DE2217930A1 - Bicycloheptene derivatives - Google Patents

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PATENTANWÄLTE
DR.-INQ. H. FINCKE Dl PL.-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGERPATENT LAWYERS
DR.-INQ. H. FINCKE DI PL.-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER

Fernruf: »26 60 00Telephone: »26 60 00

S MÜNCHEN 5, Müllerslraße 31S MUNICH 5, Müllerslraße 31

1 3 APR 19721 3 APR 1972

Imperial Chemical Industries Ltd-Loä&on-Gro Rbx-.itaaaiosImperial Chemical Industries Ltd-Loä & on-Gro Rbx-.itaaaios

B:i.cyclab.ep'i;anderivateB: i.cyclab.ep'i; other derivatives

taten: 13- April1971 und 16, Deaeinber 197Ί Qr ο ßbrit aimi enDeeds: 13 April 1971 and 16, Deaeinber 197Ί Qr ο ßbrit aimi en

ö Hj'f Induug besieht .eich auf Bicyclohaptenderivate uad ebeκοΛχ!are auf 3iajeloj^2,2_: 'Uheptenderivate, die wertt'ο v>n.3ch;3npr-.dy.ktfe; .Cür dU Hsrstalluns von Prostaslandinen .>! ■yiosta^landin--äliüliche:ü Verbindungen darstellen. ö Hj'f Induug looks at bicyclohapten derivatives uad ebeκοΛχ! are on 3iajeloj ^ 2,2 _: 'Uheptenderivate, which values' ο v>n.3ch;3npr-.dy.ktfe; .Cür you Hsrstalluns of prostaslandins .>! ■ yiosta ^ landin - äliüliche: ü represent connections.

2098Λ3/1Ί922098Λ3 / 1Ί92

In exaev bekannfcan Synthese von I>rcatiigl&7i.ü.:.t:$v uud prosfcaglar .lin-ii'ialichen Ter'bi.r.-dimgan vollaufen, die ersten Stufen der Synthese :iie .folgt:
(a> Zugabe von Cy^lopeivbadisnyl--natrium zu Oklor-oiaethyl--Hi3thyl~ä't;hör_:. wobei 5-M8fch.xi7metb.yl~i . ^cyclopentadien IIn exaev known synthesis of I> rcatiigl & 7i.ü.:. T: $ v uud prosfcaglar .lin-ii'ialichen Ter'bi.r.-dimgan full, the first stages of the synthesis : iie .follows:
(a> Addition of Cy ^ lopeivbadisnyl-sodium to Oklor-oiaethyl-Hi3thyl ~ ä't; hear _:. where 5-M8fch.xi7metb.yl ~ i. ^ cyclopentadiene I.

erhalten wird, welches dann
Ob) mit 2-Giiloroaorjdonitril der Dieis-Alder-Hsaktion urxtsr-is obtained, which then
Ob) with 2-Giiloroaorjdonitril der Dieis-Alder-Hsaktion urxtsr-

v/orfan wird,
(c) Daß auf diese weise gebildäia bicjcliscuo Cnlororätril II wird 3üm entsprechenden 'bj,c;/cli sehen ifaton III h;rdroli-v / orfan becomes,
(c) That in this way gebildäia bicjcliscuo Cnlororätril II will see 3üm corresponding 'bj, c; / cli ifaton III h; rdroli-

sierfc, welchem darin
(el) d.ar Baeyer-Villiger-Oxidation. unterworfen wird, wob si frill bicyclischsss Lacton IY erhaltaa wird*sierfc, which one in it
(el) d.ar Baeyer-Villiger oxidation. is subjected, whereby si frill bicyclischsss lactone IY is obtained *

(0) Las Lacton w5: d ve.t'ßei.ft und ,jcdiex't, wobei sin umgelagertes Jodolactor. V erhalten wird, welches dann (0) Las Lacton w5: d ve.t'ßei.ft and, jcdiex't, where sin rearranged iodolactor. V is obtained, which then

(f) acetyliert wird. Das auf diese Welse gebildste AceboxylactoQ VI wird dann(f) is acetylated. The AceboxylactoQ formed on these catfish VI will then

(g) dsjodiert, wobei das ifethoxymethyllacton VII entsteht, (h) Das Methoxymethjllacton VII wird demöthyliert, um das Hydroxyraethyllacton VIII herzustellen, welches daan(g) iodized, whereby the ifethoxymethyllactone VII is formed, (h) The Methoxymethjllacton VII is demethylated to the Hydroxyraethyllacton VIII to produce, which daan

(1) sum Aldehydlacton IX oxidiert wird.(1) Sum aldehyde lactone IX is oxidized.

BAD ORIGINAL 209843/1192BAD ORIGINAL 209843/1192

CH₃OCH₂ClCH ₃ OCH ₂ Cl

CH OCH₂ CH OCH ₂

CH₃OCH^ Jl CH ₃ OCH ^ Jl

IIIIII

CH₃OCHCH ₃ OCH

IIII

IVIV

HdHd

\ ι\ ι

(( rr
11 )) CH₂ CH ₂ OCHOCH '-Os'-Os 192192 ^ CH₂OCH^ CH ₂ OCH CH,CH, CO.CO. 1
O 1
O II.
// jj CH,CO.O VICH, CO.O VI •• SS. 3
O3
O << KK ΛΛ \\ VIIIVIII \ t
\ I 1 \ t
\ I 1 "CHO"CHO yy ₂ OH ₂ OH CH,COCH, CO J.J. II.
II. 33 CH,CO.OCH, CO.O A,A, j
IX j
IX 22 09843/109843/1 VIIVII II.

Diese bekannte Reaktionsfclge ist für die technische Herstellung von Prostaglandine und prostaglandin-ähnlichen Verbindungen aus verschiedenen Gründen unbrauchbar* Drei der wichtigeren Gründe sind die folgenden:This well-known reaction vessel is for industrial production of prostaglandins and prostaglandin-like ones Connections unusable for various reasons * Three of the more important reasons are as follows:

(1) ^-Methoxymethyl-i^-cyclopentadien I unterliegt einer leichten Isomerisation ζυ. 1~Ifethoxyinethyl-1 ^-cyclopentadien, welches für die Zweck© der Synthese wertlos ist. Diese Isomerisation !rann dadurch gering gehalten werden» daß man die Umsetzung von Cyclopentadienylnatrium mit Chloromethyl-methyl-äther bei niedrigen Temperaturen von ungefähr -!55⁰C ausführt. Eine solche Temperatur ist aber für die technische Herstellung unzweckmäßig und unwirtschaftlich.(1) ^ -Methoxymethyl-i ^ -cyclopentadiene I is subject to slight isomerization ζυ. 1 ~ Ifethoxyinethyl-1 ^ -cyclopentadiene, which is worthless for the purpose of synthesis. ! This isomerization ran be kept low "that the reaction of cyclopentadienylsodium with chloromethyl-methyl-ether at low temperatures of about - 55 ⁰ C executes. However, such a temperature is unsuitable and uneconomical for industrial production.

(2) Die Diels-Alder-Reaktion ergibt ein Gemisch aus den bicyclischen Ohloronitrilisomeren II und aus einer gleichen Menge anderer Isomerer, hauptsächlich 5-Chloro-5-cyano-i-methoxymeth/lbicyclo(2_t2,1Jhept~2-en. Die gewünschten Isomere II müssen von den anderen anwesenden Isomeren abgetrennt warden» und zwar durch Kolonnenchromatographie, durch präperative Gas/Flüssigkeits-Ohromatographie oder durch Destillation, Außerdem wird durch die Anwesenheit von Isomeren im Reaktionsprodukt, welche für die Zwacke der Synthese wertlos sind, die Gesamtausheuta an Isomeren II aus Natriumcyclopentadienid auf ungefähr 25% (nach Reinigung durch Chromatographie) erniedrigt.(2) The Diels-Alder reaction gives a mixture of the bicyclic chloronitrile isomers II and an equal amount of other isomers, mainly 5-chloro-5-cyano-i-methoxymeth / lbicyclo (2 _t 2,1Jhept-2-ene. The desired isomers II must be separated from the other isomers present, namely by column chromatography, by preparative gas / liquid chromatography or by distillation. In addition, the presence of isomers in the reaction product, which are worthless for the purpose of the synthesis, the overall result of isomers II from sodium cyclopentadienide decreased to about 25% (after purification by chromatography).

(3) Die Demethylierung des Methox/methyllactons VII erfordert die Verwendung von Bortribromid, ein Reagens_t welches auf Grund seiner gefährlichen Natur für diß technische Herstellung besonders ungeeignet ist.(3) Demethylation of the Methox / methyllactons VII requires the use of boron tribromide, a reagent _t which its dangerous nature is due particularly unsuitable for industrial production Diss.

209843/1 1 92209843/1 1 92

)ώί ντί,τΊίΐ .irarikiaehii? ä©.fTHidaB_: daß durch dia Fervendimg eines neuei! Sc*ilüssöi:'r;ji£'Ciiesprodmrb3 die drai oben erwähnten Nachteils des ofci^en Verfahrens vex-miedsa werden kdzmen,) ώί ντί, τΊίΐ .irarikiaehii? ä © .fTHidaB _: that through dia Fervendimg something new! Sc * ilüssöi: 'r; ji £' Ciiesprodmrb3 the drai above-mentioned disadvantage of the ofci ^ en method vex-miedsa be kdzmen,

(1) j&sine- Möglichkeit öijaer Isomerisation des Ausgangsaaterials(1) J & sine- possibility of isomerization of the starting material

(2) c.a in der Dis-ls-A3.aer~Hsal£tioa kein 1«- Bicjclof2_?2.'ijli.ep1;en=»d®ri"/at gebildet mrd» imd(2) ca in the Dis-ls-A3.aer ~ Hsal £ tioa no 1 «- Bicjclof2 _? 2.'ijli.ep1; en = »d®ri" / at formed mrd »imd

(3) cia in der Endstufe die Schutsgr-uppe, weleh© smr Herstellang einös Aldehjäs wie d©s Aldahyds Il ©stfernt verdöB muß ί leicht bei Eaumtomperatiaa? iand Raiamdr-iaek' o^e die Verwsndiiag von gefährlichen Heag@ati©n entfernt warders kami*(3) cia in the final stage the Schutsgrouppe, weleh © smr manufacture unequal Aldehjäs as d © s Aldahyds Il © stremt verdöB must ί easily with Eaumtomperatiaa? iand Raiamdr-iaek ' o ^ e the Verwsndiiag removed from dangerous heag @ ati © n warders kami *

So wird also gemäß der Sr-fifödiiBS sin Bicycloh3pt©s-7-S3raiyd der FormelSo according to the Sr-fifödiiBS sin Bicycloh3pt © s-7-S3raiyd the formula

vorgeschlagen, worin H für ein Halogenatom steht rad R für äixi Cyano- od.sr Gax'bamorjrlicadikal ₄ sin Alkoxycarboayl-3'udikal mit bis su 6 Kohlenstoff atomen oder ein H-Alky.1-carbamoyl:-?adii:al, wobei das Alkrylradikal Ί bis 6 Kohl'asioaKv e»i'o;hältj steht.proposed, in which H stands for a halogen atom, radical R stands for Äixi cyano or gax'bamorjrlicadikal ₄ sin alkoxycarboayl-3'udikal with up to 6 carbon atoms or an H-Alky.1-carbamoyl: -? adii: al, where the alkyl radical Ί is up to 6 Kohl'asioaKv e »i'o; holdsj.

:.v,y.a - ^^döufest einan Sübati biientsn en der salb©». Seite α<;;ϊ,' C-7-Eeü<;ico vjis die .Οοχίρ-a!bindung: .v, y.a - ^^ döufest einan Sübati biientsn en der salb © ». page α <;; ϊ, 'C-7-Eeü <; ico vjis the .Οοχίρ-a! bond

2 0 9 8 A 3 / 1 1 9 2 _BÄD ORIGINAL2 0 9 8 A _3/1 1 9 2 BÄD ORIGINAL

Ss wird darauf hingewiesen, dzR> dxj Wellenlinien in der obigen Formel anzeigen, daß sich eine der Gruppen R undSs it is pointed out that dzR> dxj wavy lines in the above formula indicate that one of the groups R and

ρ
R in der exo--.Ko,;aiguration und die andere der Gruppen in der endo-Konfiguration befindet, d.h. also, die Formel stellt e:in Gemisch von Verbindungen dar, die am Kohlenstoffatom 5 isomer sind. Ea wird weiterhin darauf hingewiesen, daß die obige Formel und die folgenden Formeln Racemate darstellen, welche jedoch getrennt werden können, wobei ein Prosteglandin dar natürlichen Reihe erhalten wird.ρ
R is in the exo -. Ko,; aiguration and the other of the groups is in the endo configuration, that is, the formula represents e: in a mixture of compounds which are isomeric at carbon atom 5. It should also be noted that the above formula and the following formulas represent racemates which, however, can be separated to give a prosteglandin of the natural series.

Ein geeigneter Wert für R , welches für ein Halogenatoin steht,A suitable value for R, which stands for a Halogenatoin,

ρ isfc das Chlor- oder Bromatom. Ein geeigneter Wert für R _t wann es für ein Alkoxycarbonylradikal steht, 1st beispielsweise das Hethoxyearbony!radikal, und ein geeigneter Wertρ isfc the chlorine or bromine atom. A suitable value for R _t when it stands for an alkoxycarbonyl radical is, for example, the Hethoxyearbony! Radical, and a suitable value

2
für R . warn ea für ein R-Alkylcarbamoylradikal steht, ist beispielsweise das H-Nefchyicarbamo.ylradikal.2
for R. warn ea stands for an R-alkylcarbamoyl radical, is for example the H-Nefchyicarbamo.ylradikal.

Bevorzugte Bicyclohepten-V-syn-carbaldehyde der Erfindung sind solche, worin R für ein Chlor- oder Broraatom steht und R für das Cyano-,, Carbaaioyl- oder ffethoxycarbonylradikal steht, und zwar insbesondere 5-Chloro-7-oynformylbioyclo[2,2, ilhept-2-en-5~carbonitril_t 5-Chloro-7-syn-formylbicyclo[2,2,1] hept-2-en-5-carboxamid undPreferred bicycloheptene-V-syn-carbaldehydes of the invention are those in which R stands for a chlorine or bromine atom and R stands for the cyano, carbaioyl or ffethoxycarbonyl radical, in particular 5-chloro-7-oynformylbioyclo [2.2 , ilhept-2-en-5-carbonitrile _t 5-chloro-7-syn-formylbicyclo [2,2,1] hept-2-en-5-carboxamide and

der 5~Chloro»7-syn-formylbicyclo[2 _x 2,i]hept-2-en-5-carbonsäure-methylester. the 5-chloro »7-syn-formylbicyclo [2 _x 2, i] hept-2-en-5-carboxylic acid methyl ester.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der er.findungsgeniäßen Bicyclohepten^-ayn-carbaldehyde der Formel X vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man
(&) eine Verbindung der FormelAccording to the invention, a process for the production of the bicycloheptene ^ -ayn-carbaldehydes of the formula X is proposed, which is carried out by the fact that
(&) a compound of the formula

209843/1192209843/1192

CHOR-CHOIR-

XIXI

Λ 2.
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen Λ 2.
wherein R and R have the meanings given above

und R* für ein Alkyl-, Alkanoyl-, Alkansulfonyl- oder Arensulfonylradikal mit bis au 7 Kohlenstoffatomen steht, unter solchen Bedingungen und unter Verwendung einer solchen Säure der sauren Hydrolyse unterwirft, daß der zu Beginn gebildete Bicyclohepten-^-anti-carbaldehyd der Formeland R * is an alkyl, alkanoyl, alkanesulfonyl or Arenesulfonyl radical with up to 7 carbon atoms, subject to acid hydrolysis under such conditions and using such an acid that that initially formed Bicycloheptene - ^ - anti-carbaldehyde of the formula

H OHOH OHO

XIIXII

1 2
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in den entsprechenden Bicyclohepten^-syn-carbaldeh^d der Formel X ohne wesentliche Zersetzung isomerisiert wiil$ oder1 2
in which R and R have the meanings given above, wiil $ or isomerized in the corresponding bicycloheptene ^ -syn-carbaldeh ^ d of the formula X without substantial decomposition

1 (b) daß man eine Verbindung der Formel XII, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem Lösungsmittel mit einem Amin der Foimel R R^HH, worin R und Br 1 (b) that a compound of the formula XII, in which R and R have the meanings given above, in a solvent with an amine of the formula RR ^ HH, in which R and Br

209843/1192209843/1192

ά«?*Ό.ΐ. ?.s für ein Alkyl-₁ Aralkyi- oder ArylradS kaJ mit bis zu I^ Kohlenstoffatomen etehen, umsetzteά «? * Ό.ΐ. ? .s for an alkyl ₁ aralkyl or aryl wheel with up to 1 ^ carbon atoms

Ein geeigneter Wert für Ir ist beispielsweise das t-Butyl~, Acetyl», Methansul.foD.yl~ oder Toluol~p-aulfonyl-radikal,A suitable value for Ir is, for example, t-butyl ~, Acetyl, methanesulfonyl or toluene p-aulfonyl radical,

Beispiele für spezielle Bedingungen imd eine spezielle Säure, die im obigen Verfahren (a) verwendet Herden können _t sind die Hydrolyse einer Verbindung der Formel II, worin R für des Chloratoa steht, Ε⁴¹ für das Cyanoradikal steht und R' für dae Acetylradikal steht, mit 2n Salasäure (1Teil) in Diorran (M- ^eile) bei acnähernd 85⁰C vährend etwa 4 Tagen.Examples of specific conditions IMD a specific acid used in the above process (a) flocks can _t are the hydrolysis of a compound of formula II wherein R stands for the Chloratoa, Ε ⁴¹ represents the cyano radical and R 'stands for dae acetyl radical, with 2N Salasäure (1 part) in Diorran (M- ^ rush) at 85 ⁰ C acnähernd vährend about 4 days.

Das Ausmaß der Isomerisation der Verbindung XII zum Bicyciohepten X kann in zweckmüßigor Weiso durch magnetische Kerure3OZianzßpektroskopie verfolgt werden_t izwdea? maxi das Auftreten von Signalen bei £9*50 und 9_t57 verfolgt, welche ihren Grund im Aldehydproton des Aldehyds X haben, der an G-? die erforderliche Stereochemie besitet.The extent of the isomerization of the compound XII to the bicycioheptene X can be followed in an expedient manner by magnetic Kerure3OZianzßspektrosie _t izwdea? maxi followed the occurrence of signals at £ 9 * 50 and 9 _t 57, which are due to the aldehyde proton of the aldehyde X attached to G-? possesses the required stereochemistry.

Es wild darauf hingewiesen, daß die Erfindung das Verfahren (b) in zwei Varianten umfaßt, wobei die Reaktion des Aldehyds mit einem Amin ein Aldehyd/Amin-Addukt. beispielsweise eine Schiff*sche Base, liefert, die isoliert und als solche bei der Isomerisationsreaktion verwendet werden kann, oder wobei ein Aldehyd/Amin-Addukt in situ gebildet und nicht isoliert wird.It wildly pointed out that the invention is the process (b) in two variants, wherein the reaction of the aldehyde with an amine an aldehyde / amine adduct. for example a Schiff * s base, supplies that are isolated and as such can be used in the isomerization reaction, or wherein an aldehyde / amine adduct is formed in situ and not is isolated.

Geeignete Amine R R-ΈΗ sind beispielsweise aromatische primäre nna sekundäre Amine, *?i© z.B. Anilin, p~Chloroanilin. p-ioluidin und N-Methylanilin.Suitable amines R R-ΈΗ are, for example, aromatic primary nna secondary amines, *? I © for example aniline, p ~ chloroaniline. p-ioluidine and N-methylaniline.

BAD ORiGlNAL 209843/1 192BAD ORiGlNAL 209843/1 192

Ein geeignetes Lösungsmittel 1st beispielsweise ein Alkenol, wie a.B* Methanol, Äthanol, Isopropanol oder t-Butanol, oder ein chlorierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie z.B. itethylendlchlorid* Es ist vorteilhaft, den pH des Reaktionsgemische auf weniger als 6₅ vorzugsweise zwischen 4 und 5» durch Zugabe einer Säure _t. wie z.B. einer Alkansäure ₉ beispielsweise Eisessig, einzustellen«A suitable solvent, for example, 1st an alkenol, such as AB * methanol, ethanol, isopropanol or t-butanol, or a chlorinated aliphatic hydrocarbon, such as itethylendlchlorid * It is advantageous for the pH of the reaction mixture to less than 6 ₅ preferably between 4 and 5 » by adding an acid _t . such as an alkanoic acid _9, for example glacial acetic acid, to adjust «

Das Amin H R-IfH kann bei der Reakion in einer Menge zwischen 0,1 und 5»O Äquivalente je 1 Äquivalent des Aldehyds der Formel X verwendet werden. Vorzugsweise werden aber 0,5 bis 2_TO Äquivalente o© Äquivalent des Aldehyds verwendet,The amine H R-IfH can be used in the reaction in an amount between 0.1 and 5 »O equivalents per 1 equivalent of the aldehyde of the formula X. However, 0.5 to 2 _T O equivalents or equivalents of the aldehyde are preferably used,

Die Reaktion sollte so lange fortgesetzt werden, bis die Isomerisation weitgehend zuende ist, was durch das Erscheinen eines Doublet-Signals zwischen^9«50 und 9?60 im magnetischen Kernresonanzspektrum des Reakionsprodukts ermittelt werden kann. Dieses Signal hat seinen Ursprung im Aldehydproton des Aldehyds X₉ der bei C-7 die erforderliche syn-Stereocheraie besitzt. Eine typische Reaktionszeit ist 16 bis 21 st.The reaction should be continued until the isomerization has largely ended, which can be determined by the appearance of a doublet signal between ^ 9 «50 and 9–60 in the nuclear magnetic resonance spectrum of the reaction product. This signal has its origin in the aldehyde proton of the aldehyde X _9, which has the required syn stereochemistry at C-7. A typical response time is 16 to 21 hours.

Die Varbindungen der Formel XI, welche als Ausganssmaterial beim obigen Verfahren (a) verwendet werden können, sind ihrerseits neue Verbindungen* So werden also gemäß der Erfindung weiterhin Verbindungen der Formel XI vorgeschlagen, worin R² ^
sitzen.The compounds of the formula XI, which can be used as starting material in the above process (a), are themselves new compounds. Thus, according to the invention, compounds of the formula XI are also proposed in which R ² ^
sit.

g
worin R¹ _s R² und R^ die oben angegebenen Bedeutungen beGemäß der Erfindung wird schließlich auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Fomel XI vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man ein Fulvenderivat der FormelG
wherein R ¹ R ² _s and R ^ are as defined above beGemäß of the invention is finally also proposed a method for preparing the novel compounds of the invention of Fomel XI, which is carried out by reacting a fulvene derivative of the formula

209843/1192209843/1192

CSOR⁵ CSOR ⁵

XIIIXIII

λ ο 1 λ ο 1

mit einem Olefin der Formel CH₀:CH R umsetzt, wobei R ,with an olefin of the formula CH ₀ : CH R, where R,

H und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen«H and R have the meanings given above «

Es wird darauf hingewiesen, daß natürlich die verschiedenen Fulvenderivate dar Formel XIII verschiedene Reaktivitäten aufweisen, welche von der Natur des Radikals R abhängen, und daß in ähnlicher Weise Olefine der Formel CH₂:CR RIt should be noted that of course the various fulvene derivatives of the formula XIII have different reactivities which depend on the nature of the radical R, and that in a similar manner olefins of the formula CH ₂ : CR R

verschiedene Aktivitäten besitzen, die von der Natur derPossess different activities by the nature of the

1 2 Radikale R und R abhängen. Ein geübter Chemiker, der1 2 Radicals R and R depend. A skilled chemist who dies weiß, wird deshalb nicht versuchen, ein nicht-reaktives Fulvenderivat mit einem nicht-reaktiven Olafin umzusetzen, sondern er wird ein Fulvenderivat und ein Olefin auswählen, die miteinander unter mäßigen Bedingungen innerhalb einer zweckmäßigen Zeit reagieren. So sind 2-Chloroacryloyl-Chlorid, 2-Bromoacryloyl-Chlorid und 2-Chloroacrylonitril die reaktivsten Olefine und werden deshalb bevorzugt. Fulven-6-sulfonate und 6-Methoxyfulven sind nicht sehr stabil und sollten deshalb nur mit den reaktiveren Olefinen umgesetzt werden*Knowing this will therefore not try to be a non-reactive To react fulvene derivative with a non-reactive olafin, but he will select a fulvene derivative and an olefin that will interact with each other under moderate conditions within one respond appropriately. So are 2-chloroacryloyl chloride, 2-bromoacryloyl chloride and 2-chloroacrylonitrile the most reactive olefins and are therefore preferred. Fulvene-6-sulfonate and 6-methoxyfulvene are not very stable and should therefore only be reacted with the more reactive olefins *

Die Aldehyde der Formel XII, die als Ausgangsmaterial beim obigen Verfahren (b) verwendet werden können, sind ihrerseits neue Verbindungen· So werden gemäß der ErfindungThe aldehydes of the formula XII, which are used as starting material in above method (b) can be used are in turn novel compounds · So are according to the invention weiterhin Aldehyde der obigen Formel XII vorgeschlagen,also proposed aldehydes of the above formula XII,

1 2 worin R und R die oben definierten Bedeutungen besitzen.1 2 wherein R and R have the meanings defined above.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren ssv.r Herstellung der Aldehyde der Formel XII vorgeschlagen, welchesAccording to the invention, a process ssv.r production of the aldehydes of the formula XII is also proposed, which

209843/1192209843/1192

dadurch ausgeführt wird., daß man eine Verbindung d©x? For-is carried out by establishing a connection d © x? For-

1 P 51 P 5

mel XI, worin B₄R und Br die oben angegeben©:» tungen besitzen, und zwar beispielsweise durch Erhitzen mit einer Mineralsäure« wie s»3· Salzsäur®« durch Behandlung mit alkoholischem Ammoniak; beispielsweise methanolischem Ammoniak, hydrolysiert.mel XI, in which B ₄ R and Br have the abovementioned ©: "functions, for example by heating with a mineral acid" such as "3 · Hydrochloric acid®" by treatment with alcoholic ammonia; for example methanolic ammonia, hydrolyzed.

Via oben festgestellt , sind Verbindungen der Forsaol £ wertvolle Zwischenprodukte für die Verwendung bei dsr Synthese von Frostaglandinen und prostaglandin-äkallehen ¥©s%ijä&iungen So wird deshalb gemäß der Erfindung weiterhin sia Verfahren sur Herstellung von Prostaglandine^ oder prostaglaadiaähnlichen Verbindungen vorgeschlagen« welches da geführt wird, daß nan eine Verbindung der lOrmel H in Bicyclohepten^-syn-earbaldehyd der Forättel X» worin H₉ E und Br die oben angegebenen Bedeutungen besitzen* imter solchen Bedingungen und unter Verwendung einer @ole&@n Säur® der sauren Hydrolyse unterwi ft, daS eis zunächst gebildeterAs stated above, compounds of the Forsaol £ are valuable intermediates for use in the synthesis of Frostaglandins and prostaglandin-Äkallehen ¥ © s% ijä & iungen Thus, according to the invention, a method for the production of prostaglandins ^ or prostaglaadia-like compounds is proposed is that nan a compound of lormel H in bicycloheptene ^ -syn-earbaldehyd the Forättel X 'wherein e and H ₉ Br have the meanings indicated above * imter such conditions and using a @ n @ & ole Säur® acid hydrolysis unterwi ft , the ice is initially educated

der fomsl XII₉ woria H^J undder fomsl XII ₉ woria H ^J and

R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen ohn® ZeraetBung in den Ateprechenden Bicyelohepten«7 isomerisiert wird, oder dafi man eine Verbindung de? Formel XII in einen Lösungemittel mit einem Ania der Fessel S rU, wobei R , R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetst«R ^{2 have} the meanings given above without ZeraetBung in the Ateprechenden Bicyelohepten «7 isomerized, or that a compound de? Formula XII in a solvent with an Ania of the fetter S rU, where R, R, R and R ^ have the meanings given above, implements "

Geeignete Bedingungen und eine geeignete Säure siad ohm bereite beschrieben worden. Geeignete Amine 1 IT HE sind ebenfalls oben beschrieben worden.Suitable conditions and a suitable acid siad ohm ready have been described. Suitable amines 1 IT HE have also been described above.

Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn einmal dae arf lader lache Konzept der Verwendung einer Verbindung der Formel 1 bei einer Synthese eines Prostaglandine ader einer proetaglandin-It should be noted that once dae arf loader laugh Concept of using a compound of formula 1 in a synthesis of a prostaglandin or a proetaglandin-

209843/1192209843/1192

ähnlichen Verbindung festgelegt worden ist, ein erfahrener organischer Chemiker leicht die Verbindung der Formel X auf verschiedenen Wegen in das gewünschte Produkt überführen kann, wobei bekannte Standard-Beaktionen der organischen Chemie verwendet werden. Einige beispielhafte alternative Reaktionsabfolgen, mit denen eine solche Umwandlung erreicht werden kann, werden nun in der Folge beschrieben:Similar connection has been established, an experienced organic chemists can easily convert the compound of formula X into the desired product in various ways can, with known standard reactions of the organic Chemistry can be used. Some exemplary alternate reaction sequences that can be used to achieve such conversion are now described below:

5-Chloro-5-cyanobicycloJ2*2₁1]hept-2-en-7-carbaldehyd der Formel X (R¹ » Chlor) wird mit Trimethylorthoforraiat oder mit Methanol und mit konzentrierter Salzsäure ungesetzt, wobei das Dimethylacetal XIVa erhalten wird, welches bei Umsetzung mit 1,2-XyIoI-O,α'-diol das entsprechende Acetal XIV b ergibt. Bas Acetal XIV b wird mit Kaliumhydroxid in Dimethylsulfoxid zum Keton XVb hjdrolisiert, welches der Baeyer-Villiger-Oxidation mit m-Chloroperbenzoesäure unterworfen wird, wobei das Lacton XVIb erhalten wird« Bas Lacton XVIb wird mit Natriumhydroxid verseift und mit Essigsäure neutralisiert, und das Produkt wird mit Kaliumtrijodid behandelt, wobei ein Jodohydrin XVIIb erhalten wird, welches mit p-Phenylbensoylchlorid umgesetzt wird, um den Ester XVIIIb herzustellen. Der Ester XVIIIb wird mit TributylBinn-hydria umgesetzt, wobei das dejodierte Lacton XIXb erhalten wiz-d. Wenn dieses hydrolysiert wird, dann verschwindet die Acetalgruppierung, wobei der Aldehyd XX (H⁶ « p-Phenylbenzoyl) erhalten wird. Der Aldehyd XX (E = p-Phenylbensoyl) wird dann in daa Prostaglandin F~a überführt, und zwar auf dem gleichen Weg, wie er für die Überführung des bekannten Aldehyds XX (K Acetyl) in Prostaglandin F₂α,bekannt ist.5-chloro-5-cyanobicycloJ2 * 2 ₁ 1] hept-2-en-7-carbaldehyde of the formula X (R ¹ »chlorine) is reacted with trimethylorthoforraiate or with methanol and with concentrated hydrochloric acid, the dimethylacetal XIVa being obtained, which on reaction with 1,2-xyIoI-O, α'-diol, the corresponding acetal XIV b results. Bas acetal XIV b is hydrolyzed with potassium hydroxide in dimethyl sulfoxide to give ketone XVb, which is subjected to the Baeyer-Villiger oxidation with m-chloroperbenzoic acid, the lactone XVIb being obtained. Bas lactone XVIb is saponified with sodium hydroxide and neutralized with acetic acid, and the product is treated with potassium triiodide to give an iodohydrin XVIIb which is reacted with p-phenyl likewiseyl chloride to produce the ester XVIIIb. The ester XVIIIb is reacted with TributylBinn-hydria, the deiodinated lactone XIXb being obtained wiz-d. When this is hydrolyzed, the acetal grouping disappears, giving the aldehyde XX (H ⁶ «p-phenylbenzoyl). The aldehyde XX (E = p-phenyl likewiseyl) is then converted into the prostaglandin F ~ a, specifically in the same way as is known for the conversion of the known aldehyde XX (K acetyl) into prostaglandin F ₂ α.

2 0 9 8 Λ 3 / 1 1 922 0 9 8 Λ 3/1 1 92

X (Ii¹= Cl
R = CN)X (Ii ¹ = Cl
R = CN)

CH=YCH = Y

j HOj HO

i ' i '

CH=YCH = Y

XVIIIXVIII

a) Y= (CH O)₂=a) Y = (CH O) ₂ =

b) Y =b) Y =

Y=CHY = CH

Y=CHY = CH

XVIXVI

CH=YCH = Y

R⁶OR ⁶ O

XIXXIX

CHOCHO

XXXX

R= p-phenylbenzoylR = p-phenylbenzoyl

' 209 843/1'209 843/1

- 13 -- 13 -

EsL ainer Modifikation dieser Reaktionsabfolge wird dag Dimethylacetal ZIVa selbst hydrolysiert, um das Keton XVa herzustellen, welches durch die oben beschriebene Roaktionsfolge über das Lacton XVIa, das Jodohydrin IVIIa und den Ester XVIIIa in das dekodierte Lacton XIXa überführt wird« Das Lacton XIXa wird dann selektiv in einen Zweiphasensystem aus Chloroform und konzentrierter Salzsäure hydrolysiert, um die Dimethylacetalgruppierung zu entfernen, wobei aber das Lacton intakt bleibt, so daß dar Aldehyd XX entsteht.A modification of this reaction sequence is shown Dimethylacetal ZIVa itself hydrolyzes to the ketone Produce XVa, which by the above-described sequence of actions via the lactone XVIa, the iodohydrin IVIIa and the ester XVIIIa is converted into the decoded lactone XIXa «The lactone XIXa is then selectively converted into a two-phase system of chloroform and concentrated hydrochloric acid hydrolyzed to give the dimethylacetal moiety remove, but the lactone remains intact, so that the aldehyde XX is formed.

Das Kaliumtrijodid kann natürlich durch andere bekannte Ealogenierungsmittel ersetzt werden, wie z.B. durch Chlor, Brom oder das entsprechende N-Halogenosuecinimid in einera wässrigen Reaktionsmedium oder einem Derivat von unterchloriger Säure, wie z.B. Natriuahypochlorit, wobei in fcalcannter Weise ein Halogenhydrin, das den Jodohydrinen X7II entspricht, erhalten wird, welches in der gMchen Weiss wie die Jodohydrino XVII verwendet werden kann. In ähnlicher Weise können bei der Umwandlung der Ester Tv⁷III in die dekodierten Lactone XlX andere bekannte Reduktionsmittel anstelle -/on Tributylzinn-hydrid verwendet werden, wie z.B. Natriumborohydrid oder Natriumoyanoborohydrid (Na.BHjCN) in Dimathylsulfoxid, Dimethylformamid, SuIfclan oder Hexamethylphosphoramid, oder Raney-Nickel. The potassium triiodide can of course be replaced by other known Ealogenierungsmittel, such as chlorine, bromine or the corresponding N-halosuecinimide in an aqueous reaction medium or a derivative of hypochlorous acid, such as sodium hypochlorite, a halohydrin corresponding to the iodohydrins X7II , which can be used in the gMchen Weiss like the Jodohydrino XVII. Similarly, when converting the ester Tv ⁷ III into the decoded lactones XlX, other known reducing agents can be used instead of - / on tributyltin hydride, such as, for example, sodium borohydride or sodium yano borohydride (Na.BHjCN) in dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, sulfoxide or hexamethylphosphoramide, or Raney nickel.

Eine alternative Reaktionaabfolge beginnt mit 7-Acetoxymethylen-5-chloroblcyclo \2,. 2₁ il hept-2-en-5-carbonylchlorid (XI. R¹ = Chlor, R² « Chloroformyl, R* · Acetoxy)_s welches mit einem methanolischen Amin, wie z.B. methanoIiaches Ammoniak, behandelt wird, worauf eich ©ine Säurebehandlung anschließt, um den anti-Aldehyd XII (R¹ - Chlor, R « Carbamoyl)An alternative reaction sequence begins with 7-acetoxymethylene-5-chloroblcyclo \ 2,. 2 ₁ il hept-2-en-5-carbonyl chloride (XI. R ¹ = chlorine, R ² «chloroformyl, R * · acetoxy) _s which is treated with a methanolic amine, such as, for example, methanolic ammonia, followed by an acid treatment connects to the anti-aldehyde XII (R ¹ - chlorine, R «carbamoyl)

209 843/1192209 843/1192

Ί 2Ί 2

üb a x* des primäre Amid ΣΧ (R -■= Chlor, R *= Carbanioyl) herzustellen* Dieser anti-Aldehyd wird durch das oben für den entsprechenden Cyanoaldehyd beschriebene Verfahren in das Keton XVa überführt, und zwar über den syn-AXdehyd ivad dessen Dimethylacetal.via a x * of the primary amide ΣΧ (R - ■ = chlorine, R * = carbanioyl) * This anti-aldehyde is produced by the procedure described above for the corresponding cyanoaldehyde in the ketone XVa is converted via the syn-AXdehyde ivad its dimethyl acetal.

Eine weitere alternative Reaktipnsabfolga beginnt mit dem 7~Acetoxymethylen-5-chiorobicyclo f2,2₁ t3hept-2-en-5-carbonöäuri;~methylester (XI, R = Chlor» B » Hethoxycarbonyl, R* * Aoetoxy) der durch ähnliche Verfahren, wie sie oben beaciirieben wurden» in den anti-Aldehyd XII (R » Chlor, R * flethoxycarbonyl) hydrolysiert wird ^ der dann zum entsprechenden syn-Aldehyd X (R = Chlor, R » Methoxycarbonyl) isomerisiert wird. Dieser syn-Aldehyd wird als sein Dimethylacetal geschützt, und die Hethoxycarbonylgruppe wird durch Behandlung mit Ammoniak in Amid überführt, welches wie oben zum Keton XVa hydrolysiert wird,Another alternative reaction sequence begins with the 7 ~ acetoxymethylene-5-chiorobicyclo f2,2 ₁ t3hept-2-en-5-carbonoic acid ~ methyl ester (XI, R = chloro »B» ethoxycarbonyl, R * * aoetoxy) which is carried out by similar processes as described above "is hydrolyzed into the anti-aldehyde XII (R» chlorine, R * flethoxycarbonyl), which is then isomerized to the corresponding syn-aldehyde X (R = chlorine, R »methoxycarbonyl). This syn-aldehyde is protected as its dimethyl acetal, and the methoxycarbonyl group is converted into amide by treatment with ammonia, which is hydrolyzed to the ketone XVa as above,

Die Erfindung wird durch di« folg©aden Beispiele näher erläutert»The invention is illustrated by the following examples explained »

Beispiel 1example 1

25-,B g (0,16 Mol) 7-Aoetoxyffle'fenylea-5-ohlorobioycloQ2,2,i]-hcpt-2-en-5-carbonitril (XI, R¹ «= Chlor, R² = Cyano, R^ = Acetal) wurden in 360 ml Dioxas, (welslies zwecks Reinigung c lircJA basisches Aluminiumoxid der Sor-fcs "0^ts hindurcli- %fi-\X:uw urd ai^chließenä mit Argoa gespült wordsa v/ar) aufgelöst, und -X> ml (0,'ir ίϊοΐ) 2n SalssäuÄ⁵© (^loiie vqv übt Vervv;.ud-;,ß3 mit Argon gespült vroräsn p/ar) vmrden zugegeben, wobei e:,j-3.e bl&Bgel'be lS3i2i>.g erhalten wurde < Die Losta&g wurda weit?^^ 5C atx^; mit 4rgos. $<%spült uaa dam?, lid ©ia@a Ölbad 25-, B g (0.16 mol) 7-aoetoxyffle'fenylea-5-ohlorobioycloQ2,2, i] -hcpt-2-en-5-carbonitrile (XI, R ¹ «= chlorine, R ² = cyano, R ^ = Acetal) were dissolved in 360 ml of dioxas, (welslies for the purpose of cleaning c lircJA basic aluminum oxide of Sor-fcs "0 ^ts hindurcli- % fi- \ X: uw urd ai ^ chlenä rinsed with Argoa wordsa v / ar), and - X> ml (0, 'ir ίϊοΐ) 2n SalssäuÄ ⁵ © (^ loiie vqv exercises Vervv; .ud -;, ß3 flushed with argon vroräsn p / ar) vmrden added, where e:, j-3.e bl &Bgel'belS3i2i> .g was obtained <Die Losta & g wurda far? ^^ 5C atx ^; with 4rgos. $ <% rinses uaa dam ?, lid © ia @ a oil bath

209843/1192209843/1192

SAD ORSAD OR

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daB Gine Tßns&töE-p&^a.tui:· τοπ 85 * :>°O Dia Diosan wards unter vermindertem Brack verdampft, und die* zurückbleibende Flüssigkeit wurde mit gesättigter wässriger Natriuaibicarbonatlösung "basisch gösse cht.. Dann wurden 200 ml Wasser und 120 ml Hethjlenchlorid aug&gaben, and die erhaltene Suepsneion wuiie durch Gelite filtriert. Die organische Schieb* wurdii abgetrennt, und die verbleibende wEissrige Losung wards Yieraial mit jeweils 50 ml Ifethylenchlorid erbrahiert.that Gine Tßns & töE-p & ^ a.tui: τοπ 85 *:> ° O Dia Diosan wards evaporated under reduced brackets, and the * remaining liquid was saturated with aqueous Sodium bicarbonate solution "basic poured .. Then 200 ml of water and added 120 ml of methylene chloride to the suepsneion obtained wuiie filtered through gelite. The organic sliding * Was separated off and the remaining aqueous solution wards Yieraial with 50 ml of ethylene chloride each time.

Die organischen Schichten wurden vereinigt und getrocknet, •.nid das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedä-ttp-Ct. D"-:r Rückstand vairde unter Hochvakuum getrocknet _t v;o ν el 5-t''-">-lo3?o-7--syn-f oriaylbicyclo 1*2»2, i] hept-2-en-5-carbo-The organic layers were combined and dried, and the solvent was removed under reduced pressure. D "-: r residue vairde dried under high vacuum _t v; o ν el 5-t ''-"> - lo3? O-7 - syn-f oriaylbicyclo 1 * 2 »2, i] hept-2-en- 5-carbo

jiifcrJ.l (S₅ Pt'= Ohlor. R² ·-- Cyano) als braunes öl erhalten 1,.IrO-. Das Aldehy&goaiach zeigte bei Dünnschichtchromatoii ip'.ilo auf 0,25 sau Fferck-Silicage!platten awei Flecke Hj, c o_?2 xtid 0,3, wann Hctüjlenchlorid als Elulernittel \-'ri-r>i-'?.n.det wurde» Die Placke wurden 'iurch. Bespritzen der Ρ1?.1;'ΰ(5η mit 0©χ·-(IV)-sulfat und aiiachließondee Erhitzen der Platten entwickelt. Das magnetische Kernresonanz-Spektrum der gemischten Aldehyde in Deuteriochloreform :f*i.frre die folgenden Werte (ί-Werte):jiifcrJ.l (S ₅ Pt '= chlorine. R ² · cyano) obtained as a brown oil 1, .IrO-. The aldehyde & goaiach showed awei spots Hj, co _? 2 xtid 0.3, when hydrogen chloride was used as an eluent agent \ - 'ri-r> i -' ?. Splashing the Ρ1? .1; 'ΰ (5η with 0 © χ · - (IV) -sulphate and aiiachlassondee heating the plates developed. The nuclear magnetic resonance spectrum of the mixed aldehydes in deuteriochlorite form: f * i.frre the following values (ί -Values):

1,79 und 2,26, 1E, Doubleta, J* 14-Hz₁ ezidc-tfaaeeratoff bei C-6. £s^8 und ."·_?84, 1F» doppelte Doubl«, ;s, J«14· und 6Ha^ earof bi>i C~6«1.79 and 2.26, 1E, Doubleta, J * 14-Hz ₁ ezidc-tfaaeeratoff at C-6. £ s ^ 8 and. "· _? 84, 1F" double doubl ",; s, J« 14 · and 6Ha ^ earof bi> i C ~ 6 «

3_tO7»1H» Singlet, Wasserstcf.C bei C-?. 5,^Λ-·ί:· 1Hi breitf3£i Singlet, Brückenkopfvasaerstoff. ?,56 und 5,80, 1E₅ breites Singlet. Brückenlcopfwasserstoff. 6,0-o,6_v 2H» komplexe Multiplet8_f oUtfinischo WewRersto 9,50 «ad 9,57t 1H, Doublets, J=IHz, Aldehydwaeeeratoff.3 _t O7 »1H» Singlet, Hydrogen C at C- ?. 5, ^Λ - · ί: · 1Hi broadf3 £ i singlet, bridgehead gas. ?, 56 and 5.80, 1E ₅ wide singlet. Bridging hydrogen. _{6.0-0.6 v} 2H "complex multiplet8 _f oUtfinischo WewRersto 9.50" to 9.57t 1H, doublets, J = IHz, aldehyde waeeeratoff.

20 9 8 A3/ei ,19 220 9 8 A3 / ei, 19 2

_i₇ - 2217330_i ₇ - 2217330

Beispiel 2Example 2

61 s (0,45 McI) rohes ar-Acefcoxyfulven (ZIII, R⁵ » Acetyl) wurden in 450 ml Be&sol., das über 4A-Holskularsiöbsn getrocknet worden war» aufgelöst, und 235 8 (2*68 Mol) frisch destilliertes 2~Ghloroacrylonitril und 250 ml Hydrochinon wirdtsn augege"b©n* Die erhaltene Losung wurde 21 st in einer Argonatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unt&t» vermindertem Druclc abgedampft, wobei ein dunkelbraunes öl erhalten wurde, welches dadurch gereinigt wurde, daß es durch eine Kolonne aus IPloriail ( 1 kg) unter Verwendung von Methjlenchlorid als Eluiermittel*hindurchgeführt wurde. Es wurde 7 ~Acetoxy-methylen-^-chlorobicyclo[2, 2, i]hept-2-en-5-carbonitril als blaßgelb©£ Öl erhalten» welches bei Dünn~ echiahtchromatographie auf Msrck-Silicagelplatten unter Verwendung von ifethylenchlorid als Eluiermittel ein R^ = 0»* ergab» Das magnetische Kernr0sonan2spektrt?.iB des Produkts 1.5 D'*uteriochloroforia seigt» die folgenden Merkmale; -Werts):61 s (0.45 McI) of crude ar-acetoxyfulvene (ZIII, R ⁵ »acetyl) were dissolved in 450 ml of Be & sol The solution obtained was heated to reflux for 21 hours in an argon atmosphere. The solvent was evaporated off under reduced pressure to give a dark brown oil which was purified by purifying it through a column of IPloriail (1 kg) using methylene chloride as eluent * was passed through to give 7 ~ acetoxymethylene - ^ - chlorobicyclo [2,2,1] hept-2-ene-5-carbonitrile as a pale yellow oil obtained "which in thin echiahtchromatographie on Msrck silica gel plates using ethylene chloride as the eluent gave an R ^ = 0" * "The magnetic nuclear sonan spectrum? .iB of the product 1.5 D '* uteriochloroforia shows" the following characteristics; -value):

1,7 ^5.3 2,9« 2H_f komplex» Protonen bei 0-6 2,C8 usA 2,09» 3H, komplex, Methylprotonen 3,3 bis 4,2_{ 2H_V komplex, Brückenkopfprotonen 6,1 bis 6,7, 2H, komplex, olefinische Ringprotonen 6,81 wkä 6j82.. 1H, komplex, olefiulaohe Acetosqrmethylenprovonen 1.7 ^ 5.3 2.9 «2H _f complex» protons at 0-6 2, C8 usA 2.09 »3H, complex, methyl _{protons 3.3 to 4.2 {} 2H _V complex, bridgehead protons 6.1 to 6, 7, 2H, complex, olefinic ring protons 6,81 wkä 6j82 .. 1H, complex, olefinic acetosomethylene provons

15 % (0,08 Hol) 5'-GhlorO"7~37n-forraylbicyclor2,2,i3hept->2-e£_5~uRrbonitril (X, R¹ = Chlor, R² = Cyano), 26 g (0,25Mo Wr-jλ.atiiflorthoforaiiat und 7^0 ag (4 MLllimol) Toluol-p-15 % (0.08 hol) 5'-chloro "7 ~ 37n-forraylbicyclor2,2, i3hept-> 2-e £ _5 ~ urbonitrile (X, R ¹ = chlorine, R ² = cyano), 26 g (0, 25Mo Wr-jλ.atiiflorthoforaiiat and 7 ^ 0 ag (4 MLllimol) toluene-p-

209 843/1 192209 843/1 192

BADBATH

sulfonsäure wurden in 500 ml Methanol aufgelöst, und die Lösung wurde 20 st auf Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft, und dae zurückbleibende öl wurde unter Rochvakuum unter Verwendung einer ölpumpe getrocknet, vobai ein Gemisch von epimeren Dimethylacetalon erhalten wurdetsulfonic acid were dissolved in 500 ml of methanol, and the solution was heated to reflux for 20 hours. The solvents were evaporated under reduced pressure and the remaining Oil was dried under Roch vacuum using an oil pump from a mixture of epimeric dimethylacetalone was obtained

Das rohe Dimethylacetalgemisch wurde in 550 ml Benaol (das über 4A-Mo lekularsieben getrocknet worden war) aufgelöst, und dann wurden 11 g (0,08 Hol) i^-Xylol-OjOo'-diol und 560 mg Toluol-p-sulfonsäur® augegeben. Die Losung wurde 13 st erhitzt, wobei Benzol langsam abdampfen gelassen wurde und wobei das Volumen durch Zugabe von weiterem getrockneten Benzol aufrechterhalten wurde. Die Lösung wurde abgekühlt, mit 100 ml gesättigter wässriger NatriumbicarbonatlÖsung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Florisil (420 g) unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittal gereinigt, wobei das 1,2-XyIoI-O₉o/ -diylacetal (XIVb) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde. Auf Merek-Silicagelplatten zeigte er bei Dünnschichtchromatoßraphie unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel ein Rp * 0,3. Das magnetische Kernresonanz spekt rum der gemischten Acetale (XIVb) in Deuteriochloroform besaß die folgenden Merkmale ( &-Werte)jThe crude dimethylacetal mixture was dissolved in 550 ml of Benaol (which had been dried over 4A molecular sieves), and then 11 g (0.08 Hol) of i ^ -Xylene-OjOo'-diol and 560 mg of toluene-p-sulfonic acid® were added issued. The solution was heated for 13 hours, allowing benzene to slowly evaporate and maintaining volume by adding more dried benzene. The solution was cooled, washed with 100 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and dried, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on Florisil (420 g) using methylene chloride as the eluent to give the 1,2-xylene-O ₉ o / diylacetal (XIVb) as a pale yellow solid. It showed an Rp * 0.3 on Merek silica gel plates by thin layer chromatography using methylene chloride as the eluant. The nuclear magnetic resonance spectrum of the mixed acetals (XIVb) in deuteriochloroform had the following characteristics (& values) j

1,6 bis 2,8, 3H, multiple Signale, C~6~ und C~7-Wasserstoffe 3,10, 1H, breites Singlet, C-1-Wasserstoff 3,36 und 3»5O, 1H, breite Singlets, σ-4-Vaeserstoff 4,6 bis 5*0, 5H, Multiplet, >0H-0-1.6 to 2.8, 3H, multiple signals, C ~ 6 ~ and C ~ 7 hydrogens 3.10, 1H, broad singlet, C-1 hydrogen 3.36 and 3 »50, 1H, broad singlets, σ-4-hydrogen 4.6 to 5 * 0.5H, multiplet,> 0H-0-

6,0 bis 6,5, 2H, Multiplet, olefinisch 7,14, 4H_t Singlet, aromatisch6.0 to 6.5, 2H, multiplet, olefinic 7.14, 4H _t singlet, aromatic

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19j'·¹- S (0,06 Mol) f-es Acetals (ZITb) vmrden iß 100 ml Dimetbylsiüfoxia (dan durch Destillation über Ealai\önhydr5.a gereinigt imd über Molekularsieben gelagert t-;o:?den was?) aufgelöst* und die Losung wurde 4 st laic Argon gespült« Gleichzeitig wurde eine Lösung von 13 6 Ealiisiöiydroxi'ä in 10 ml Wasser au:: 50⁰C erhitzt und H- st mit Argon gespült. Die Ealiumhydroxidlösung wurde dann au der gerührt οι Lösung des Acetals zugegeben _t und das Gemisch vmrde "sei Raumtemperatur 20 st rater Argon gerührt, währenddessen sich ein weißer Feststoff abschied. Das Reaktionsgemisch tvurde in 500 ml 1n Salzsäure geschüttet * und das Gemisch wurde viermal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid esdbrahiert. Die vereinifjten organischen Schichten uurden getrocknet, und das Lösungsmittel vurde untere vermindertem Druck eingedampft, v/ooei das Keton (XVb) als weißer Peststoff erhalten wiircis. Bei Dünnschicht Chromatographie auf Merck-Silicagelplatten und unter 7erweaduD,3 von Ätliylacetat/Meth^l ehlorid (3:97) als Eluiermittel wurde ein R^ *· 0,25 erhalten Das maipietische Esx^rssonansspektrum des Ketoms (XVb) Dev.tariochloroform aeigta die folgenden Merkuiale (t19j '· ¹ - S (0.06 mol) of acetal (ZITb) vmrden in 100 ml of dimethyl sulfoxia ( then purified by distillation over Ealai \ önhydr5.a and stored over molecular sieves t-; o:? The what?) Dissolved * and the solution was 4 st laic argon purged "Simultaneously, a solution of 13 6 Ealiisiöiydroxi'ä was dissolved in 10 ml of water au :: 50 ⁰ C. and H- st purged with argon. The Ealiumhydroxidlösung was then stirred οι solution au of the acetal added _t, and the mixture vmrde "is room temperature 20 st rater argon stirring, a white solid during which precipitated. The reaction mixture tvurde in 500 ml of 1N hydrochloric acid, poured *, and the mixture was washed four times, each with 200 ml of methylene chloride are extracted. The combined organic layers are dried, and the solvent is evaporated under reduced pressure to obtain the ketone (XVb) as a white plague. Thin-layer chromatography on Merck silica gel plates and under water, 3 of ethyl acetate / Meth ^ l ehlorid (3:97) as an eluent an R ^ * 0.25 was obtained The Maipietic Esx ^ rssonansspektrum of the ketome (XVb) Dev.tariochloroform aeigta the following Mercuials (t

1,99_t 2E, Singlet ■;- Doublet, -OH₂.CO- 2J¹S₁ 1H. Doublet, J=SHz _t. C-7-Waaserstoff 5^2 und 3,72, 2H- iTultipleta, Brückenkopf Wasserstoffe 4,? bis 5»0_t 5H₁ »altiplet,>OH-O-6,0 und 6,5, 2H, Hultiplete, olefinisch 7»15, HE_t Singlet, aromatisch1.99 _t 2E, singlet ■; - doublet, -OH ₂ .CO- 2J ¹ S ₁ 1H. Doublet, J = SHz _t . C-7 hydrogen 5 ^ 2 and 3.72, 2H-iTultipleta, bridgehead hydrogen 4 ,? up to 5 »0 _t 5H ₁ » altiplet,> OH-O-6.0 and 6.5, 2H, hultiplete, olefinic 7 »15, HE _t singlet, aromatic

14· *€ I (57 Millimol) des Ketons (XTb) worden in 250 ml Heth;<'>Θ33Chlorid (d?.s durch, Rührea über wasserfreiem Bicarbonat gnrceinigt worden war) aufgelöst. Dann wurden Q,,^ 6·; (11/r Millimol) weseerfreies Satriumbicarbonat '.■nee^-'-u^ii yoraiif sich der Susav.?, von 12,5 S (68 MLllimol)14 * * € I (57 millimoles) of the ketone (XTb) was dissolved in 250 ml of Heth; <'> Θ33 chloride (that is, by stirring it up over anhydrous bicarbonate). Then Q ,, ^ 6 ·; (11 / r Millimol) Weseer-free Sodium Bicarbonate '. ■ nee ^ -'- u ^ ii yoraiif sich der Susav.?, Of 12.5 S (68 MLllimol)

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8AD8AD

IQIQ

m-C&icroperbeixiioeseure anschloß, lias Gemisch wurai? deren. 20 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Iteairbioiiegeiiisch wurde svic 750 ml Methylenchlorid verdünnt und aufeinanderfolgend mit 50 ml gesättigter FatriumeulfitlSsimg und aveisiaX mit je 50 ml gesättigter NatriucbicarbonatlÖBung gewaschen. Die ab&etreira.te organische Lösung wurde getrocknet, und dae Lösungsmittel vurde abgedampft, wobei des Lacton (SVIb) als weißer Feststoff erhalten wurde« Er zeigte bei IKinnschichtchroiBatographi« auf Merck-Silicagelplatten unter Verwendung von Äbher/Benfccl (1t5) als Eluiermittel ein R_F * 0,25.mC & icroperbeixiioeseure connected, lias mixture wurai? whose. Stirred for 20 hours at room temperature. The bio-organic content was diluted with 750 ml of methylene chloride and washed successively with 50 ml of saturated sodium sulfite solution and with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution each time. The ablated organic solution was dried and the solvent evaporated to give the lactone (SVIb) as a white solid. It showed an R _{F on tin-layer chromatography on Merck silica gel plates using Äbher / Benfccl (1t5) as the eluant} * 0.25.

Dae magnetische KezttreaonanEspektrum des Lactone (XVIb) in Deuteriochloroform zeigte die folgenden Merkmale ( £-Werte):The magnetic chain reaction spectrum of lactones (XVIb) in Deuteriochloroform showed the following characteristics (£ values):

2,48, 1H, Doublet, J=6Hz, C-7-Vaeeeretoff 2,4-2,9, 2H₅ Multiplet, -Cg₂.CO-2.48, 1H, doublet, J = 6Hz, C-7-Vaeeeretoff 2.4-2.9, 2H ₅ multiplet, -Cg ₂ .CO-

3*0, 1H, breites Sj,nglet_t BräckeultopfKasserstofi* in der MLe von C3 * 0, 1H, broad Sj, nglet _t BräckeultopfKasserstofi * in the MLe of C

4,43, IH. Doublet, JaBH*, -O-CH-4.43, IH. Doublet, JaBH *, -O-CH-

4,80, 4H. Singlet, ₂ 4.80, 4H. Singlet, ₂

5,0?, 1H₉ breite Singlet, Brüekeiikopi'vranae.vatcfl in dor MLe vcn C 6_t2--6_r5i 2H_? iMultiplat, olefinisch.
7,2, 4H, Singlet, cromatisoh5.0 ?, 1H ₉ wide singlet, Brüekeiikopi'vranae.vatcfl in dor MLe vcn C 6 _t 2--6 _r 5i 2H _? iMultiplat, olefinic.
7.2, 4H, singlet, cromatisoh

14.6 g (5^ fBLllinoj.) des LsctoDfe (XVIb) v/urdc.r: i..n 153 «1 Dioxaa aufgelöst₄ '-■>·&<? clanr. wurde, eine Itönxms vo··.. 6,,5 g (162 MilllBiol) KatrSuiähydroxid in (58 nl Watoer bei :--i&untöEr>)€i:atur unter Rütee'i zugegeben. Des Rtthron wurdo 6 rt fo.ft^esf.tn¹;, worauf E£?igiiäur>. ZugV^ebea. ·;■-.?.:?.;..«·, uj; die L«:cn;u.»? sui" amrfhenul χΕ 7,5 zu l:riüigeD 3chX:U.iU.;i; ίΛ'«αβ f :L^q LÖ£\i.r.e vca ίί-Ο,ε (■: f"^1 iLMlimo:.) uoö. wni. Bi; g ;4B5 ΜΠΓλϊβοΙ) Ealiiw,,Viiijd je !öl ml './asor-.? ?.■» e'Sf:"^·'·.·.■: d/. ö.-?s Ιϊ2^;-;.-ich ?1 et ί·Μ Hauuit-aiüpt caiiv.·- (.ri^din ^;- v/vr.'·;'.14.6 g (5 ^ fBLllinoj.) Des LsctoDfe (XVIb) v / urdc.r: i..n 153 «1 Dioxaa dissolved ₄ '- ■> · &<? clanr. was, an Itönxms of ·· .. 6.5 g (162 MilllBiol) KatrSuiähydroxid in (58 nl water at: - i &untöEr>) € i: atur added under Rütee'i. The throne was 6 rt fo.ft ^ esf.tn ¹ ;, whereupon E £? Igiiäur>. ZugV ^ ebea. ·; ■ -.?.:?.; .. «·, uj; the L «: cn; u.»? sui "amrfhenul χΕ 7.5 to l: riüigeD 3chX: U.iU.; i; ίΛ '« αβ f: L ^ q LÖ £ \ ire vca ίί-Ο, ε (■: f "^ 1 iLMlimo :.) uoö. wni. Bi; g; 4B5 ΜΠΓλϊβοΙ) Ealiiw ,, Viiijd je ! oil ml './asor-.? ?. ■ »e'Sf:" ^ · '·. ·. ■: d /. Ö .-? S Ιϊ2 ^; -; .- i? 1 et ί · Μ Hauuit-aiüpt caiiv. · - (.ri ^ din ^; - v / vr. '·;'.

209843/ 1192209843/1192

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Suspension wurde abfiltriert₅ und der feststoff »mrde dreimal mit 50 ml Wasser und schließlich dreimal mit 23 ial Aceton gewaschen» Der Feststoff wurde dann in Vakuum getrocknet,, wobei das Jodohydrin (XVIIb) als weißer Feststoff erhalten wurde. Dünnschichtchromatograpßie auf Merck-Silicegelplatten unter Verwendung von Mstfeanol/Beftsol (5*95) als JSluiermittel ergab ein Η.« ~ 0_t4. ₅ suspension was filtered and the solid "mrde three times with 50 ml of water and finally washed three times with 23 ial acetone» The solid was then ,, wherein the Jodohydrin (XVIIb) was dried as a white solid in vacuo. Dünnschichtchromatograpßie on Merck Silicegelplatten using Mstfeanol / Beftsol (5 * 95) as JSluiermittel gave a Η. '~ 0 _t4.

Das magnötiache Kernresonansspektrua des Jodohydrins (XVIIb) in de-Pyridin aeigte die folgendes Iterkaale (S-Werte)jThe magnetic resonance spectrum of iodohydrin (XVIIb) in de-pyridine the following iterkaal (S-values) showed j

2,4, 1H, Maltiplot, C-4-Wasserstoff2,4, 1H, maltiplot, C-4 hydrogen

2,73» 2H, Doublet, J«8Hz, 0~3-Wa3ser3toffe 3,03, 1H, Multiplet, 0-3a-V/aseeratoff 3,53» *IH, Singlet, Hydros2.73 "2H, doublet, J" 8Hz, 0-3 wa3ser3toffe 3.03, 1H, multiplet, 0-3a-V / aseeratoff 3.53 »* IH, Singlet, Hydros

4,42, SH, Mttitiplat, C-5- und G-6-Wasserstoffe 4,82, 4H, Hultiplet, -CHp.O«4.42, SH, Mttitiplat, C-5 and G-6 hydrogens 4.82, 4H, hultiplet, -CHp.O «

5,08, 1H₄ Multiplet, O-eä-Vasaeratoff5.08, 1H ₄ Multiplet, O-eä-Vasaeratoff

;:·.ίθ» IE₅ Doublet, J*4H3, CH;: · .Ίθ »IE ₅ doublet, J * 4H3, CH

Siuglet, aromatisciiSiuglet, aromatiscii

16,3 S (39 KilXiraoX) des Jodohydrins (XVIIb) mirden in 60 ml Pyridin, das übe.v laliurahydroiridplätschan gatrocisnst viorden war,, aufaeiöetp darA wurden 9*7 S (44 Hlllimol) p-Pheaylbensoy-lchlorid sugegeban, una schließlich wurde die Lösuas 27 st iiniier Argon euf 50°C erhitat. Die Lösung wurde auf Rawatemperafcur abge3ctfiiit_e 0,2 ml Vaseev wurden sogegebdn, uk.i das Gemisch wui-de 30 min bsi fiairafeemperatur sexührt* Das pvTidia wzr^.-s viß^r- -vesßindoi^tem Druck eing@daskpft, und16.3 S (39 KilXiraoX) of the iodohydrin (XVIIb) in 60 ml of pyridine, which was viorden over laliurahydroiridplätschan gatrocisnst, aufaeiöetp there were 9 * 7 S (44 Hlllimol) p-Pheaylbensoy-lchlorid sugegeban, finally the solution 27 was heated in argon to 50 ° C. The solution was brought down to raw temperature _and 0.2 ml of the vase were poured in, and the mixture was stirred for 30 min at the fiairafe temperature

sa 500 pil He^hylcinchlorid aufgslueisee 500 pil helylcine chloride aufgsluei

i·i ·

209843/1192 _B._n 209843/1192 _{B. n}

■©AD■ © AD

losing -wurde aufainaaderfolgand dreiBa.l mit jeweils 100 al 2a Salzsäure, dreimal mit jeweils 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft» wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, welcher aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äther kristallisiert wurde) wobei der p-Fhenylbenzoat-ester (XVIIIb) als weißer Feststoff erhalten wurde. DÜnnschichtchromatographie auf Merek-Silicagelplatten unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel ergab ein E« * 0,2.losing -was succeeded by threeBa.l each with 100 al 2a hydrochloric acid, three times with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution each time and washed 100 ml of water. The organic layer was dried and the solvent was evaporated » a white solid was obtained which crystallized from a mixture of methylene chloride and ether was) the p-phenylbenzoate ester (XVIIIb) being white Solid was obtained. Thin layer chromatography on Merek silica gel plates using methylene chloride as an eluant, the result was an E «* 0.2.

Das magnetische Keraresonanzepektrum des p-Fhenylbenzoateaters (XVIIIb) in Deuteriochloroform zeigte die folgenden Merkmale (&-Verte):The magnetic resonance spectrum of the p-phenylbenzoate theater (XVIIIb) in deuteriochloroform showed the following Features (& values):

2,42, 1H, Multiplet, 0 3a-Wasseratoff 2,72, 2H, Singlet + Doublet, C-3-Wasserstoffe 3,25, 1H, Multiplet, C-4-Wasßerstoff 4,4-1, 1H, doppeltes Doublet, J=3 und 5Hz, C-6-Vasserstoff * j7-4,91 4H, Multiplet, -OHg-O-2.42, 1H, multiplet, 0 3a water 2.72, 2H, singlet + doublet, C-3 hydrogens 3.25, 1H, multiplet, C-4 hydrogen 4,4-1, 1H, double doublet, J = 3 and 5Hz, C-6 hydrogen * j7-4.91 4H, multiplet, -OHg-O-

5,1» 2H, Multiplet- G-6a-Wasserstoff 5,73; 1H₉ Triplet, J-5Hss_f σ-5-Vaaeeretoff 7,0-8,1, 13H. Kultipiet, aromatisch5.1 »2H, multiplet G-6a hydrogen 5.73; 1H ₉ triplet, J-5Hss _f σ-5-Vaaeeretoff 7.0-8.1, 13H. Cult, aromatic

Ein {xezaisch aus 14.0 g (24 Milliraol) des p-Pbenylbenzoat« eatst's (XVIIIb) in 500 ml Benzol (getrockne über 4A-MoIekulersiebea) wurda unter Riit-kfluB erhitat, bis die Auflösung zuerde war. Die zurückfließende Lösung wurde ^O min mit Argon gespült, und dann wtarde eine Lösung von 8,6 g (29 Millimol) Ti^i-n-butyl-sjnn-hydrid in 10 ml Benzol zugegeben. Das Beaktionogemisch wv.r-de 20 st auf Rückfluß erhitzt und auf Räumt; .^.Αρβπιtür ahkvüileß gelassen, und dann wurde das Benzol unter vermindertem DrucJi: abgedampft. Der erhalt one Pest stoff wurde drsiraal mit! l'O ml n-Peatan gerieben und au3 einem GemischA xezaic mixture of 14.0 g (24 milliraoles) of the p-benzyl benzoate (XVIIIb) in 500 ml of benzene (dried over 4A molecular sieve) was obtained under pressure until the solution was grounded. The refluxing solution was flushed with argon for 0 min, and then a solution of 8.6 g (29 millimoles) of titanium-butyl-synn-hydride in 10 ml of benzene was added. The reaction mixture wv.r-de 20 st heated to reflux and cleared; . ^. Αρβπιtür ahkvüileß, and then the benzene was evaporated off under reduced pressure. The received one Pest substance was drsiraal with! l'O ml of n-peatan grated and mixed

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yon Mathylenehlorid und Äther kristallisiert, wobei der dekodierte Ester (XIXb) als we*ßer kristalliner Feststoff mit einem Bp von 188 bis 189°0 erhalten wurde. Dünttschlchtchronatographie auf Merck-Silicagelplatten unter Verwendung eines Gemische aus Äthylacetat und Pentan (1:1) als Eluieraittel ergab einen H« · 0,3.of methylene chloride and ether crystallized, with the decoded ester (XIXb) as a white crystalline solid a bp of 188-189 ° 0 was obtained. Using Dünttschlchtchronatographie on Merck silica gel plates a mixture of ethyl acetate and pentane (1: 1) as the eluent gave an H «· 0.3.

Das magnetische KernresonanEspektrua des dekodierten Esters (XIXb) in Deuteriochloroform zeigte die folgenden Merkmale (& -Werte)tNuclear Magnetic Resonance Spectrum of the Decoded Ester (XIXb) in deuteriochloroform showed the following features (& values) t

2,5-3,2, 6H, komplex, C-3H 3bi% 4-und 6-Waeeeretoffe 4,86, 4H, Hultiplet, -OT₃.0-2.5-3.2, 6H, complex, C-3H 3bi% 4- and 6-Waeeeretoffe 4.86, 4H, Hultiplet, -OT ₃ .0-

V 5105, 2Ej Hultiplet, C-6a- und -O-ÖH-WaeeerstoffeV 5105, 2Ej Hultiplet, C-6a- and -O-ÖH-Waeeerstoffe 5,50, 1H, ttiltiplet, C-5-Wasseretoff 7,1-8,1, 13H, KuItiplet, aromatisch5.50, 1H, tiltiplet, C-5 hydrogen 7.1-8.1, 13H, KuItiplet, aromatic

142 mg des dekodierten Esters (XIXb) wurden in 30 ml Methanol suspendiert, welches einen Tropfen konzentrierte Perchlorsäure enthielt· Dann wurden 67 ng Palladiumoxid zugegeben, worauf dann die Suspension in einer Wasserstoffatmosphäre 24 st geschüttelt wurde. Das Heaktionagemiscb wurde mit 100 ml rfethylenchlorid verdünnt und durch Gelite filtriert. Das Filtrat wurde mit 10 ml gesättigter ffatriumbicarbonatlusung geweschen, die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet, wid. das Lösungsmittel wurde abgedampft» Der Hücl stand worde durch Chromatographie gereinigt, wobei der Aldehyd (XX) erhalten wurde. Dünnschichtcferomatographie auf Jferck-äiiicagelplatten unter Verwendung eines Gemische aus Äthylacötat und Methylenchlorid (1:1) als Eluiermittel irgsb ein R-p => 0,5' Das magnetische Eernresonanzspektrum des Aldehyde (XX) ia Deiiterlochloroform zeigte die folgenden Merkmale (i -Werte):142 mg of the decoded ester (XIXb) were suspended in 30 ml of methanol which contained a drop of concentrated perchloric acid. 67 ng of palladium oxide were then added, whereupon the suspension was shaken in a hydrogen atmosphere for 24 hours. The reaction agemiscb was diluted with 100 ml of ethylene chloride and filtered through gelite. The filtrate was washed with 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution, the organic layer was separated and dried, wid. the solvent was evaporated. The shell was purified by chromatography to give the aldehyde (XX). Thin-layer feromatography on Ferck gel-gel plates using a mixture of ethyl acetate and methylene chloride (1: 1) as the eluent, whatever an Rp => 0.5 'The magnetic resonance spectrum of the aldehyde (XX) in general Deiiterlochloroform showed the following characteristics ( i values):

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BADBATH

1i9~3f5i 6Η, komplax, 0-3-, Ja-» 4-~ und G-Waeoerstoffe 5j15» 1H* Triplet» J*6Hz« C-6a~Vaseerstoff 5,79» 1H* Multiplej, C-5-Waeeerßtott" 7,3-8*2, 9H_? Ifultlplet, aromatisch 9,84, 1H, Singlet, Aldehyd1i9 ~ 3f5i 6Η, complex, 0-3-, Ja- »4- ~ and G-Waeoerstoffe 5j15» 1H * triplet »J * 6Hz« C-6a ~ vase fabric 5.79 »1H * multiplej, C-5-Waeeerßtott "7.3-8 * 2, 9H _? Ifultlplet, aromatic 9.84, 1H, singlet, aldehyde

Der Aldehyd (XZ) war in jeder Hineicht mit einer Probe identisch: die durch ein bekanntes Verfahren hergestellt worden war*The aldehyde (XZ) was not identical in any way to a sample: that had been prepared by a known method was *

Beispielexample

116,7 B 5-0hloro-5~cyanobicyolo[2_$2_l1Jhapt-2-en"-7-anti~carbo)caldehyd und 93,2 g p-Ohloroanilin wurden in 116 el Eiseesiß und 950 Bl Isopropunol aufgelöst, und die Lösrag wurde 2C ot bei RäumteFrperatur unter einer ßtiokatoffatmosphäre göiilhrt. Die Löeungöaittel wurde« abgedampft,, 500 ml 2t. ßalMäuxO wurden sum .Rückstand zugegeben, und da β Gemificb vairde einmal ait 400 ml und einmal mit 200 ml Methylendichlorid ©xtrebiert* Die vereinigten Extrakte wurden aufeinanderfolgend nit 250 ml 2nSalzeäure, bia zur SUurefraiheit mit wässriger Natriumbicarbonatlciaung und zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen und Über Magnesinmeuliafc getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei oin viskoses Cl erhalten wurde, das zu mehr als 90% aue 5-Chloro~7-syn-formyl-bicyclo- £2„2,1jhept~2~en~5-cerbonitril bestand_t welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde»116.7 B 5-chloro-5-cyanobicyolo [2 _$ 2 _l 1Jhapt-2-en "-7-anti-carbo) caldehyde and 93.2 g of p-chloroaniline were dissolved in 116 tablespoons of ice cream and 950 ml of isopropunol, and the Lösrag was 2C ot at RäumteFrperatur under a ßtiokatoffatmosphäre göiilhrt. the Löeungöaittel was evaporated ",, ml 2t 500th ßalMäuxO were sum .Rückstand added, and since β Gemificb vairde once ait 400 ml and once * the combined with 200 ml of methylene dichloride © xtrebiert Extracts were washed successively with 250 ml of 2N hydrochloric acid, to acidity with aqueous sodium bicarbonate solution and twice with 300 ml of water each time, and dried over magnesine meulia. The solvent was evaporated to give oin viscous Cl which was more than 90% pure 5-chloro 7-syn-formyl-bicyclo £ 2 "2,1jhept ~ 2 ~ en ~ 5-cerbonitril insisted was _t which used without further purification"

SAD 209843/1192 ^ß SAD 209843/1192 ^ß

Unter Verwendung dos Verfahrens τοζι Beispiel 4_f wobei jedoch das p-Ohloroanilin durch 0,3 Äquivalent© p-Toluidin ersetzt wurde «ad eine Reaktionszeit τοη 18 st verwendet wurde, wurde eine 90%ige Isomerisation das ayn-Aldehyds erreicht.Using the method τοζι Example 4 _f , but the p-chloroaniline was replaced by 0.3 equivalent of p-toluidine, when a reaction time of 18 hours was used, a 90% isomerization of the ayn-aldehyde was achieved.

Beispiel 6Example 6

öas Verfahren iron Beispiel 4 -wurde wiederholt, wobei jedoch der Eisessig waggelassen warde und nrobei di© ia der iolgeThe procedure iron Example 4 was repeated, but with the glacial acetic acid was dumped and nrobei di © ia the consequence

Amine und Lösungsmittel verwendet wurden* Es die folgenden Hssultata erhalten;Amines and solvents were used * Es receive the following hssultata;

2,0 Äquivalente Sf-Hethylanilia in ffethanol währead 18 sbj as wurde öine 40%ig® Isomerisatios. ©rhalteaj2.0 equivalents of Sf-Hethylanilia in ffethanol for 18 sbj This became a 40% ig® isomerization. © rhalteaj

2,0 Iguivalente K-fiethylanilin iaa Äthanol während 18 et; ©o -wurde eins 65/äigö IsoOerlaati-on ©rhaltenj2.0 iguivalents K-diethylaniline iaa ethanol during 18 et; © o - became one 65 / äigö IsoOerlaati-on © rhaltenj

1,2 Äquivalentο Anilin in Isopropanol während 16 rij eine 73%3-'£3 Isomsrisation erhalten;1.2 equivalents of aniline in isopropanol during 16 rij obtained a 73% 3- '£ 3 isomrisation;

si Anilin ia Ksthaaol während 16 atj "ffurde aiae 3S%igs Isomerisation erhalten·,si aniline ia Ksthaaol during 16 atj "for aiae 3S% isomerization obtained,

2„Ο il.qr.iva.l6atö .iliiilia la t-B'atauoi währead 20 stj äs vjtirdc: ainij Kehr als 90^ige IsomariaabioK. erhalt2 "Ο il.qr.iva.l6atö .iliiilia la t-B'atauoi währead 20 stj äs vjtirdc: ainij Kehr als 90 ^ ige IsomariaabioK. receive

Bei.·3öl?X 7At. · 3 oil? X 7

- !: ^:> ώ p-Ohlorcv^.^yj^^dliaevlicj^L'ithyn^ic ^-:!:> Ώ p-Ohlorcv ^ ^ ^ yj ^^ dliaevlicj L'ithyn ^ ic.

(JIYa) w-ils/s L» 'i?0 al Äthanol, das 50 ml(JIYa) w-ils / s L »'i? 0 al ethanol containing 50 ml

209843/1192 _ßÄD 209843/1192 _ßÄD

war) aufgelöst, 16,8 g Natriumhydroxid wurden zugegeben_t und die Lösung wurde in einer inertan Atmosphäre 20 st unter Rückfluß erhitst. Die Löaung wurde dann abgekühlt, Mit 500 ml Wasser verdünnt und viermal mit je 250 al Hethylendichlörid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden viermal mit 500 ml Wasser gewaschen und getrocknet» und das LSeungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Ee wurde ein öl erhalten« welches bei Kristallisation aus Pentan das Keton (XVa) ergab» Fp 45°C, Ry = 0,4 (5% Ithylacetat in Methylendichlorld). Das magnetische Kernreeonanaepektrum des Ketone (ZYa) in Beuteriochloroform ergab die folgenden charakteristischen Merkmale (&-Werte);was dissolved), 16.8 g of sodium hydroxide were added and the solution was _t st in an atmosphere inertan 20 erhitst under reflux. The solution was then cooled, diluted with 500 ml of water and extracted four times with 250 μl of ethylene dichloride each time. The combined extracts were washed four times with 500 ml of water and dried, and the solvent was removed under reduced pressure. An oil was obtained "which gave the ketone (XVa) on crystallization from pentane", mp 45 ° C., Ry = 0.4 (5% ethyl acetate in methylene dichloride). The nuclear magnetic resonance spectrum of the ketone (ZYa) in prey chloroform gave the following characteristic features (&values);

1,9S, 2H_t Mnltiplet, -Og₂.CO-2,52, 1H, Doublst, G-7-P.eoton1.9S, 2H _t Mnltiplet, -Og ₂ .CO-2.52, 1H, Doublst, G-7-P.eoton

und C-4-»ProtoÄönand C-4- »ProtoÄön

3,00, 1H, Multiplet )3.00, 1H, multiplet)

) C-I-) C-I-

5,10, 1H, Multiplet )
3,2^, 3H, Singlet5.10, 1H, multiplet)
3.2 ^, 3H, singlet

3»30, 3H, Singlet3 »30, 3H, singlet

4,38, 1H, Doublet, (OH₅O)₂.CS-4.38, 1H, doublet, (OH ₅ O) ₂ .CS-

5,98, 1H, Multiple* )5.98, 1H, multiple *)

) olefinische Protonen 6,44, 1H₁ Maltiplet )) olefinic protons 6.44, 1H ₁ maltiplet)

111g des Ketone (X^a) wurden in 550 ml Ither aufgelöst, 39,7 ml einer 10%igen wässrigen NatriumhyörrtidlÖeuns wurden zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt und auf O⁰O abgekühlt. Dann wurden 186 ml Wasa^rBtoffperoxid (27%ige (Q/V) Lösung) t copfenweisd dem g®rülirten Gemisch zugegeben* wobei die Temperatur desselben unö«r 10³O gehalten wurde. Hach beendeter Zugabe wurde daa Gemisch 3 st gerührt, die Itherschicht wurde abgetrennt;, und die wässrige Schicht wurde111 g of the ketone (X ^ a) was dissolved in 550 ml of ither, 39.7 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added and the mixture was stirred and cooled to ^{0 ° O.} Then 186 ml of hydrogen peroxide (27% strength (Q / V) solution) were added in coppers to the stirred mixture, the temperature of which was kept at ^{10 3 O.} When the addition was complete, the mixture was stirred for 3 hours, the ether layer was separated, and the aqueous layer was

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BADBATH

zweimal mit j&weils 100 al Äther Ci3rtrs.hi.ert - Die wässrige Schicht wurde alt liseesig auf pH 7,4 eingestellt, und auf 0⁰C abgekühlt, und dent? wuide eine LBaung von 887 K Kaliumiodid und 451 g Jod in 1758 JaI Vaeeer zugegeben. Das Gemisch wurde 20 st bei O⁶C gerührt, und dann wurde der Jodüberschuß durch Zusatz τοπ feste» Natriumsulfat zersetzt» Die ifÜesrige Suspension wurde rleraal ait j β wen In 500 ml Ifethylendichlorid. extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet f und des Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, uobei das Jodohydrin (XVXIa) als Ol erhalten wurde, B^ « 0,3 (5% Äthylaeetat in Methylendichlorid). Das magnetische Eemreeonansepektrum in Deuteriochloroforii neigte die folgenden charakteristischen Herkaale ζ S -Werte):twice with 100 al ether Ci3rtrs.hi.ert - the aqueous layer was adjusted to pH 7.4 old liseesig, and ^{cooled to 0 0} C, and dent? A concentration of 887 K potassium iodide and 451 g iodine in 1758 JaI Vaeeer was added. The mixture was stirred for 20 hours at O ⁶ C, and then the excess iodine was decomposed by adding solid sodium sulfate. The aqueous suspension was dissolved in 500 ml of ethylene dichloride. , the combined organic extracts were dried f and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the uobei Jodohydrin (XVXIa) as an oil, B ^ '0.3 (5% Äthylaeetat in methylene dichloride). The magnetic Eemreeonan spectrum in Deuteriochloroforii tended to have the following characteristic Herkaale ζ S values):

3,59, 6H, Singlet, ffethoxy3.59, 6H, singlet, ffethoxy

4,0, 2H_{ Hultiplet; C-5« vaaä. C-6-Protone 4_t40, 1H, Doublet, (GH₃O)₂GH-4.0, 2H _{ hultiplet; C-5 « vaaä. C-6 protons 4 _t 40, 1H, doublet, (GH ₃ O) ₂ GH-

4.96, 1H_f r&iltiplet, G-6£-Proton4.96, 1H _for r & iltiplet, G-6 £ proton

iifi !©taten feil von Beispiel 3 beschriebene Verfahren •wurde wiederholt. %Obei anstelle des Jodohydrias (ZViIb) das tloaob.ydi*in (21QIa) verwendet wurde, Ea vrurden di© folgernden Zwische^rprodukte erhalten:iifi! © followed the procedures described in Example 3 • was repeated. % Obei instead of iodohydria (ZViIb) the tloaob.ydi * in (21QIa) was used, Ea vrurden di © inferring intermediates:

Ester (XVIIIa), Fp 159-141°C, Rj₁ = 0,6 (15% Methanol in Benzol)· D&a magnetische Kernreeonanssepektrum in Deuterio chlcrnforas zeigte die folgenden chareJsteristlschen Merkmale* )Ester (XVIIIa), m.p. 159-141 ° C, Rj ₁ = 0.6 (15% methanol in benzene) D & a magnetic nuclear freeonane spectrum in Deuterio chlcrnforas showed the following characteristic features *)

3,JC und 5?52, ei₅ Singlets, Methoxy ^-J^A 1H₄ Quartets G-6-Proton
4,31. 1H, Doublet»3, JC and 5? 52, ei ₅ singlets, methoxy ^ -J ^ A 1H ₄ quartets G-6 proton
4.31. 1H, doublet »

OHlQINALOHlQINAL

2098A3/11922098A3 / 1192

5ι10, 1H, Quartet, 0-6a-Proton
5,62, 1H, Triplet, C*-5~Proton5ι10, 1H, quartet, 0-6a proton
5.62, 1H, triplet, C * -5 ~ proton

1, 9Η, Multiplet, aromatische Protonen1, 9Η, multiplet, aromatic protons

dekodierter Ester (XIX), Ip 114 bis 116⁰C, Ej,*O_t3 (50% Ithylacttat in Pe&ten). Bas magnetische Kerareaonanzspektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (S -Werte)jdecoded ester (XIX), Ip 114 to 116 ⁰ C, Ej, * O _t 3 (50% Ithylacttat in Pe & ten). The magnetic resonance spectrum in deuteriochloroform showed the following characteristic features (S values) j

3,38 uiid 5*^1, 6H, Singlet, Bethoxy 4,34, 1H, Doublet, (OH₅O)₂Cg-3.38 uiid 5 * ^ 1, 6H, Singlet, Bethoxy 4.34, 1H, Doublet, (OH ₅ O) ₂ Cg-

5*04, 1H, Mttltiplet, O~6a-Proton5 * 04, 1H, Mttltiplet, O ~ 6a proton

5,42, 1H» i&atiplet, C-5-Proton5.42, 1H »i & atiplet, C-5 proton

7,4-8,1, 9H, Maltiplet, aromatieche Protonen7.4-8.1, 9H, maltiplet, aromatic protons

39»5 6 ^dee dekodierten Esters (XIXa) wurden in 1980 ml Chloroform aufgelöst« welches 2 Vol.~# Isopropanol enthielt« Bann wurden 495 el konzentrierte Saltsäure zugegeben, und das erhaltene Zweiphaaeneysten wurde bei Rauatentperatur 1 1/2 st gerührt» Die Chloroforssobloht wurde dann abgetrennt und die wässrige Schicht wurde Mit sweiaal 50 mI Chloroform extrahiert* Die vereinigten Extrakte wurden nit 200 ml gesättigter HatriumbicarbonatiÖsung gewaschen, und das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck in Gegenwart von 50 ml NatriumbicarbonatlüSaung abgedampft· Die erhaltene Suspension wurde dann dreimal mit jeweils 50 ml Äthylaoetat extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, bis die Kristallisation einsetzte» Das Lösungsmittel wurde dann zurückgelassen, bis die Kristallisation euende war, und das Produkt wurde abfiltriert und ge-, trocknet* Es wurde 2_s3i3r-a 3,6(*ß-Tetrahydro-5o(p-phenylbenj5oyloacy)-2-oxocyclopenteno£b3 f\äran"4ß-carbaXdehyd (H) erhalten, der in jeder Hinsicht mit einer Probe identisch war, die durch ein bekanntes Verfahren hergestellt worden39 "5 6 ^dee decoded ester (XIXa) were dissolved in 1980 ml of chloroform," which spell 2 Vol. ~ # Isopropanol containing "were 495 el Salt concentrated acid was added, and the Zweiphaaeneysten was stirred st at Rauatentperatur 1 1/2" The Chloroforssobloht was then separated and the aqueous layer was extracted with 50 ml of chloroform. * The combined extracts were washed with 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution and the organic solvent was evaporated under reduced pressure in the presence of 50 ml of sodium bicarbonate solution 50 ml of ethyl acetate was extracted, the combined extracts were dried and the solvent was evaporated under reduced pressure until crystallization began. The solvent was then left behind until crystallization was over and the product was filtered off and dried, * It was 2 _s 3i3r-a 3,6 (* ß-Tetrahydro-5o (p-phenylbenj5oyl oacy) -2-oxocyclopenteno £ b3 f \ äran "4ß-carbaXdehyde (H) which was identical in all respects to a sample prepared by a known method

209843/Π 92209843 / Π 92

Eine 5%ige Lösung von 5-Chloro«7-anti-fonnylblcyclop_t2_ii3-hept-2»e3a-5-6arb03caffiid (III, R^ * GhIoS¹S R² * Carbamoyl) in Methylendichlorid, welches 1,5 Äquivalente p~Chloroanilin enthielt, üurde über Haoht gerührt, zweimal mit 5a Salzsäure gewaschen und filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft« Der Rückstand wjrdo in Äthylacetat aufgelöst, und dia Lösung; wurde durch ein Xieselgelkissen hindurchlaufea gelasseni um niedrige E^-Verunreinigungen zu entfexnen* Abdaapfung d©s Lösungsmittels ergab 5~Chl6ro-7-sy»- fonBylbiöyclo^^^iJ^P^^^^^-fcarboxamid (X, R¹ * Chlor, R^ * Oarbamoyl)· Das maga©tische Eerm?eaonanaspekt2?um in Deuterioohloroform zeigte ein Doublet bei fr« 9*6 (J«2Has), welches charakteristisch für die 7-S"yn-Formylgruppe ist«A 5% solution of 5-chloro «7-anti-formylblcyclop _t 2 _i i3-hept-2» e3a-5-6arb03caffiid (III, R ^ * GhIoS ¹ SR ² * carbamoyl) in methylene dichloride, which is 1.5 equivalents p ~ chloroaniline, stirred over Haoht, washed twice with 5% hydrochloric acid and filtered. The solvent was then evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate and the solution; was to low to E entfexnen by a Xieselgelkissen hindurchlaufea gelasseni impurities ^ * d © s Abdaapfung solvent gave 5 ~ Chl6ro-7-sy "- ^^^ fonBylbiöyclo iJ ^ P ^^^^^ - fcarboxamid (X, R ¹ * Chlorine, R ^ * Oarbamoyl) · The magical Eerm? Eaonanaspekt2? Um in deuteriohaloroform showed a doublet at fr «9 * 6 (J« 2Has), which is characteristic of the 7-S "yn-formyl group«

Das als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren vexii/endet© 5-Chloro-7~anti-f ormylbicyclo [*2,2 _$ i3h©pt-2-en-5-carböX:amid -wurde wi 3 folgt erhalten j jThe starting material in the above process vexii / ends © 5-chloro-7 ~ anti-formylbicyclo [* 2.2 _$ i3h © pt-2-en-5-carbox: amide -was obtained wi 3 follows jj

7-Acetosymethylen-5-chlorobicyclo p, 2, ΐ] hept~2-©n«5-carboiijl-7-acetosymethylene-5-chlorobicyclo p, 2, ΐ] hept ~ 2- © n «5-carboiijl-

chlorid (H § R¹ «= Chlor ^ R² ■ Ghloroforsoyl _% B? « Acetoacy) wurde au eiasrs ÜberschuS you mit Ammoniak gesättigtem Hethanol zugegeben· Uach 1/2 st wurde die resultierende Lösung¹ mit 3n Salzsäure angesäuert und mit Kethylandlchlorid extrahiert« Der Extrakt wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurds la sinea kleinen Volumen Kethjleadichlorid aufgelöst _Φ U&& di© Lösung win?de heftig mit 3a Salzsäure 2 st lang gexiihrt« Die organische Phase wurde abgetrennt, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei rohes 5-Chloro-7-°antiformylbicyclo|^2,2_tiJ[hept~2-'Sa-5-carboxamid, 1^0,52 (ithylacetat/Silicagöl) erhalten wurde. Das magnetisch® E®rn- ^ösonanizspektruHi in Deuteriochloroform zeigte ein P-\nglet bei ^ « 9,7·» welches charakeristisch für die 7~ " ejati-Formylg3?uppe'ist.chloride (H § R ¹ '= R ² chloro ^ ■ _{Ghloroforsoyl%} B?' Acetoacy) was au eiasrs About Schus you saturated with ammonia Hethanol added Uach · 1/2 st ^1, the resulting solution was acidified with 3N hydrochloric acid and extracted with Kethylandlchlorid " resolved the extract was evaporated to dryness, the residue wurds la Sinea small volume Kethjleadichlorid _Φ U && di © solution win? de violently with 3a hydrochloric acid for 2 st gexiihrt long "the organic phase was separated, filtered and evaporated to dryness to give crude 5-chloro -7- ° antiformylbicyclo | ^ 2.2 _t iJ [hept ~ 2-'Sa-5-carboxamide, 1 ^ 0.52 (ithyl acetate / silica oil) was obtained. The magnetic E®rn- ^ ösonanizspektruHi in deuteriochloroform showed a P- \ nglet at ^ «9.7 ·» which is characteristic of the 7 ~ "ejati-Formylg3? Uppe '.

209843/1192209843/1192

Beispiel 9Example 9

Das Verfahren von Beispiel β wurde wiederholt, wobei 5-Chloro-7~anti~f ornylbicyclo (2,2, "Qhept-2-®n-5-carbons&Tireaethylester (Xi R » Chlor, H * Methoxycarbonyl) anstelle von 5-0hloro«7-anti-foruylbicyolo [2,2, Ohept-2-en-5-carbonitril verwendet wurde» Bs wurde der 5"Ohloro-7-eya-ioraylbicyolo^^iijhept^-en^-carboneäure-aethyleeter .(X₁ H ■ Ohlor, H · Methoxycarbonyl) erhalten, Y_Me «17*5 ca"*¹ (PiIa-The procedure of Example β was repeated, using 5-chloro-7 ~ anti ~ formylbicyclo (2,2, "Qhept-2-®n-5-carbons & treaethyl ester (Xi R» chlorine, H * methoxycarbonyl) instead of 5-chloro «7-anti-foruylbicyolo [2,2, ohept-2-en-5-carbonitrile was used» Bs was the 5 "Ohloro-7-eya-ioraylbicyolo ^^ iijhept ^ -en ^ -carbonic acid-aethyleeter. (X ₁ H · Ohlor, H · methoxycarbonyl) obtained, Y _Me «17 * 5 ca" * ¹ (PiIa- Methylester). Das magnetische Kernreaonansepektrua in Deuterioohlorofora seigt charakteristische Banden, die denjenigen des entsprechenden Nitrile von Beispiel Λ ähnlich waren. Außerdea war ein zusätzliches 3H-Singlet bei S *7»75 auf Grund der Estemethylgruppe vorhanden.Methyl ester). The magnetic nuclear reaction spectrum in Deuterioohlorofora shows characteristic bands which were similar to those of the corresponding nitrile from Example Λ . There was also an additional 3H singlet at S * 7 »75 due to the ester methyl group.

Der ala Auegangaoaterial verwendete 5**0hloro-7-anti-forBiylbicyclo[2,2,Ühept-2-en-5-carbonsäure-methylester konnte durch das im letzten Teil von Beispiel 8 beschriebene Verfahren erhalten werden, wobei 7~Acetoxymethylen-5-chlorobicyclo£2,2,i3hept~2~en-5-carbonsäure-methylester anstelle von 7-Acetoacymethylen-5-chlorobicyclo~ [2,2, ilhept-2~en~ 5-öarbonylchlorid verwendet wurde»The ala Auegangaomaterial used 5 ** 0hloro-7-anti-forBiylbicyclo [2,2, Ühept-2-en-5-carboxylic acid methyl ester can be obtained by the process described in the last part of Example 8, 7 ~ acetoxymethylene-5-chlorobicyclo £ 2.2, i3hept ~ 2 ~ ene-5-carboxylic acid methyl ester instead of 7-acetoacymethylene-5-chlorobicyclo ~ [2,2, ilhept-2 ~ en ~ 5-carbonyl chloride was used »

Beispiel 10Example 10

2,75 g 2-Chloroacryloylchlorid wurden zu einer Lösung von 2,72 g £,~Acetoxyfulven in 10 ml Cyclohexan zugegeben, und das Gemisch wurde 4· st bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemische wurde filtriert, und das LSsungsaittel wurde abgedampft, wobei 7~Acetoxymethylen-5-chlorobicyölo-[2,2_ti]^lieP*"2-eÄ-5-carbon2rlchlorid erfc Iten wurde, welches ohne weitere Reinigung in dem Proz* j verwendet wuz'ae, der im zweiten Teil vo& Bslepial 8 beschrieben ist. Das2.75 g of 2-chloroacryloyl chloride were added to a solution of 2.72 g of £, ~ acetoxyfulvene in 10 ml of cyclohexane, and the mixture was stirred for four times at room temperature. The reaction mixture was filtered and the solvent was evaporated, yielding 7-acetoxymethylene-5-chlorobicylo- [2.2 _t i] ^le P * "2-eE-5-carbonyl chloride, which was obtained without further purification in the process. j uses wuz'ae, which is described in the second part of & Bslepial 8. Das

209843/1192209843/1192

magnetische Kernresonanzspektrum In Deuteriochlorofore zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale ( b -Werte):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum In Deuteriochlorofore showed the following characteristic features (b values):

2,0? und 2,10, JH, Singlet» Methyl (2 Isomere bei 0-5) 6,1-6,7« 2H» Multiplet, olefinische Ringprotonen 6,6?» 1B, Singlet, olefinische β Acetoxymethylenproton2.0? and 2.10, JH, singlet »methyl (2 isomers at 0-5) 6.1-6.7 "2H" multiplet, olefinic ring protons 6.6? » 1B, singlet, olefinic β acetoxymethylene proton

In ähnlicher Welse wurde unter Verwendung von 2-Chloroacry1βäure-methylester anstelle von 2-Ohloroacryloylchlorid der 7-Acetosy«ethylen-5-chlorobicyclo£2,2,^hept-2-en^'-carbonsäure-methylester erhalten· Bas magnetlache XexnresonanBspektrum In Tetrachlorkohlenatoff zeigte ähnliche charakteristische Banden wie das Spektrum des oben beschriebenen Säurechloride, wobei üua&tzlich ein 3H-Singlet beiS« 5,69 und 3,72 auf Grund der Eeteraethylgruppe (Isomere bei 0-5) vorlag« ' 'In similar catfish, using methyl 2-chloroacryloyl ester instead of 2-chloroacryloyl chloride, methyl 7-acetosylethylene-5-chlorobicyclo £ 2,2, 2-hept-2-ene-carboxylate was obtained XexnresonanBspectrum In carbon tetrachloride showed Similar characteristic bands as the spectrum of the acid chlorides described above, with a useful one 3H singlet at S «5.69 and 3.72 due to the Eeteraethylgruppe (isomers at 0-5) was« ''

Beispiel 11 . Example 11 .

Bas im ersten Absatz von Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 5-Chloro-7-syn-foraylbicycloJ2,2_$1J hept-2-en-5-carboxamid anstelle von 5-Ohloro-7-syn-formylbicyclo[2,2_ti\hept-2-en-5*-oarbonitril verwendet wurde. Es wurde 5-Chloro-7-syn-(dimethoxymethyl )bioyclo f2,2, Λ\hept-2-en-5-carboxaaid erhalten· Das magnetische Kernresonanz-Spektrum in Deuteriochloroform Beigte zusätzliche charakteristische Banden belt 3,2-3*38, 6H, 2 Methoay ^,88, 1H, (OH₅O)₂OH-CH <. (J«9H*)The procedure described in the first paragraph of Example 3 was repeated using 5-chloro-7-syn-foraylbicycloJ2.2 _$ 1J hept-2-en-5-carboxamide instead of 5-chloro-7-syn-formylbicyclo [2.2 _t i \ hept-2-en-5 * -oarbonitrile was used. 5-Chloro-7-syn- (dimethoxymethyl) bioyclo f2,2, Λ \ hept-2-en-5-carboxaaid was obtained , 6H, 2 Methoay ^, 88, 1H, (OH ₅ O) ₂ OH-CH <. (J «9H *)

20984-3/119220984-3 / 1192

iyl )b icyclo [2 _f 2/f
carboacamid wurde du3*eh dae im ersten CPeIl vcm Beispiel 7 beschriebene Verfaliren hydrolyeiert, wobei 7-Β7ο~Β1.Εΐε^}.κ)3^- methylbieyclo[2,2.ijb.ept-2-en~5-"0n (XVa) erhalten wurde_t dae mit dem la. Beispiel 7 hergeetftlltfcn Produkt identisch war»iyl) b icyclo [2 _f 2 / f
carboacamide was hydrolyzed by the process described in the first part of Example 7, with 7-Β7ο ~ Β1.Εΐε ^}. κ) 3 ^ - methylbieyclo [2,2.ijb.ept-2-en ~ 5- "0n (XVa) was obtained _t dae with the la. example 7 hergeetftlltfcn product was identical "

Der 5-0hloro-7-syn~(diKGthoxjmethyl)bicyelo[2,2»i}hopt>-£?- βη-5-cftrbönsäure-metliyleötör ifU3?de in ilhnlicher Veiee ijr dae Keton IVa Überführt,The 5-chloro-7-syn ~ (diKGthoxjmethyl) bicyelo [2.2 »i} hopt> - £? - βη-5-carbonic acid-metliyleötör ifU3? De converted into a similar Veiee ijr dae ketone IVa,

209843/1192209843/1192

Claims (1)

■53■ 53 der lor-melthe lor-mel HGOHGO rla R für sin Halogenatom steht und B" für sin Öyaao- oderrla R stands for sin halogen atom and B "for sin Öyaao- or eia Alkoz^rcarbojsylradlkal inftbie zu 6 Eohlan- oder eia n-Alkylcarbamoylradikal» worein das Alkyl» fcal 1 bis 6 Sofclenatoffatosa -enthält_t steht,EIA Alkoz ^ rcarbojsylradlkal inftbie to 6 Eohlan- or EIA n-Alkylcarbamoylradikal "into which the alkyl" fcal 1 to 6 _t is Sofclenatoffatosa -contains, 2, Yarbinduagen- nach Anspruch 1, dadurch gekenaaeichnet, daß R'~ für dna öyan.oradikal steht* 2, Yarbinduagen- according to claim 1, characterized gekenaaeichnet that R '~ stands for dna öyan.oradikal * 3- »/erbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekeandaß H für ein Chlor- oder Bromatoa steht. 3- »/ compounds according to claim 1 or 2, characterized in that H stands for a chlorine or bromate. irarbiadungea nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekenn- irarbiadungea marked according to claim 1 or 3, characterized j daß R für d?
carls-amoylradikal steht,j that R is for d?
carls amoyl radical, aötj daß R für das Äthoxyoarbonyl- oder H-Methyl-aötj that R stands for ethoxy carbonyl or H-methyl ,5* ?3r"i)indunge;a nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekean·, 5 *? 3r "i) indunge; a according to claim 1 or 3» thereby gekean · Ί 2Ί 2 ßfi5.a."aiiat_t daB R für ein Chlor- oder Bromatom ateht und H .für lai Garbamoyl·» oder Methaxycarteo&y!radikal steht· ßfi5.a. "aiiat _t DAB R represents a chlorine or bromine atom ateht and H .for lai Garbamoyl ·" or Methaxycarteo & y! radically stands · 2 0 9 8 A3 niW2 BAD2 0 9 8 A3 niW2 BAD 6. Die Verbindung6. The connection 7« Die Verbindungen 3-Ghloro~7-syit"-foriaylbicyclo7 «The compounds 3-ghloro ~ 7-syit" -foriaylbicyclo und 5*-and 5 * - 8. Verfahren sur Herstellung der Bioyclohepten-7-eyncarbalde&yde nach Anspruch I₁ dadurch gekennaaichaai; _t daß man eine Varbißdung dji- formel8. Method sur production of the bioyclohepten-7-eyncarbalde & yde according to claim I ₁ thereby gekennaaichaai; _t that one has a variant dji formula CHOR³ CHOIR ³ IIII Ί 2
worin H und R die in Anspruch 1 angegebenen BedeutungenΊ 2
wherein H and R have the meanings given in claim 1 Bitζ in und R* für ein Alkyl-, Alkanoyl-, Alkansulfonyl- oder Arenaulfonylradikal alt bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, unter solchen Bedingungen und unter Verwendung einer solchen Säurj der sauren Hydrolyae unterwirft₄ da3 das »unächsb gebildet© Bicyclohepten-^-anti-earbaldehyd der Formal Bit ζ in and R *, alkanoyl, alkanesulphonyl or Arenaulfonylradikal old up to 7 carbon atoms stands for an alkyl, under such conditions and using such Säurj the acidic Hydrolyae subjected formed ₄ da3 the "unächsb © bicycloheptene - ^ - anti -earbaldehyde the formal OHOOHO XIIXII 209843/1 192 bad original209843/1 192 bad original 1 P1 p R xmfi. ?. die obsn 0r.gegeDea.en Bedeutsamen, besitsezi,R xmfi. ?. the obsn 0r.gegeDea.en significant ones, besitsezi, ohi3.ß wesentlich.© Zürnet s&ung sum entsprechenden Bicj?oloheptan·-?-B^n^car-buj ciföhfd iisoiasrisiercohi3.ß essential. © Zürnet s & ung sum corresponding Bicj? oloheptan · -? - B ^ n ^ car-buj ciföhfd iisoiasrisierc 9« Y&^fahreä r.a«Ii Auspruoh 8* dsAurch geXcenazeichnet,9 "Y & ^ fahreä r.a" Ii expression 8 * dsigned by de£ ede Yerbia&unj der Formiil H mit 1 Seil 2n Saleßüure und M- Teilen Dioxax· etwa 4 Tage auf annalieiiid 85^CC erhitzt •wird, wodurch der ntinächgi; gebildete Bicyclohepten-7-afi.ti- <;a.T'br.ldehyd ohne wesentliche Zersetzung in den entsprechenden 7-ej-n-0arbaldebyd ieonerlsl ert wird.The ede Yerbia & unj of the Formiil H with 1 rope 2n Saleßüure and M- ^{parts Dioxax · is heated to 85 C} C annually for about 4 days, whereby the ntinächgi; Bicycloheptene-7-afi.ti- <;a.T'br.ldehyde formed is dissolved into the corresponding 7-ej-n-0arbaldebyd without substantial decomposition. 10* Yerfahjien i;ur.Hs»rstellung der Bicyclob,epten-7~syn-10 * Yerfahjien i; ur.Hs »creation of the bicyclob, epten-7 ~ syn- ce.rbaldehyde von Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet _t daß eiae Verbindung der Formel X* worin E und R die oben Eedeutimgen t'&r4t'zen_t in einem LPs«np;snitt;c>lce.rbaldehyde on claim 1 "characterized in that _t eiae compound of formula X * wherein E and R t, the above Eedeutimgen '&r4t'zen _t in a LPs"np;snitt;c> l 4 5 k- '**4 5 k- '** mit einem Aaisi der Foriael ilE^RH, worJjä H und R' jeweils "ür ein Alkyl-, Aralkyl- oier lr;rlradikal mit bis z\x 15 Koblenstoffatomen «tehe-n,with an Aaisi der Foriael ilE ^ RH, where H and R 'each "tehe-n for an alkyl, aralkyl ori radical with up to z \ x 15 carbon atoms", 11 ν Verfahren nach Aiiapruct. 10 _? dadurch11 ν method according to Aiiapruct. 10 _? through this 4 5
dcß als Aatin H R^M ein eromatißöhee primäi-öß oder eelom-(lär.{:ß Amin vsrwfeßiat wird*4 5
that as Aatin HR ^ M an eromatic primary or eelom- (lär. {: ß Amin vsrwfeßiat becomes * 12« Verfahiwn nach Anspruch 11_t dadurch g*kennzeichnet.12 "Verfahiwn according to claim 11 wherein _t denotes g *. daP als aromatisches primäres oder sekundäres Axain Anilin, p-OLlorcanilin, p-Toluidin oder N-Methylanilin -iorwendet v;ird.daP as aromatic primary or secondary axain aniline, p-OLlorcaniline, p-toluidine or N-methylaniline -ior uses v; ird. 13' Verfahren nach Anepructi 10, 11 oder 12» dadurch13 'Procedure according to Anepructi 10, 11 or 12 »thereby g3keameiehnet_t öa3 dae Amin E rSH ita Reaktionsßemiach in einer Hange zwischen 0_v1 und 5,0 Äquivalente je fc dee Aldehyde der Formel 2 anwesend ist.g3keameiehnet _t öa3 the amine E rSH ita reaction mixture in a range between 0 _v 1 and 5.0 equivalents per fc the aldehyde of the formula 2 is present. 209843/1192 ^{8ÄD 0RIGINAL} 209843/1192 ^{8ÄD 0RIGINAL} 14* Verfahren nach Anspruch 13, dadurch g, daß das Amin R IrHH in einer Menge von 0,5 bis 2,0 Äquivalente Je Äquivalent des Aldehyde anwesend ist«14 * The method according to claim 13, characterized in that g, that the amine R IrHH in an amount of 0.5 to 2.0 equivalents Every equivalent of the aldehyde is present « 15« Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daB als Lösungsmittel ein Alkanol oder ein chlorierter aliphatischer Kohlenwasserstoff verwendet wird*15 «The method according to any one of claims 10 to 14, characterized in that the solvent is an alkanol or a chlorinated aliphatic hydrocarbon is used * 16* Verfahren nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet_t daß als Lösungsmittel Methanol * Ithanol, Isopiopanol, t-Butanol oder Methylendichlorid verwendet wird,16. The method of claim 15 characterized in that _t * is used as solvent methanol * Ithanol, Isopiopanol, t-butanol or methylene dichloride, 17» Verbindungen der Formel17 »Compounds of the formula CHOR⁵ CHOIR ⁵ 1 31 3 worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, R^ die in Anspruch θ angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Cyano-, Carbamoyi- oder Chlorof oriBylradikal ^ ein Alkoxycarbonylradikal mit bis au 6 Kohlenstoffatomen oder ein H-Alkylcarbamoylradikal, worin das Alkylradikal 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, steht.wherein R has the meaning given in claim 1, R ^ has the meaning given in claim θ and R represents a cyano, carbamoyi or chloroforiBylradikal ^ a Alkoxycarbonyl radical with up to 6 carbon atoms or an H-alkylcarbamoyl radical, wherein the alkyl radical is 1 to 6 Contains carbon atoms, stands. 18. Verbindungen nach Anspruch 1?, dadurch gekennzeichnet, ■ daß 'R für ein Chlor- oder Bromatoia steht*18. Compounds according to claim 1 ?, characterized in that ■ that 'R is a chlorine or bromate * 19. Verbindungen nach Anspruch 1? oder ^8, dadurch gekenn-19. Connections according to claim 1? or ^ 8, thus identified 209843/1192 _wgMWl 209843/1192 _wgMWl aelehnet, daß R für das Mathoxyearbonyl- oder N-Methyl~ carbamoylraöikal steht.aelehnet that R stands for Mathoxyearbonyl- or N-Methyl ~ carbamoylraöikal stands. 20, Verbindungen nach Anspruch 17» 18 oder 19* dadurch gekennss®lehnet,, daß Ir für das t-Butyl-, Acetyl-, Mathanaulfonyl- oder Toluol-p-aulfoHylradikal steht·20, connections according to claim 17 »18 or 19 * thereby gekennss®lehnet ,, that Ir stands for t-butyl-, acetyl-, mathanaulfonyl- or toluene-p-aulfoHylradikal is 21« Die Verbindung 7~Aceto3Qrmethylen-5-chloröbicycloj[252_i1^- hept~2-©a-5-carboni,tril *The compound 7 ~ aceto3Qrmethylene-5-chlorobicycloj [252 _i 1 ^ - hept ~ 2- © a-5-carboni, tril * 22 ο Die Verbindungen 7-Aceto:aym0thylen-5-chXorobicyclo- ^,Ssi^hept^-en-J-carbonylchlorid und 7-Acetoxy-methylen-5-chlorobieycloj^2,2 „ fj hept^-en-J-carbonsäure-methyleeter«22 ο The compounds 7-aceto: aym0thylen-5-chXorobicyclo- ^, Ssi ^ hept ^ -en-J-carbonyl chloride and 7-acetoxymethylene-5-chlorobieycloj ^ 2,2 "Fj hept ^ -en-J-carboxylic acid methyleeter" 23« Verfahren aur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 17s dadurch gekennzeichnet» daß man ein Füllenderivat der Forael23 «Process aur the preparation of the compounds according to claim 17s characterized» that one is a filling derivative the forael CHOR⁵ CHOIR ⁵ XIIIXIII mit einem Olefin der Formel OHgtOR H , wobei R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Ir die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt«with an olefin of the formula OHgtOR H, where R and R have the meanings given in claim 1 and Ir has the meaning given in claim 8, 24« Verfahren sur Herstellung von Prostaglandinen oder von proataglandin-ähnlichen Verbindungen, dadurch gekeanaeichnet, daß eine Verbindung der Formel XI zur Herstellung eines Bicyclohepten^-syn-carbaldehyds der Formel X_t wobei24 «Process for the production of prostaglandins or of proataglandin-like compounds, characterized in that a compound of the formula XI for the production of a bicycloheptene ^ -syn-carbaldehyde of the formula X _t wherein 1 2
.. und H die in einem der Ansprüche 1 bis 5 angegebenen Be·1 2
.. and H the specified in one of claims 1 to 5 Be · deutungen besitzen und R^ die in Anspruch 8 angegebeneHave interpretations and R ^ those specified in claim 8 209843/1192209843/1192 Bedeutung besitzt« unter solchen Bedingungen und unter Verwendung einer solchen Säure der sauren Hydrolyse unterworfen wird, daß der zunächst gebildete Byoyclohepten-7-antiearbaldehyd der Formel XII, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ohne wesentliche Zersetzung in den entsprechenden Bioyclohepten~7~eyn~earbaldehyd isomerisiert wird.Has meaning "subject to acid hydrolysis under such conditions and when using such an acid is that the initially formed Byoyclohepten-7-antiearbaldehyde of the formula XII, wherein R and R have the meanings given above, without substantial decomposition isomerized into the corresponding bioyclohepten ~ 7 ~ eyn ~ earbaldehyd. 25. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandine!* oder von prostaglandin-ähnlichen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daS man eine Verbindung der Formel HI₁ Worin25. Process for the production of prostaglandins! * Or of prostaglandin-like compounds, characterized in that a compound of the formula HI ₁ Wherein R und R die in einem der Ansprüche 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem Lösungsmittel mit eine« Amin der Formel S R*HH, worin R^ und R* die in Anspruch angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt*R and R have the meanings given in one of claims 1 to 5, in a solvent with a « Amine of the formula S R * HH, wherein R ^ and R * are in claim have given meanings, implements * 26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die saure Hydrolyse dadurch ausgeführt wird, daß die Verbindung der Formel XI mit 1 Teil 2n Salzsäure und 4 Teilen Bioxan etwa 4 Tage auf annähernd 65⁰O erhitzt wird.26. The method according to claim 24, characterized in that the acidic hydrolysis is carried out in that the compound of formula XI is heated ^{to approximately 65 0 O for about 4 days with 1 part of 2N hydrochloric acid and 4 parts of bioxane.} 209843/1192209843/1192