff unter katalytischen Hydrierungsbedingungen umsetzt, und gewünschtenfalls, wenn eine Verbindung, worin R CHpOAc bedeutet, hergestellt werden soll, eine Verbindung, die man erhalten hat, worin R Wasserstoff bedeutet, mit HaI-CHpOAc in Anwesenheit eines Säureakzeptors umsetzt,und gewünschtenfalls, wenn eine Verbindung, worin Q einen Aminomethylsubstituenten bedeutet, hergestellt werden soll, eine erhaltene Verbindung, worin Q ein niedrig-Alkanoylaminosubstituent ist, hydrolysiert,und gewünschtenfalls, wenn eine Verbindung, worin Q einen Aminosubstituenten bedeutet, hergestellt werden soll, eine209849/ 1 1 86Verbindimg, worin Q Carbamyl bedeutet, mit Bleitetraacetat und Triäthylamin umsetzt,und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung, worin η Ο bedeutet, mit einem Oxydationsmittel, das in der Lage ist, ein Pyridin zu einem Pyridin-N-oxyd zu oxydieren, oxydiert,und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung, worin R niedrig-Alkyl bedeutet, hydrolysiert, um eine Verbindung zu erhalten, worin R Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung, worin R Wasserstoff bedeutet, mit einer Kationenbase zur Herstellung eines Kationensalzes umsetzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base, worin η Ο bedeutet, in das Säureadditionssalz überführt.7. Ein 1,4-Dihydro-3-(COOR)-4-0X0-5(oder 6)-R'-7-PY-chinolin, worin R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl und PY Q-1-(0)n-4(3 oder 2)-Pyridyl, η 0 oder 1 und Q Wasserstoff oder von 1 bis 4 Substituenten an verfügbaren Kohlenstoffatomen der Pyridylgruppe mit Ausnahme der vicinalen Stellungen zu dem 7-Chinolinkohlenstoffatom bedeuten, wobei die Substituenten niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogen, niedrig-Alkanoyloxy, Hydroxymethyl, niedrig-Alkanoylamino, Formyl, Cyano, Carbamyl, Carboxy und niedrig-Carbalkoxy bedeuten.Verbindung der Formel IItiPOOR20 9849/ 1 1 86worin R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, R1 Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy, η 0 oder 1 und Rp, R-., R5 und R^ je Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, niedrig-Alkanoyloxy, Hydroxyraethyl„ niedrig-Alkanoylaminomethyl, Formyl, Cyano, Carbamyl, Carboxy und niedrig-Carbalkoxy bedeuten.9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Di-(niedrigalkyl)-3-PY-5-Rf-anilinomethylenmalonat cyclisiert und gewünschtenfalls den erhaltenen niedrigen Alkylester hydrolysiert, um die entsprechende Säure (R=Wasserstoff) zu synthetisieren.10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutischen Träger oder ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel .209849/1186
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---|---|---|---|
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Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5336478B2 (de) * | 1972-08-14 | 1978-10-03 | ||
US4008237A (en) * | 1972-07-14 | 1977-02-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 2,3,5,8-Tetrahydro-5-alkoxy-8-oxofuro(2,3-g)quinoline-7-carboxylic acid derivatives |
US3962443A (en) * | 1972-08-14 | 1976-06-08 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof |
DE2358909A1 (de) * | 1973-11-27 | 1975-05-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Cyclopenteno-chinolonderivate und verfahren zur herstellung derselben |
US4007193A (en) * | 1975-09-08 | 1977-02-08 | Warner-Lambert Company | Substituted 3-(2-pyridinyl)-4(1H)-quinolinone N-oxides |
US4147788A (en) * | 1976-02-23 | 1979-04-03 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Antibacterials: 1-difluoromethyl-6,7-methylenedioxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and its esters |
US4284777A (en) * | 1978-12-26 | 1981-08-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antibacterials: 1-difluoromethyl-6,7-methylenedioxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and its esters |
US4317827A (en) * | 1980-05-27 | 1982-03-02 | Sterling Drug Inc. | 4-[4(or 3)-Acylaminophenyl]pyridines and their use as cardiotonics |
US4376775A (en) * | 1980-05-27 | 1983-03-15 | Sterling Drug Inc. | N-[4-(4-Pyridinyl)phenyl]ureas and their cardiotonic use |
US4297363A (en) * | 1980-07-21 | 1981-10-27 | Sterling Drug Inc. | 2-Amino-3(4 or 5)-(pyridinyl)phenols and their use as cardiotonics |
US4490535A (en) * | 1981-09-08 | 1984-12-25 | Ethyl Corporation | 4-(3- and 4-Chlorocyclohex-3-enyl)pyridine intermediates |
US4533735A (en) * | 1981-09-08 | 1985-08-06 | Ethyl Corporation | Process for preparing antibacterial compounds |
IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
US5281612A (en) * | 1982-09-09 | 1994-01-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents |
US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US4526975A (en) * | 1983-07-08 | 1985-07-02 | Ethyl Corporation | 2-Amino-4-(4-pyridinyl)benzoic acids |
US4649202A (en) * | 1983-07-08 | 1987-03-10 | Ethyl Corporation | Brominative aromatization of 4-cyclohexenylpyridines |
US4552966A (en) * | 1983-07-08 | 1985-11-12 | Ethyl Corporation | 2-Nitro-4-(4-pyridinyl) benzoic acids and derivatives |
US4552964A (en) * | 1983-09-16 | 1985-11-12 | Ethyl Corporation | 4-(1-Chlorocyclohex-3-enyl)pyridines and preparation of 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinolinecarboxylic acid |
US4532326A (en) * | 1983-09-29 | 1985-07-30 | Ethyl Corporation | Decarboxylation process for preparing 4-(3-aminophenyl)pyridines |
US4554352A (en) * | 1983-09-29 | 1985-11-19 | Ethyl Corporation | Preparation of 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinolinecarboxylic acid |
US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US4698350A (en) * | 1984-09-17 | 1987-10-06 | Sterling Drug Inc. | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and antibacterial use thereof |
EP0179239A3 (de) * | 1984-09-17 | 1986-08-13 | Sterling Drug Inc. | 7-(Pyridinyl)-/-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure mit antibakterieller Aktivität und deren Herstellung |
US4699984A (en) * | 1984-09-17 | 1987-10-13 | Sterling Drug Inc. | Preparation of intermediates to 6-fluoro-7-(2,6-dimethylpyridyl)quinoline carboxylic acids and compounds |
US4636506A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Pfizer, Inc. | 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones |
US4797490A (en) * | 1984-12-06 | 1989-01-10 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of 3-(2'-fluorophenyl)pyridine |
AT392789B (de) * | 1985-01-23 | 1991-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten |
US4851535A (en) * | 1985-01-23 | 1989-07-25 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Nicotinic acid derivatives |
US4761481A (en) * | 1985-03-18 | 1988-08-02 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Substituted pyridine derivatives |
GB8512143D0 (en) * | 1985-05-14 | 1985-06-19 | Beecham Group Plc | Method of treatment |
AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
US4692454A (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-08 | Warner-Lambert Company | Opthalmic use of quinolone antibiotics |
NZ225926A (en) * | 1987-09-08 | 1990-04-26 | Sterling Drug Inc | 7-pyridinyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid derivatives, and pharmaceutical compositions |
US5169853A (en) * | 1987-09-08 | 1992-12-08 | Sterling Drug Inc. | Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use |
US5075319A (en) * | 1987-09-08 | 1991-12-24 | Sterling Drug Inc. | Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use |
US4839355A (en) * | 1987-09-09 | 1989-06-13 | Sterling Drug Inc. | Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use |
DE3811341A1 (de) * | 1987-10-09 | 1989-04-27 | Bayer Ag | In 7-stellung c-verknuepfte chinolon- und 1,8-naphthyridin-4-on-carbonsaeure und ein verfahren zu ihrer herstellung |
US4920120A (en) | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US5585491A (en) * | 1988-01-25 | 1996-12-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibacterial agents |
KR910003630B1 (ko) * | 1988-06-17 | 1991-06-07 | 한국과학기술원 | 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법 |
US5039682A (en) * | 1988-06-21 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
US5233091A (en) * | 1988-06-21 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
US5104868A (en) * | 1988-06-21 | 1992-04-14 | Pfizer Inc. | Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters |
US5103040A (en) * | 1988-06-21 | 1992-04-07 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
US4959363A (en) * | 1989-06-23 | 1990-09-25 | Sterling Drug Inc. | Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals. |
US7056917B2 (en) * | 2001-04-26 | 2006-06-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug efflux pump inhibitor |
CA2445697A1 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug efflux pump inhibitor |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB830832A (en) * | 1957-02-15 | 1960-03-23 | Ici Ltd | New quinolones and therapeutic compositions containing them |
US3472859A (en) * | 1966-11-01 | 1969-10-14 | Sterling Drug Inc | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3542781A (en) * | 1968-12-23 | 1970-11-24 | Merck & Co Inc | 7-alkylamino 7-hydroxy quinoline 3-carboxylates |
-
1971
- 1971-05-17 US US00144307A patent/US3753993A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
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-
1979
- 1979-03-19 JP JP3217579A patent/JPS54135778A/ja active Granted
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB830832A (en) * | 1957-02-15 | 1960-03-23 | Ici Ltd | New quinolones and therapeutic compositions containing them |
US3472859A (en) * | 1966-11-01 | 1969-10-14 | Sterling Drug Inc | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Ehrhart - Ruschig: Arzneimittel, 2, 1568, 1972 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES402772A1 (es) | 1975-11-01 |
CA996117A (en) | 1976-08-31 |
SE385585B (sv) | 1976-07-12 |
BE783562A (fr) | 1972-11-17 |
DE2224090C2 (de) | 1985-08-08 |
AR211508A1 (es) | 1978-01-30 |
PH11670A (en) | 1978-05-19 |
DK140895C (de) | 1980-05-19 |
NL176562C (nl) | 1985-05-01 |
AU458565B2 (en) | 1975-02-27 |
NO136929B (no) | 1977-08-22 |
DK140895B (da) | 1979-12-03 |
FI52221C (fi) | 1977-07-11 |
CH565789A5 (de) | 1975-08-29 |
NL7206697A (de) | 1972-11-21 |
US3753993A (en) | 1973-08-21 |
SE7507123L (sv) | 1975-06-19 |
JPS54135778A (en) | 1979-10-22 |
FR2138003A1 (de) | 1972-12-29 |
PH11713A (en) | 1978-05-30 |
AU4234172A (en) | 1973-11-22 |
FI52221B (de) | 1977-03-31 |
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NO136929C (no) | 1977-11-30 |
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IL39444A (en) | 1976-10-31 |
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NL176562B (nl) | 1984-12-03 |
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NO136150B (no) | 1977-04-18 |
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