DE2221409C3 - 6-Phenoxymethyltetrahydro-13oxazine derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals - Google Patents

Description

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.in which X is an oxygen or sulfur atom.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Aminoalkohol der Formel Π2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that an amino alcohol of the formula Π is used in a manner known per se

/~~V- O—CH₂- CH/ ~~ V- O — CH ₂ —CH

OHOH

2020th

(Π)(Π)

CH₂ NH₂ \ / CH ₂ NH ₂ \ /

CH₂ CH ₂

entweder mit Phosgen oder Äthylcarbonat oder mit Thiophosgen oder Thiocarbonyl-diimidazol umsetzt.either with phosgene or ethyl carbonate or with thiophosgene or thiocarbonyl diimidazole implements.

3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.3. Medicaments consisting of at least one compound according to claim 1 and conventional carriers and / or diluents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind indifiir die Behandlung von Schmerzen, Spasmen der Verdauungsorgane und anderer Organe, von verschiedenen Kreislaufinsuffizienzen Hypo ensionen und depressiven Syndromen Sie werden oral in Form ϊοη Tabletten, Dragees oder Kapseln, die 50 bis 400 mg der aktiven Substanz enthaten und rektal taFonn von Suppositorien verabreicht, die 50 b,s 200 mg der aktiven Substanz enthalten.The compounds according to the invention are indicated for the treatment of pain and spasms of the digestive organs and other organs, hypo ensions from various circulatory insufficiencies and Depressive Syndromes You will be in shape orally ϊοη tablets, dragees or capsules that 50 to 400 mg of the active substance contained and rectally taFonn administered by suppositories, the 50 b, s Contains 200 mg of the active substance.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

Beispiel 1 6-Phenoxymethyl-tetrahydro-1,3-oxazin-2-onExample 1 6-Phenoxymethyl-tetrahydro-1,3-oxazin-2-one

In einen 1-Liter-Kolben werden 36 g 1-Phenoxv-4-amino-2-butanol, gelöst in 150 ml Benzol, das auf 30°C gebracht worden ist, eingeführt Unter gutem Rühren werden dann tropfenweise gleichzeitig 200 m einer 20%igen Phosgenlösung in Toluol und 500 ml einer 10%igen Kaliumhydroxydlosung zugegeben Die Temperatur steigt schnell an. Der Kolben wird zur Vermeidung eines Temperaturanstiegs auf über WC abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und in Dioxan umkristalhsiert; Fp. 145 C, Ausbeute 78%.
C₁₁H₁₃NO₃:36 g of 1-phenoxy-4-amino-2-butanol, dissolved in 150 ml of benzene which has been brought to 30 ° C., are then introduced into a 1 liter flask. igen phosgene solution in toluene and 500 ml of a 10% potassium hydroxide solution added. The temperature rises rapidly. The flask is cooled to above WC to avoid a rise in temperature. The precipitated product is filtered off with suction and recrystallized in dioxane; Mp. 145 C, yield 78%.
C ₁₁ H ₁₃ NO ₃ :

Berechnet .
gefunden ..Calculated .
found ..

C 63,75, H 6,32, N 6,76%; C 63,86, H 6,46, N 6,86%.C 63.75, H 6.32, N 6.76%; C 63.86, H 6.46, N 6.86%.

3535

' Die Erfindung betrifft 6-Phenoxymethyltetrahydro-1,3-oxazinderivate der allgemeinen Formel IThe invention relates to 6-phenoxymethyltetrahydro-1,3-oxazine derivatives of the general formula I.

(D(D

4040

4545

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise einen Aminoalkohol der Formel IIin which X is an oxygen or sulfur atom. The invention also relates to a method for Preparation of the compounds of the general formula I, which is characterized in that in an amino alcohol of the formula II in a manner known per se

Beispiel 2 - 6-Phenoxymethyl-tetrahydro-l ,3-oxazin-2-thionExample 2 - 6-Phenoxymethyl-tetrahydro-1,3-oxazine-2-thione

Eine 25%ige Natriumhydroxydiösung und. eine Lösung von l-Phenoxy-4-amino-2-butanol in Dichloräthan werden unter gutem Rühren auf 5O⁰C erwärmt. Es werden 25 g reines Thiophosgen zugegeben und 2 Stunden einwirken gelassen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und in 96%igem Alkohol umkristallisiert; Fp. 148°C, Ausbeute 35%.A 25% sodium hydroxide solution and. A solution of l-phenoxy-4-amino-2-butanol in dichloroethane are heated under vigorous stirring at 5O ⁰ C. 25 g of pure thiophosgene are added and allowed to act for 2 hours. The precipitated product is filtered off with suction and recrystallized from 96% alcohol; Mp. 148 ° C, yield 35%.

C₁₁H₁₃NO₂S:C ₁₁ H ₁₃ NO ₂ S:

Berechnet ... C 59,17, H 5,87, N 6,27%; gefunden .... C 59,15, H 5,77, N 6,43%.Calculated ... C 59.17, H 5.87, N 6.27%; found .... C 59.15, H 5.77, N 6.43%.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Tierversuch getestet. Dabei hat sich gezeigt, daß sie analgetische, spasmolytische, vasodilatorische, hypertensive und antidepressive Eigenschaften aufweisen.The compounds according to the invention were tested in animal experiments. It has been shown that they have analgesic, spasmolytic, vasodilatory, hypertensive and antidepressant properties.

OHOH

CH₂ NH₂ CH₂ CH ₂ NH ₂ CH ₂

1. Analgetische Eigenschaften Die oral verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Fähigkeit, bei der Maus die Anzahl der aufeinanderfolgenden Schmerzen-Sireckvorgänge, (II) 55 die durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure hervorgerufen wurde, herabzusetzen. Die bei diesem Versuch erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.1. Analgesic Properties The orally administered compounds of the invention have the ability to determine the number of successive pain-syrup processes in the mouse, (II) 55 by intraperitoneal injection of acetic acid was caused to reduce. The results obtained in this experiment are as follows Table I compiled.

entweder mit Phosgen oder Äthylcaroonat oder mit Thiophosgen oder Thiocarbonyl-diimidazol-umsetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Die Erfindung betrifft somit ferner Arzneimittel, die aus mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmittelneither with phosgene or ethyl carbonate or with Thiophosgene or thiocarbonyl-diimidazole-converts. The compounds of the invention have valuable pharmacological properties. The invention thus also relates to medicaments which are composed of at least a compound according to the invention and customary carriers and / or diluents

⁶⁰ Tabelle I Verbindung
gemäß Beispiel ⁶⁰ Table I Connection
according to the example

Verabreichte Dosis Schutzwirkung (mg/kg/p. o.) (%)Dose administered Protective effect (mg / kg / p. O.) (%)

100
50100
50

55 6555 65

2, Spasmolytische Eigenschaften2, antispasmodic properties

Die in das Uberlebensmilieu eingerührten erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Fähigkeit, der kontraktierenden Wirkung von Bariumchlorid auf das isolierte Duodenum der Ratte entgegenzuwirken. Etiese Aktivität ist bemerkenswert im Vergleich zu Papaverin. So entspricht beispielsweise die Verbindung gemäß Beispiel 1 hinsichtlich ihrer spasmolytischen Aktivität der dreifachen Menge Papaverin. The invention stirred into the survival milieu Compounds have the ability to counteract the contracting effects of barium chloride to counteract the isolated duodenum of the rat. This activity is remarkable in comparison to papaverine. For example, the compound according to Example 1 corresponds to its spasmolytic properties Activity of three times the amount of papaverine.

3, Vasodilatorische Eigenschaften3, vasodilatory properties

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Fähigkeit, den Coronargefäßdurchfluß beim isolierten Meerschweinchenherzen zu erhöhen, wenn sie der Perfusionsflüssigkeit dieses Organs zugesetzt werden.The compounds of the invention have the ability to reduce the coronary vascular flow when isolated Guinea pig hearts increase when added to the perfusion fluid of this organ will.

4. Hypertensive Eigenschaften4. Hypertensive properties

Bei intravenöser Verabreichung rufen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Erhöhung des Arteriendruckes bei der anästhesierten Ratte hervor.When administered intravenously, the compounds according to the invention cause an increase in the Arterial pressure in the anesthetized rat.

5. Antidepressive Eigenschaften Die vorbeugend oral verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen haben bei der Maus die Fähigkeit, der durch Injektion von Reserpin hervorgerufenen Ptosis entgegenzuwirken. So wird bsispielswei.se durch die Verbindung gemäß Beispiet 2 bei einer Dosis von 50 mg/kg/p. o. die Ptosis um 80% verringert.5. Antidepressant properties The prophylactic orally administered according to the invention In the mouse, compounds have the ability to be those produced by the injection of reserpine Counteract ptosis. For example, the connection according to example 2 at a dose of 50 mg / kg / p. o. reduced ptosis by 80%.

Wie aus den in der folgenden Tabelle II zusammengestellten Ergebnissen hervorgeht, ist der Abstand zwischen den pharmakologisch wirksamen Dosen und den letalen Dosen ausreichend groß, um eine therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erlauben.As can be seen from the results summarized in Table II below, the distance is between the pharmacologically effective doses and the lethal doses sufficiently large to a therapeutic use of the compounds of general formula I according to the invention to allow.

6. Vergleichsversuchbericht Die pharmakologische Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen hat eine vorherrschende antidepressive und anxiolytische Wirkung ergeben. 6. Comparative test report The pharmacological test of the invention Compound has shown predominant antidepressant and anxiolytic effects.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen antagonisieren 'bei oraler Verabreichung an die Maus die durch intravenöse Injektion von Reserpin hervorgerufene Ptosis und hemmen die durch elektrischeThe compounds according to the invention antagonize the 'when administered orally to the mouse ptosis induced by intravenous injection of reserpine and inhibit that caused by electrical

Tabelle II Table II

Stimulation (elektrischer-Schlag-Test) induzierte Aggressivität. Stimulation (electric shock test) induced aggressiveness.

Die Verbindung gemäß Beispiel 2 antagonisiert die bei der Maus durch Tetrabenazin¹) induzierte Ptosis und Katalepsie (ED₅₀ = 80 bzw. 83 mg/kg/p. o.) und wirkt bei der Ratte der durch Chlorpromazin²) hervorgerufenen Katalepsie entgegen (ED₅₀ = 73 mg/kg/p. o.).The compound according to Example 2 antagonizes the ptosis and catalepsy induced ^{in the mouse by tetrabenazine 1} _{) (ED 50} = 80 or 83 mg / kg / po) and counteracts the catalepsy caused ^{by chlorpromazine 2} _{) in the rat (ED 50} = 73 mg / kg / po).

Die vorgenannte Verbindung verstärkt bei oraler ίο Verabreichung an Mäuse, die mit Nialamid³) (Hemmsubstanz der Monoaminoxydase) vorbehandelt wurden, die Wirkung des Tryptamine (laterale stereotype Kopfbewegung), von 3,4-Dihydroxyphenyl-u-alanin (Sprung) und von 5-Hydroxytryptophan (allgemeines Zittern).The aforementioned compound, when administered orally to mice that have been ^{pretreated with nialamide 3} ) (monoamine oxidase inhibitor), increases the effect of tryptamine (lateral stereotypical head movement), of 3,4-dihydroxyphenyl-u-alanine (jump) and of 5 -Hydroxytryptophan (general tremors).

Neben den antidepressiven und potentiell anxiolytischen Eigenschaften übt die vorgenannte Verbindung bei oraler Verabreichung eine sedative Wirkung auf die Ratte und die Maus aus. Die Verbindung vermindert bei der Ratte im open-field-Test die Anzahl der Aufrichtungen (ED₅₀ = 27 mg/kg) und die Anzahl der durchquerten Strahlen (—40% bei 20 mg/kig); bei der Maus vermindert die Verbindung die Neugierde im Entweichungstest und im Aktimeter ZS und induziert den Schlaf von Tieren, die mit einer subhypnotischen Thiopental-Dosis⁴) behandelt wurden. In addition to the antidepressant and potentially anxiolytic properties, the abovementioned compound has a sedative effect on the rat and the mouse when administered orally. In the rat in the open field test, the compound reduces the number of erections (ED ₅₀ = 27 mg / kg) and the number of rays crossed (-40% at 20 mg / kg); in the mouse, the compound reduces curiosity in the escape test and in the actimeter ZS and induces sleep in animals treated with a subhypnotic dose of thiopental ⁴ ).

Die Verbindung gemäß Beispiel 2 besitzt somit eine dreifache Wirkung, nämlich eine antidepressive, anxiolytische und sedative Wirkung. Eine ähnliche Wirkungsrichtung weist N-[3-(6H-Dibenz-[b,e]-oxepin -11 - yliden) - propyl] - N,N - dimethyl - ammoniumchlorid (vgl. Rote Liste 1971, S. 1158) auf. Diese Verbindung wird therapeutisch aufgrund ihrer anxio-.15 lytischen und antidepressiven Wirkungen häufig angewendet. Die freie Base hat die FormelThe compound according to Example 2 thus has a threefold effect, namely an antidepressant, anxiolytic and sedative effects. N- [3- (6H-dibenz- [b, e] -oxepine) has a similar direction of action -11 - yliden) - propyl] - N, N - dimethyl - ammonium chloride (see Red List 1971, p. 1158). This compound is therapeutic because of its anxio-.15 lytic and antidepressant effects commonly applied. The free base has the formula

4040

CH₃ CH ₃

CH-(CH₂J₂-NCH- (CH ₂ J ₂ -N

CH₃ Der von der WHO vorgeschlagene Freiname lautet Doxepin. Die mit der Verbindung gemäß Beispiel 2 erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.CH ₃ The non-proprietary name proposed by the WHO is Doxepin. The results obtained with the compound according to Example 2 are shown in Table II below.

Geprüfte VerbindungTested connection

LD50
(mg/kg/ LD50
(mg / kg /

P-o·)
(Maus)Po ·)
(Mouse)

Antidepressive Wirkung (mg/kg/p. o.)Antidepressant effect (mg / kg / p. O.)

Verstärkung der Wirkung vonAmplifying the effect of

durch Reserpin hervorgerufene Ptosisptosis caused by reserpine

TryptaminTryptamine

3,4-Dihydroxyphenyl-(i-alanin 5-Hydroxytryptophan 3,4-dihydroxyphenyl- (i-alanine 5-hydroxytryptophan

Anxiolytische
Wirkung
(mg/kg/
p.o.)Anxiolytic
effect
(mg / kg /
po)

elektrischer
Schlagelectrical
Blow

Sedative Wirkung (mg/kg/p. o.)Sedative effect (mg / kg / p. O.)

Entweichung Escape

Aktimeter Actimeter

Beispiel 1 2500 55Example 1 2500 55

(erfindungsgemäß)(according to the invention)

Beispiel 2 470 18Example 2 470 18

(erfindungsgemäß)(according to the invention)

Doxepin 260 32Doxepin 260 32

1818th

inaktiv bei 50inactive at 50

55 35 -10055 35 -100

inaktiv
bei 50inactive
at 50

35
52
2835
52
28

27 3827 38

Verstärkung des Schlafs von mit Thiopental behandelten TierenSleep enhancement in animals treated with thiopental

23 2823 28

') und ²) von der WHO vorgeschlagener Freiname. ³I und ^i Freinamen der WHO.') and ² ) non-proprietary name proposed by the WHO. ³ I and ^ i non-proprietary names of the WHO.

Die Verbindung gemäß Beispiel 2 ist in den die antidepressive Wirkung betreffenden Tests weit aktiver als Doxepin. Sie wirkt gegenüber der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis und. gegenüber den Wirkungen von Assoziationen von Nialamid + 5-Hydroxytryptophan, Nialamid + Tryptaminund—unter Berücksichtigung ihrer geringeren Toxizitäi — gegenüber Nialamid + 3,4-Dihydroxyphenyl-a-alanin bei geringeren Dosen (im zuletzt genannten Test entspricht die ED₅₀ der vorgenannten erfindungsgemäßen Verbindung etwa % ihrer LD₅₀ gegenüber etwa ¹I-, der LD₅₀ für Doxepin).The compound according to Example 2 is far more active than Doxepin in the tests relating to the antidepressant effect. It works against the reserpine-induced ptosis and. against the effects of associations of nialamide + 5-hydroxytryptophan, nialamide + tryptamine and - taking into account their lower toxicity - against nialamide + 3,4-dihydroxyphenyl-a-alanine at lower doses (in the last-mentioned test, the ED ₅₀ corresponds to the aforementioned compound according to the invention about% of their LD ₅₀ compared to about ¹ I-, the LD ₅₀ for doxepin).

Im elektrischen-Schlag-Test wirkt die erfindungsgemäße Verbindung wie Doxepin bei etwa ¹I₁₀ der LD₅₀.In the electric shock test, the compound according to the invention acts like doxepin at about ¹ I _{10 of} the LD ₅₀ .

Unter Berücksichtigung der Toxizitätsunterschiedc zeigt die Verbindung gemäß Beispiel 2 bei der Ratte eine stärkere sedative Wirkung als Doxepin, währena sie bei der Maus weniger wirksam ist.Taking into account the differences in toxicity, the compound according to Example 2 shows in the rat a stronger sedative effect than doxepin, while it is less effective in the mouse.

Die Verbindung gemäß Beispiel 2 weist somit antidepressive Eigenschaften auf, die denen des Doxepins überlegen sind; diese Eigenschaften sind mit einer gleich starken anxiolytischen Wirkung und mit einem weniger ausgeprägten sedativen Effekt bei der MausThe compound according to Example 2 thus has antidepressant properties similar to those of doxepin are superior; these properties are with an equally strong anxiolytic effect and with one less pronounced sedative effect in the mouse

ίο verbunden, was auf ein abgeschwächtes Sommolenz-Risiko beim Menschen hindeutet.ίο connected, which indicates a reduced risk of sommolence suggests in humans.

Die Verbindung gemäß Beispiel 1 ist unter Berücksichtigung ihrer sehr geringen Toxizität gleicherweise in zwei Tests (durch Reserpin hervorgerufene Ptosis und elektrischer Schlag) aktiver als Doxepin.The compound according to Example 1 is the same, taking into account its very low toxicity more active than doxepin in two tests (reserpine-induced ptosis and electric shock).

Claims (1)

Patentansprüche:Patent claims: 1. 6- Phenoxymethyltetrahydro- 1,3-oxazinderivate der allgemeinen Formel I1. 6- Phenoxymethyltetrahydro-1,3-oxazine derivatives of the general formula I. -0-CH₂ -0-CH ₂ (D(D IOIO