DE2215761A1 - Verfahren und Vorrichtung für die Zwangsstrom-Elektrophorese - Google Patents
Verfahren und Vorrichtung für die Zwangsstrom-ElektrophoreseInfo
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SG 3892
SG 3892
RHOiIE-POULEIiG S.A., Par i s, Pranke eich
Verfahren und Vorrichtung für die Zwangsstrom-Elektro-
phorese.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung für die Zwangsstrom-Elektrophorese.
Die Zwangsstrom-Elektrophorese ermöglicht die Trennung von "beweglichen
Gemischen in V/asserlösung in einem elektrischen Feld.
Es ist "bekannt, daß das Srennvermb'gen einer Elektrophorese- oder
Elektrolysezelle verbessert werden kann, indem die Zelle mit Hilfe eines Filterelemente aus nicht-leitendem Material quer zu
dem elektrischen Feld unterteilt wird, wobei das Filterelement eine Porosität aufweist, die danach bestimmt wird, daß die beweglichen
Verbindungen (Ionon, Atome oder Moleküle) in dem elek-
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trischen PeId in wenigstens einer Richtung hindurchtreten
können, jedoch in der entgegengesetzten Richtung unter der Einwirkung der einfachen Diffusion und der natürlichen Bewegungen
der behandelten Flüssigkeit gehindert werden.
Im Zusammenhang mit der Elektrophorese hat es sich als vorteilhaft
erwiesen, der elektrischen Kraft, die durch die Spannung an den Klemmen der Zelle hervorgerufen v/ird, eine hydrodynamische
Kraft zu überlagern, die eine Punktion der Viskosität
der dor Elektrophorese unterworfenen Flüssigkeit und ihres
Umlaufsinnes (Zwangsstrom) ist.
Unter diesen Bedingungen hängt das Trennvermögen von der elektrischen
Ladung der zu trennenden Verbindungen ab, kann jedoch von ihrem Molekulargewicht unabhängig gemacht werden.
Im Hinblick auf dieses Verfahren sind verschiedene Verbesserungen vorgeschlagen worden. Die US-PS 3 079 318, "Transactions of
the American Society for Artificial Intern Organs" XVI (1970) 325-334, gibt beispielsweise folgende Lehre:
-Die Elektroden v/erden in einen unabhängigen Elektrolyten eingetaucht, der von der zu behandelnden Flüssigkeit durch eine
Dialysemembran getrennt ist;
-die durch den Stromdurchgang erzeugte Wärme v/ird durch einen gekühlten Elektrolyten, der von der zu behandelnden Flüssigkeit
durch Dialysemembranen getrennt ist, abgeführt; -die Veränderungen der Ionenkonzentration wird durch Ausgleich
der Zusammensetzung der verschiedenen Elektrolyten verringert; -die Elektroden werden in einen gemeinsamen Elektrolyten eingetaucht,
der parallel in zwei Abteilungen umläuft, wobei die beiden Elektrolytströme vor dem nächsten Umlauf zusammengeführt
werden;
-ein Hilfselektrolyt wird auf beiden Seiten der Elektrophoreseabtoilungen
unter Vereinigung der verschiedenen Ströme dieses Elektrolyten und anschließender Rückführung umgewälzt.
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Diese Verbesserungen sind jedoch unzureichend und gestatten beispielsweise keine saubere Trennung von nahe beieinanderliegenden
Produkten, wie ß- und /** - Globulin.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein kontinuierliches Trennverfahren
durch Elektrophorese mit Hilfe eines Zwangsstromes einer wäßrigen Flüssigkeit, die wenigstens zwei Bestandteile
enthält, deren relative Beweglichkeit in einem elektrischen Feld sich in Abhängigkeit des pH-Wertes ändert, zur Erzielung
einer angereicherten und einer verarmten Fraktion in wenigstens einem dieser Bestandteile sowie eine speziell für die Durchführung
dieses Verfahrens vorgesehene Vorrichtung.
Die Erfindung ermöglicht es, mit erhöhter Sicherheit und Selektivität zu arbeiten.
Das erfindungngemäße Verfahren bezieht sich auf eines oder mehrere
der bekannten, oben genannten Verfahren und ist dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolyt-Hilfsströme, die auf beiden
Seiten der Elektrophorese-Abteilungen umlaufen, unterschiedliche, mittlere pll-V/erte aufweisen. Unter mittlerem pH-V/ert
versteht man den pli--,vert, den ein Elektrolyt aufweisen würde,
der in seiner Abteilung zwischen dem Einlaß und dem Auslaß homogen wäre.
Die Erfindung betrifft ebenfalls eine Elektrophoresezelle, die für die Durchführung des zuvor genannten Verfahrens geeignet
ist und die dadurch gekennzeichnet ist, daß die äußeren Abteilungen, die jeweils die Anode und die Kathode enthalten, von den
Zwischenabteilungen durch Ionen-eelektive Membranen umgekehrter
Polarität, und zwar eine Anionen-selektive, für Kationen undurchdringliche I-leir/bran auf der Seite der Kathode und durch
eiiiü Kationen-selektive, für Anionen undurchdringliche Membran
auf der Seite der Anode getrennt sind.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von
wesentlich reineren Produkten, als es bei den herkömmlichen Verfahren der Pail war. Das Verfahren gestattet es, in
wenigstens einer der Elektrophorese-Abteilungen einen pH-Wert einzustellen, der dem Maximum der Beweglichkeit des einen der
zu trennenden Bestandteile entspricht, während der pH-Wert der anderen Abteilung entweder nicht verändert wird oder die Förderung
im umgekehrten Sinne von zumindest einem anderen Produkt sicherstellt. So enthält in den die Erfindung erläuternden
Beispielen die anodische Elektrophorese-Abteilung Blut, das mit möglichst geringer Veränderung zum Spender zurückgeführt v/erden
soll, und dessen pH-Wert insbesondere konstant bleiben soll. Die hydrodynamische Komponente in Richtung der Kathode
zieht in der kathodischen Elektrophorese-Abteilung die nichtionischen und die weniger beweglichen Anteile der Anionen (insbesondere
die Globuline) und außerdem die Kationen mit sich. Indem der pH-Wert nur in dieser kathodischen Abteilung
erhöht wird, kann die Differenz der Beweglichkeit zwischen
den verschiedenen Teilchen vergrößert werden, und am Ausgang der anodischen Abteilung erhält man ein wieder verwendbares
Blut, während am Ausgang der kathodischen Abteilung eine Lösung
von J' - Globulin ohne ·■*-- und ß-Globulin anfällt.
Obwohl die Art des Hauptelektrolyten, in den die Elektroden eintauchen, im allgemeinen nicht kritisch ist, .verwendet man
vorzugsweise eine Base, wie eine wäßrige Fatronlösung. Sie gestattet
die Verwendung von Elektroden aus nicht rostendem Stahl anstelle von Platinelektroden. Im übrigen entstehen im Falle
von Blut bei der neutral is ierung des ITatrons durch Salzsäure
in dem Hilfselektrolyten keine störenden Ionen.
Der Unterschied des mittleren pH-Wertes in den Abteilungen, die an die Elektrophorese-Abteilungen angrenzen, kann dadurch
hergestellt werden, daß jede Abteilung mit ihrem eigenen Hilfselektrolyten
mit zuvor festglegter Menge, pH-Wert und Puffer-
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wirkung versorgt" wird, jedoch macht das zwei Einrichtungen
zur Zufuhr (und gegebenenfalls Rückgewinnung) des Elektrolyten erforderlich.
Allgemein ist es vorzuziehen, Hilfselektrolyten mit demselben
pH-V/ert und derselben Pufferwirkung zu verwenden und sie in ihren
jeweiligen Abteilungen mit ausgewählten mittleren Geschwindigkeiten
umlaufen zu lassen, damit sich der optimale pH-Wert in wenigstens einer der Abteilungen unter der Einwirkung der
Ionenübertragung einstellt. Es ist zweckmäßig, eine gemeinsame Quelle für den Hilfselektrolyten zu verwenden und sie in zwei
Ströme zu unterteilen, die je eine Abteilung versorgen. Gewünscht
enf alls kann man die beiden Ströme anschließend wieder
vereinigen und nach einer unter Umständen vorgenommenen Korrektur
ihrer Zusammensetzung zurückführen.
Es ist nicht unbedingt erforderlich, jedoch vorteilhaft, wenn
die Ströme des Hilfselektrolyten oder der zu trennenden Flüssigkeit
eine Pufferwirkung in zumindest einem der in Betracht kommenden pH-Bereiche ausüben. Es kann natürlich auch mit nicht
puffernden Lösungen gearbeitet werden, jedoch ist die Stabilität des pH-Wertes dann schwieriger zu erreichen, und es werden genauere
Reglungen der voneinander abhängigen Parameter erforderlich (Ausgangszusammensetzung der Flüssigkeiten, Mengenströme,
Spannungen zwischen den Elektroden).
Die Herstellung der zu trennenden Flüssigkeiten, ihre Durchsatzmengen
am Einlaß und am Auslaß der Zelle und die Spannung zwischen den Elektroden sind nicht besonders zu erörtern und
werden unter denselben Ge Sichtspunkten, wie bei den bekannten Verfahren bestimmt. So wird die Elektrodenspannung im allgemeinen
an die Menge der Plussigkeitsteilung nach dem Durchgang
durch die Filtermembran angepaßt, wobei die Polaritätsrichtung
vorzugsweise so gewählt wird, daß diese Fraktion dem leichtesten Filterbestandteil entspricht. Das Verhältnis der Mengen der
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beiden Fraktionen wird in Abhängigkeit von der gewünschten Reinheit oder des gewünschten Ausstosses bestimmt und hängt
von dem Druckunterschied auf beiden Seiten der Membran und der Porosität dieser Membran ab.
Die Spannungsreglung in Abhängigkeit von dem Flüssigkeitsdurchsatz
durch die Filtermembran ermöglicht die Aufrechterhaltung
des Trennbereiches der beiden Fraktionen in Höhe der Membran. ' Zur gleichen Zeit hängt die Spannung von den linearen Geschwindigkeiten
der Elektrolyten in Berührung mit den Trenntneaebranen
ab. Zu geringe G eschwindigkeiten führen zu einer Bildung einer unbev/eglichen Grenzschicht, in der sich die Ionen nicht erneuern
können. Diese E rscheinung erhöht die Spannung an den Elektroden und damit deren Leistungsverbrauch.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ermöglicht eine sehr einfache
Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens und vermeidet die
Diffusion von störenden Produkten von den Elektroden aus.
Wenn daher der Hauptelektrolyt eine ITatronlösung ist, gestattet eine Kationen-selektive Membran auf der Seite der Anode lediglich
den Durchgang der ITa -Ionen, und eine Anionen-selektive Membran auf der Seite der Kathode ermöglicht lediglich den Durchgang
von OH~ -Ionen. Das elektrische Feld bewirkt demnach eine
Einleitung der Natronlauge in den Hilfselektrolyten, und die
einzigen Korrekturen, die vorzugsweise oder notwendigerweise durchgeführt werden müssen, bestehen je nach dem Einzelfall
darin, daß
- dem Hauptelektrolyten Watronlauge in einer Menge zugesetzt
wird, die der Intensität des elektrischen Stromes in der Zelle entspricht,oder
- daß im Hilfselektrolyten die Natronlauge durch eine äquivalente
Menge einer geeigneten Säure, wie beispielsweise Salzsäure, neutralisiert wird, wenn die behandelte Flüssigkeit
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Chloride enthält oder aufnehmen kann. Zudem hindert die Kationenselektive
Membran die Chloridionen an der Bildung von Chlor an der Anode, die sowohl für eine Stahlanode als auch für die
meisten behandelten Flüssigkeiten ungünstig ist.
V/enn ein saurer Hauptelektrolyt verwendet werden soll, wählt man
vorzugsweise eine Oxysäure, wie die Schwefelsäure, die sich an der Anode bei einfacher Abgabe von Sauerstoff regeneriert. Vienn
die Anwesenheit dor Ionen dieser Oxysäure in der zu trennenden Flüssigkeit störend wirkt, kann man lediglich die anodische Abteilung
mit dieser Säure versorgen, während die Kathode in eine andere, besser geeignete Säure, "beispielsweise Salzsäure, eingetaucht
-wird. In all diesen Fällen hält die Ionen-selektive, anodische Ke tub ran die aus der katta.odisota.en Abteilung austretenden
Anionen fest und hält sie in dem Hilfselektrolyten zurück.
Die Ur. 1;erdrückung der Chlorbildung ermöglicht in allgemeinen«,
den Hilfselektrolyten mit einem Minimum von Eingriffen zum Ausgleich
seiner Zusammensetzung zn erhalten. Es reicht in diesem
Falle aus, den Anteil des Hauptelektrolyten zu neutralisieren,
der durch die Elektrolyse hervorgerufen wird, und den Hilfselektrolyten
sodann zurückzuführen.
Geeignete Ionen -selektive Membranen sind bekannt und stehen im Handel zur Verfügung.
Das Filterelement ist im allgemeinen mikroporös mit einem mittleren
Öffnungsdurchmesser, der den Durchtritt der durch· die hydrodynamische
Komponente bewegten Elemente ermöglicht. Die Membranen, die die Elektrophorese-Abteilungen von den Abteilungen des
Hilfselektrolyten trennen, wirken im allgemeinen dialysierend ουer ultrafiltrierend und weisen eine Halteschwelle auf, die
den Ionen oder Molekülen entspricht, deren Durchtritt verhindert werden seil. Die Halteschwelle entspricht im allgemeinen einem
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geringen Molekulargewicht, beispielsweise 1000, 500 oder sogar noch weniger. Im allgemeinen sind Membranen aus regenerierter
Zellulose geeignet.
Die Zelle kann nach üblichen Verfahren hergestellt werden und aus ringförmigen, konzentrischen oder flachen Elementen bestehen,
die übereinander angeordnet werden. Im letzteren Falle ist die Höhe der Abteilungen im allgemeinen größer als ihre Länge
bei einem bevorzugten Verhältnis von 3:1 bis 5:1. Die Breite der Abteilungen ist gering, im allgemeinen geriiger als 10 mm und
vorzugsweise 1 bis 4 mm. Die unterschiedlichen Abteilungen ein und derselben Zelle haben vorzugsweise Nutzquerschnitte, die
etwa aneinander gefügt werden können.
Entsprechend den üblichen Verfahren können auch mehrere Zellen zu Batterien zusammengesetzt werden (und zwar in Reihe, parallel
oder parallel in Reihe).
Natürlich können die einzelnen Parameter und Eigenschaften der
Zelle durch den Fachmann entsprechend den Bedürfnissen des Einzelfalles verändert werden.
Im folgenden werden beispielsweise, bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung anhand der beigefügten Zeichnung näher erläutert.
Fig. 1 zeigt einen schematischen Längsschnitt einer Elektro-, phoresezelle mit Zubehör;
Fig. 2 ist eine Explosionsdarstellung einer Hälfte der Zelle, die ein Ausführungsbeispiel der verschiedenen Elemente veranschaulicht;
Fig. 3 und 5 sind schetnatische Darstellungen der Anordnung,
die die praktische Verwendung der Erfindung im Laboratorium zeigt;
Fig. 4 veranschaulicht eine Sonderform der Abteilung.
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Entsprechend Pig. 1 ist die Elektrophoresezelle 1 in sechs Abteilungen
durch fünf Membrane? unterxeilt, wobei von links
nach rechts folgendes dargestellt ist:
- Eine anodische Abteilung 2 mit einer Elektrode , die die Anode 3 bildet, wobei die Abteilung durch einen Hauptelektrolyten
zwischen den gegenüberliegenden Öffnungen 15 und 16 durchquert wird;
- eine Kationen-selektive Membran 10;
- eine anodische Zwischenabteilung 4, die durch einen Hilfselektrolyten zwischen den gegenüberliegenden Öffnungen
17 und 18 durchströmt wird;
- eine für Ionen und Moleküle mit einem Molekulargewicht unterhalb
von 500 permeable Membran 11;
- eine anodische Elektrophorese-Abteilung 5, die durch die zu behandelnde Flüssigkeit zwischen den gegenüberliegenden
Öffnungen 19 und 20 durchströmt wird;
- eine mikroporöse, für die zu extrahierenden Bastandteile
permeable Membran 12;
- eine katodische Elektrophorese-Abteilung 6, die durch die
Membran 12 gefilterte Flüssigkeit in Richtung der Öffnung 21 durchströmt wird;
- eine der Membran 1-1 entsprechende Membran 13;
- eine kathodische Zwischenabteilung 7, die durch einen Hilfselektrolyten
zwischen den gegenüberliegenden Öffnungen 22 und 23 durchströmt wird;
- eine Anionen-selektive Membran 14;
- eine kathodische Abteilung 8 mit einer Elektrode, die die Kathode 9 bildet, wobei die Abteilung durch den Hauptelektrolyten
zwischen den gegenüberliegenden Öffnungen 24 und 25 durchströmt wird.
Die zu behandelnde Flüssigkeit wird in die Abteilung 5 durch die Öffnung 19 eingeleitet. Sie tritt in Berührung mit d<§m
Filterelement hindurch, das durch die mikroporöse Membran 12 gebildet wird. Indem eine hydrostatische Druckdifferenz auf
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beiden Seiten der Membran 12 entsteht, tritt ein Teil der
Flüssigkeit und ihrer filterbaren Bestandteile von der Abteilung 5 in die Abteilung 6 über. Die gefilterten und nicht gefilterten
Praktionen der behandelten Flüssigkeit treten jeweils durch die Öffnungen 21 bzw. 20 aus.
Der Hauptelektrolyt wird zugleich durch die Öffnungen 15 und 24 in die anodischen und kathodischen Abteilungen eingeleitet.
Er wird zusammen mit eventuell an den Elektroden gebildeten Gasen durch die Öffnungen 16 und 25 abgezogen. Die beiden
Fraktionen des Hauptelektrolyten werden in einem Behälter 26 wieder vereinigt und mit Hilfe einer Pumpe 27 zurückgeführt.
Die Gase können in Höhe des Behälters 26 austreten, in den die ergänzenden Bestandteile 41 des Elektrolyten, die zur Sicherstellung einer ständigen Arbeitsweise erforderlich sind, eingeleitet
werden können.
Der Hilfselektrolyt wird zugleich durch die Öffnungen 17 und
22 in die Abteilungen 4 und 7 eingeleitet. Er durchströmt diese Abteilungen und wird durch die Öffnungen 18 und 23 abgezogen.
Die beiden Fraktionen des Hilfselektrolyten werden in einem Behälter 29 wieder zusammengeführt und mit Hilfe einer Pumpe
30 zurückgeleitet. Die Durchsätze des Elektrolyten in den Abteilungen
4 und 7 werden durch Ventile .31 bzw. 32 gesteuert und durch die Durchflußmesser 33 und 34 gemessen. Ein Wärmetauscher
35, der durch einen Thermostat 45 gesteuert wird, wird in den Behälter 29 eingetaucht und sichert die Aufrechterhaltung
der geeigneten Temperaturen in der Zelle. In den Behälter 29 können Reaktionsmittel 42 eingeleitet werden, die zur Aufrechterhaltung
eines konstanten pH-Wertes, der durch die Vorrichtung 28 kontrolliert wird, und zur Sicherung einer ständigen
Funktionsweise erforderlich sind.
Die Elektroden 3 und 9 sind mit einem bekannten Gleichstrom-,
generator verbunden, der beispielsweise einen Gleichrichter
und einen regelbaren Transformator umfaßt. Es ist möglich,
in jedem Augenblick die Stärke des abgegebenen Stromes und die Spannung mit Hilfe eines Amperemeters A und eines Voltmeters
V zu messen (Pig. 3).
Ein Ausführungsbeispiel der Vorrichtung ist teilweise in Exposionsdarstellung in Pig. 2 gezeigt. In dieser Figur sind
die drei Abteilungen 6,7 und 8 dargestellt, die der kathodischen Hälfte der Vorrichtung entsprechen. Die andere Hälfte
ist' symmetrisch in bezug auf die Ebene der mikroporösen Membran
12 angeordnet. Die Elektrophoresezelle wird durch einen Stapel von Membranen und von ebenen Zwischenrahmen gebildet,
die zwischen zwei starren Platten 36 mit Hilfe einer Anzahl von in die Löcher 43 eingefügten Gewindestangen und nicht gezeigten
Muttern eingeklemmt sind.
Die Zwischenrahmen 37,38 und 39 sind im Mittelbereich ausgespart
und bilden die verschiedenen Abteilungen. Sie weisen, ebenso wie die Membranen, Löcher 44 auf, die hintereinander
gereiht die Verteilerkanäle für die Flüssigkeiten zwischen den verschiedenen Abteilungen und den äußeren Flächen der
Platten 36 bilden. Die Rahmen bestehen aus jedem geeigneten isolierenden und mit den mit ihnen in Berührung kommenden
Fluiden verträglichen Materialien. Beispielsweise können sie im Falle der Behandlung von Blut durch fluorierte Polymere
oder Silikon-Elastomere gebildet oder mit diesen überzogen sein.
Die Elektroden können je durch ein Gitter aus nicht rostendem
Stahl mit einem Durchlaß für die Versorgungsleitungen 40 in der Zwischenstärke gebildet werden. In den anderen Abteilungen
sind vorzugsweise Gitter vorgesehen, die beispielsweise durch zwei Bahnen aus gekräuselten und thermoverschweißten Fäden
aus Polyäthylen oder einem entsprechenden, inerten Kunststoffmaterial
gebildet werden, das gegebenenfalls mit Silikon ver-
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sehen ist. Sie dienen dazu, die Membranen zu halten, den Elektrolytstrom gleichförmig in jeder Abteilung zu verteilen
und die notwendigen Turbulenzen für einen guten Austausch hervorzurufen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in weiteren Einzelheiten unter Bezugnahme auf die Vorrichtung der Pig. 1 anhand der
Darstellung der Isolierung von Jf - Globulin aus dem Blut
eines Tieres in einem außerhalb des Körpers befindlichen Kreislauf erläutert. Diese Behandlung macht ein Maximum an
Sorgfalt und Selektivität erforderlich. Die Anwendung des
Verfahrens auf die Trennung von anderen Flüssigkeiten läßt
sich daraus ableiten, indem die verschiedenen Parameter in der notwendigen V/eise geändert werden.
Die im dargestellten Falle zu erfüllenden Bedingungen bestehen darin, daß das Blut vor der Zurückführung an das Tier
weder in bezug auf die Temperatur noch in bezug auf den pH-wert, die Ionen-Konzentration, den osmotischen Druck und den
Gehalt an dargestellten Elementen geändert werden darf, und daß wenigstens die Blutabteilung sterilisierbar und aus einem
Trombosen verhütenden Material sein muß.
Der Hilfselektrolyt wird durch eine wäßrige Lösung mit 9 g/l Natriumchlorid in ionischem Gleichgewicht mit dem Blut und
mit demselben pH-Wert (7,4) und mit einem Gehalt von 0 bis 5 g/l Natriumeitrat gebildet. Der Hauptelektrolyt ist eine
lösung au3 Natronlauge (0,154 N), die ebenfalls iso-ionisch
bezüglich des Fa+ ist. Die Wanderung der Na+- und OH"" - Ionen
unter der Wirkung des elektrischen Feldes wird durch eine zusätzliche, kontinuierliche Zugabe von konzentrierter natronlauge
in den Behälter 26 zu dem Hauptelektrolyten in einer Menge, die proportional zu der Stromstärke in der Zelle ist,
ausgeglichen. Auf der Seite des Hilfselektrolyten wird die
Anreicherung an Natronlauge in dem Behälter 29 durch die ent-
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sprechende Zugabe von Salzsäure (0,154 N iso-ionisch "bezüglich
Cl"), die einen demjenigen des Hilfselektrolyten äquivalenten
Citrussäure-Anteil enthält, ausgeglichen. Der Durchsatz der Säure wird durch Peststellung des pH-Wertes gesteuert,
der zwischen 7,35 und 7,45 verbleiben sollte. Die Citrussäure überträgt ihre Pufferwirkung auf den Elektrolyten
und wirkt in der Vorrichtung durch Calcium-Komplexbildung antikoagulierend.
Die Citrusionen, die in der anodischen Elektrophorese^Abtoilung
durch die Membranen 13 und 12 hindurchbewegt werden, sind sodann für das Tier nicht mehr gefährlich, da
sie schnell umgesetzt werden.
Der Durchsatz des kathodischen Hilfselektrolyten wird so geregelt,
daß sein pH-Wert in den Bereich zwischen 8 und 9 am Ausgang der Abteilung 7 ansteigt. In der anodischen Abteilung
4 wird der Durchsatz des Hilfselektrolyten so geregelt, daß der pH-Wert im Bereich zwischen 7,35 und 7,45 verbleibt. Dieser
Unterschied im pH-Wert wird ermöglicht durch die Unterschiede der !Pufferwirkung in den beiden Elektrophorese-Abteilungen.
Die stromaufwärtige, anodische Elektrophorese-Abteilung
enthält die aus dem Blut gebildeten Elemente und den größten Teil der lösbaren Proteine und begünstigt so die Pufferwirkung
des durch das Hämoglobin gebundenen COp und - wenn auch in geringerem Maße - der lösbaren Proteine. Im Gegensatz
dazu enthält die stromabwärtige, kathodische Elektrophorese-Abteilung
nur neutrale Moleküle (Glukose, Salze) und Globu-line, die praktisch keine Pufferwirkung haben.
Wenn die ^-Globuline in einem nicht gepufferten Milieu gereinigt
werden sollen, ist es ebenfalls möglich, das erfindungsgemäße Verfahren au verwenden. Es roicht aus, den Durchsatz
des anodischen Hilfselektrolyten auf einen Wert zu senken,
daß eine praktisch unbewegliche Grenzschicht in Berührung mit der Kationen-selektiven Membran gebildet wird. Diese
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Schicht verarmt in bezug auf die Na+-Ionen, die zum Teil
durch H+-Ionen ersetzt werden. Dadurch wird das Ansteigen des
pH-Wertes in der nicht gepufferten Flüssigkeit der Abteilung 5 verhindert. Die genaue Regelung des pH-Wertes ist jedoch
wegen der schlechten Pufferwirkung des Elektrolyten und der zu trennenden Lösung schwierig.
Es ist einfacher, Albumin zu der Lösung hinzuzugeben, wobei
der in der stromaufwärtigen Elektrophorese-Abteilung 5 erzielte Pufferwert zur Stabilisierung des pH-Wertes ausreicht.
Die folgenden Beispiele lassen die experimentellen Arbeitsbedingungen
für die Extraktion von f- - Globulin von Tieren,
die mit einem arterio-venösen Halsschlagader-Nebenschluß versehen sind, oder aus einer wäßrigen Lösung erkennen.
Man verwendet eine Elektrophoresezelle gemäß Fig. 1 und 2 der
oben angegebenen Art, die mit Kaninchenblut und Elektrolyten auf die angegebene Art beschickt wird.
Zwei Platten aus Polycarbonat mit den Abmessungen 19 x 6ί$ χ
2 cm klemmen eine Reihe von Rahmen aus Elastomersilikon mit den Abmessungen 19 χ 6,5 x 0,15 cm ein, deren Hittelbereich
zur Bildung von Abteilungen mit 13 x 3 x 0,15 cm Abmessungen ausgespart ist. Die äußeren Abteilungen 1 und 8 enthalten je
eine Elektrode aus nicht rostendem Stahlbech, die mit einem Pol mit einem Gleichrichter verbunden ist, der durch einen
Transformator mit regelbarer Spannung versorgt wird.
Die Zwischenabteilungen 4,5,6,7 sind je mit einem Gitt.er aus
einem Copolymer aus Äthylen und Vinylacetat mit denselben Abmessungen versehen, wobei das Gitter der Abteilung 5 mit
elastorneren Silikon überzogen ist.
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Die mikroporöse Membran 12 ist ein Blatt aus Cellulosetriacetat mit einer Porosität von 0,45 μ, die auf der Seite der Abteilung
5 durch ein Gewebe aus Nyloneinzelfäden mit einem Durchmesser von 80μ und einer Maschenweite von 40μ getragen wird,
das sodann durch Imprägnierung mit einer Lösung mit 1/6 des
Elastomeren in Cyclohexan beschichtet ist.
Die dialysierenden Membranen 11 und 13 bestehen aus regenerier-
ter Cellulose mit einem Gewicht von 60 g/cm , die in einem Rahmen aus Celluloseacetat für die Membran 13 und aus fluoriertem
Harz für die Membran 11 gehalten werden.
Die Ionen-selektiven Membranen 10 und 14 werden durch Ionen-Austauscherharze
gebildet, die in einem Copolymer aus Vinylchlorid und Butylmaleat dispergiert sind, wie es in der französischen
Patentschrift 1 584 187 beschrieben ist (60^ Harz
und A0'/o des Copolymeren mit 4 Gew.~/o Maleatbasis), und werden
getragen durch ein Gewebe aus Polypropylen mit 24 Maschen pro cm (Öffnung 0,25 mm) mit einem Gewicht von 77 g/m . Die
Anionen-selektive Membran besteht aus einem Harz mit quaternären Amraoniumgruppen und hat einen elektrischen Widerstand von
6 ii./cm und eine Pernselektivität von 82>6. Die Kationenselektive I-iembran besteht aus einem Harz mit Schwefelsäuregruppen
mit einem Widerstand von ßSl/ca. und einer Permselektivität
von 80$ (gemessen nach dem zuvor erwähnten Patent).
Die iDemparatur des Behälters 29 wird auf 400C geregelt, und
die Elektrophorese-Abteilungen 4 und 5 und ihre Röhren aus elastomerem Silicon werden mit physiologischem Heparinserum
mit 50 U/cm in einem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4 gefüllt (Zusammensetzung: CIiTa 8 g, ClK 0,2 g, PO4HlTa2
(wasserfrei) 1,15 g, PO4II2ITa(wasserfrei) 0,2 g Rest destilliertes
V/asser auf 800 cm 5 ). Der arterielle Auslaß 50 des Nebenschlusses
wird mit dem Punkt 19 der Vorrichtung verbunden, indem der arterielle Druck durch eine peristaltisehe Pumpe
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■ζ
mit einem Ausstoß von 360 cm /h ersetzt wird, wobei der Auslaß 21 geschlossen ist.
Wenn das Blut am Auslaß des Rohres 53, das die Öffnung 20 verlängert,
eintrifft, wird dieses Rohr mit dem venösen Zweig des Nebenschlusses mit Hilfe eines Blasenauffangfilters 54
verbunden. Infolge von Druckabfall in der Blutrückführleitung
und in dem intravenösen Katheter beträgt der Druck in der Abteilung 5 etwa 100 mm Hg.
Man setzt den Umlauf des Hauptelektrolyten in Gang unter Verwendung
eines mittleren Durchsatzes im Bereich von 50 l/h (d.h. 25 l/h/Abteilung) und sodann den Kreislauf des Hilfselektrolyten,
in dem der Durchsatz auf 65 l/h für die anodische Abteilung und auf 50 bis 55 l/h für die kathodische Abteilung
geregelt wird. Es ist vorteilhaft, in den vier Elektrolytabteilungen 2,4,7,8 denselben Druck, wie in der Abteilung
5 aufrecht zu erhalten, da dadurch eine Verformung der verschiedenen Membranen vermieden wird.
An die Elektroden wird eine Spannung von 14 V angelegt, die eine Stromstärke von 3 A gewährleistet (d.h. 70 inA/cm ), und
sodann beginnt man, die Elektrolyten wieder auszugleichen, indem man
- 0,154 U" citrierte Salzsäure in den Behälter 29 gibt, und
zwar mit einem Durchsatz von 480 era /h, der etwas unterhalb,
des theoretischen Durchsatzes liegt, und mit periodischem Ausgleich entsprechend der Anzeige des pH-Heßgerätes. Dan
dieser Zugabe entsprechende zusätzliche Volumen Wird dem Behälter durch einen Überlauf entnommen;
- durch Zugabe von 7,7 W natronlauge in dem Behälter 26 mit
einem Durchsatz von 10 cm /h und zugleich mit periodischer Korrektur.
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Der Durchsatz in den Abteilungen 4 und 7 wird so eingestellt, daß die entsprechenden pH-Werte in den Abteilungen 7,4 und 8,
6 auftreten.
Der Auslaß 21 der stromabwärtigen Abteilung 6 wird geöffnet,
indem der Durchsatz des Auslassses auf 12 cm /h eingeregelt wird. Zur Konstanthaltung der Globularkonzentration leitet man
mit gleichem Durchsatz stromaufwärts der Zelle eine lösung aus 1 g/l Heparinglukose mit 200 U/cnr in einem Phosphatpuffer
mit einem pH-V/ert von 7,4, der zuvor beschrieben wurde (d.h. etwa 8 U/h/cm Blut) durch eine Pumpe 52 in das Blut ein.
Die Regelung der Elektrodenspannung und des Durchsatzes bei
21 v/ird so ausgewählt, daß die Konzentration des Y -Globulins
innerhalb der herausgezogenen Lösung etwa die Hälfte der Konzentration
in dem nicht behandelten Blut beträgt.
Auf diese Art entsteht bei 55 eine Lösung mit etwa 2,5'g/l
^ -Globulin, die frei ist von β -Globulin, jedoch (a) ein
wenig (0,8 g/l) faserbildende Substanzen enthält,, die leicht durch Fällung mit Hilfe von Thrombin ausgeschieden werden
können, und außerdem (b) kleine Moleküle (Glukose, Harnstoff, Mineralsalze) enthält, die durch Dialyse entfernt werden können.
Bach 18 Std. einer derartigen Behandlung, die auf 3 Tage mit
BehandlungsZeiträumen von 6 Std. verteilt worden sind, erhält
•7.
man von demselben Hasen 200 cm der Lösung, d.h. 500 mg immunelektrophoretisch
reines /"-Globulin (Immunglobulin G, das
frei ist von Immunglobulin M nach dem Verfahren von OUCHTER-LOrIY).
Eine Erhöhung der Spannung an den Elektroden verbessert die Trennfähigkeit und ermöglicht so eine Vergrößerung des Durchsatzes
durch die mikroporöse Membran 12. So kann man mit 37 V
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bei einem Durchsatz von 24 om^/h arbeiten. Ea ist in diesem
Falle zweckmäßig, 95 bzw. 75 l/h als Durchsatz für den Hilfselektrolyten
in den anodischen und kathodischen Abteilungen zu verwenden. Unter diesen Bedingungen ist der Blutdurchsatz
weiterhin nicht kritisch und kann ohne Nachteil zwischen 300 und 900 cnr geändert werden.
Eine isotonische, nicht gepufferte lösung mit 2 g/l f -Globulin,
das 2 g/l Hämoglobin enthält, wird in derselben Zelle und unter denselben Parametern, wie in Beispiel 1 behandelt.
Nach einigen Minuten zeigt sich ein Ansteigen des pH-Werts in
der anodischen Elektrophorese-Abteilung, und die Trennung ist nicht mehr zufriedenstellend.
Reduziert man nun den Durchsatz des anodischen Hilfselektrolyten
von 65 l/h auf 55 l/h, so sinkt der pH-Wert auf 7,4. Nunmehr entnimmt man aus der kathodischen Elektrophorese-Abteilung
eine (""-Globulinlösung, die frei von Hämoglobin ist.
Man geht wie bei Beispiel 2 vor, ändert jedoch nicht den Durchsatz des anodischen Hilfselektrolyten, sondern fügt Albumin
zu der Lösung des j~-Globulins bis zu einem Gehalt von 25 g/l
hinzu. Der pH-Wert der anodischen lösung bleibt stabil, und man entnimmt der kathodischen Elektrophorese-Abteilung eine
Lösung von / ~ -Globulin, die frei von Hämoglobin ist.
Beispiel 4 (Elektrophoresezelle für Schafe)
Man verwendet eine Elektrophoresezelle gemäß Pig. 1 und 2, jedoch mit dem Unterschied, daß der Umlauf des Hilföelektro^yten
quer zu und nicht parallel zu der Umlaufrichtung der der
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Elektrophorese unterworfenen Flüssigkeit verläuft, wobei die genannten Elektrolyten am Einlaß verteilt und am Auslaß jeder
Abteilung durch eine Anordnung von 14 verteilten Öffnungspaaren zugleich Über die gesamte Höhe der Platte 38 entzogen
wird (Fig. 4).
Zwei Platten aus Polycarbonat mit den Abmessungen 50 χ 13 x 2 cm klemmen eine Reihe von Rahmen aus Siliconelastomer, deren
Mittelbereich zur Bildung von Abteilungen mit 40 χ 6,5 cm Abmessungen ausgespart ist.
Die Dicke bzw. Breite der Abteilungen beträgt unter Berücksichtigung
der Dicke der Dichtungen aus Cellulosetriacetat und aus fluoriertem Harz, die an den in Beispiel 1 angegebenen
Orten vorgesehen sind:
- Elektrodenabteilungen 2 und 8: 3 mm
- Hilfselektrolytabteilungen 4 und 7: 3,5 mm
- Elektrophoreseabteilungen 5 und 6: 1,5 mm
Die anderen Eigenschaften dieser Zelle stimmen mit denjenigen der Zelle gemäß Beispiel 1 überein, wobei allerdings hinsichtlich
der Abmessungen Änderungen vorgesehen sein können.
Die Zubehörteile für den Umlauf außerhalb des Körpers stimmen mit denjenigen der Fig. 3 überein.
Das behandelte Tier, das einen Halsschlagader-Hebenschluß trägt, ist ein Schaf. Wenn der Körperkreislauf mit der beschriebenen
Sorgfalt und einem Durchsatz von 60 ml /min. hergestellt ist, stellt man in der Zelle eine Stromstärke von
20 A bei einer Spannungsdifferenz von 18 V ein.
Der Durchsatz des anodischen Hilfselektrolyten wird auf 380 l/h eingeregelt.
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Der Durchsatz des kathodischen Hilfselektrolyten wird auf
900 l/h geregelt.
Die Flüssigkeit enthält /'"-Globuline und wird aus der Abteilung
21 mit 1,6 ml/min, entnommen. Sie besitzt einen pH-Wert von
8,5.
Die Einleitung von Häparin-Phosphat-Puffer mit 50 U/mm und
Glukose-Puffer mit 1 g/l durch die Pumpe 52 erfolgt mit demselben Durchsatz von 1,6 raL/min.
Die Behandlung dauert 7 Std., und man gewinnt 3,3 g elektrophoretisch
reine /"-Globuline, die lediglich aus Ig G nach
dem Verfahren on OUCHTERLONY zusammengesetzt sind.
Wenn alle anderen Bedingungen gleich gehalten werden, betragt
der.Durchsatz des anodischen Hilfselektrolyten 250 l/h, und
derjenige des kathodischen Hilfselektrolyten 1200 l/h, während
der pH-Wert der bei 21 entnommenen Globulin-Lösung 7,5 beträgt,
und die immunologische Analyse eine Anwesenheit von J*-Globulin entsprechend IgM ergibt.
Beispiel 5 (Elektrophoresezelle mit starker Produktion für
Kaninchen)
Eine Zelle 1 mit den allgemeinen Eigenschaften gemäß Beispiel
4, jedoch mit Platten mit den Abmessungen von 35 x 15x 2 cm
und einer entsprechenden Wutζoberfläche der Abteilungen (der'
Zwischenabteilung) von 24,6 χ 5,5 cm wird mit dem außerkörperlichen Kreislauf eines Kaninchens entsprechend dem Schema der
Pig. 5 verbunden.
Die Pumpe 51 mit einem regelbaren Durchsatz stellt einen Kreislauf
des arteriellen Blutes mit einem Durchsatz von 6 ml/min. sicher und leitet das Blut in einen Behälter 57 mit einer Kapazität von 3 ml. Die Pumpe 58 entnimmt das Blut aus dem Behälter
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57 und führt es in die Elektrophoresezelle mit einem Durchsatz
von 30 ml/min. Die Pumpe 52 leitet eine Phosphatpufferlösung (hepariniert "bei 100 U/ml) mit einem Durchsatz von
0,2 ml/min, ein. Das Manometer 59 gibt einen Druck von 2 cm
Quecksilber an. Die Pumpe 46,(deren Leitung von demselben Rotor ausgeht, wie die Pumpe 51, damit ein gleicher Durchsatz
sichergestellt ist), leitet das Blut über eine Blasenfalle 54 in die Schlagader des Kaninchens. Die Pumpe 47 leitet von
einem Behälter 48 aus eine isotonische und isoionische Lösung von Blut in Chloriden von glukosiertem Ca, Mg, E und ITa von
1 g/l und einem Durchsatz von 0,5 mm/min. Die Heizung 56 ermöglicht einen Ausgleich der theraiischen Verluste des Gesamtkreislaufs
und "bringt das wieder eingeleitete Blut auf die Temperatur des Kaninchens. Das Manometer 49 gibt den Einleitungsdruck des Blutes an und steuert die Schließung des Blasenfilters
.
Der außerkörperliche Kreislauf wird mit der erwähnten Sorgfalt angelegt, und eine Stromstärke von 10 Amp. bei einer
Spannung von 18 V wird an die Zelle gebracht. Der Durchsatz des anodischen Hilfselektrolyten wird auf 280 l/h festgelegt,
und der das kathodischen Hilfselektrolyten auf 400 l/h.
Die Lösung des ^-Globulins wird aus der Zelle bei 55 mit
einem Durchsatz von 0,7 ml/min, entnommen. Der pH-Wert beträgt 7,6. Der Gehalt an. Globulin beträgt im Mittel 3 mg/ml, so daß
ein Kaninchen mit einem Ausgangsplasmagehalt von Ig G von
6,4 ag nach 7 Behandlungsstunden auf 1,1 mg/ml gelangt. Das
gewonnene f~ -Globulin weist die V/erte Ig G, Ig M und Ig A auf.
209842/0 8
Claims (1)
- Patentanspr tt.c h eVerfahren zur kontinuierlichen Trennung einer wäßrigen Flüssigkeit, die wenigstens zwei Bestandteile enthält, derenrelative Beweglichkeit in einem elektrischen PoId sich in Abhängigkeit von dem pH-V/ert ändert, durch Zwangsstrom-Elektrophorese, zur Erzielung einer angereicherten Fraktion und einer veraraten Fraktion in einem dieser Bestandteile, mit folgenden, gleichzeitig durchgeführten Schritten:- eine Einleitung der zu behandelnden Flüssigkeit in eine Elektrophoresezelle in Berührung mit einer Oberfläche eines für wenigstens einen der Bestandteile permeablen Filterelements,- ein Anlegen eines elektrischen Feldes zwischen zwei Elektroden, die auf beiden Seiten des Filterelements angeordnet sind,- ein Hindurchleiten einer Fraktion der Flüssigkeit durch das Filterelement und eine getrennte Entnahme der filtrierten Fraktion und der nicht-filtrierten Fraktion,- ein Umwälzen eines Hauptelektrolyten in Berührung mit jeder Elektrode, unabhängig von der zu trennenden Flüssigkeit und- ein Umwälzen von zwei Hilfselektrolytenströmen zwischen ionendurchlässigen Membranen, die sie einerseits von einem Hauptelektrolytstrora und andererseits jeweils von der gefilterten und der nicht-gefilterten Flüssigkeit trennen,dadurch gekennzeichnet, daß die Hilfselektrolytströme zwischen ihrem Eintritt in die Zelle und ihrem Austritt aus der Zelle unterschiedliche mittlere pH-Yferte aufweisen.Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ililfs elektrolyt eh in die Zelle mit unterschiedlichen pH-209842/0064Werten eintreten.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hilfselektrolyten in die Zelle mit gleichen pH-Werten eintreten und in der Zelle mit unterschiedlichen mittleren Geschviindigkeiten umlaufen.4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen einzigen Hilfselektrolytstrom in zwei Ströme unterteilt, die unabhängig voneinander in der Zelle unilaufen, und daß man sie am Ausgang der Zelle wieder zusammenfaßt und zurückführt.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die verschiedenen Elektrolyten unter Eonstanthaltung ihrer mittleren Zusammensetzungen zurückgeführt werden.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Hauptelektrolyt eine Base in wäßriger Lösung und der Hilfselektrolyt in "bezug auf den pH-Wert der zu trennenden Flüssigkeit eine Pufferlösung ist.7. Verfahren nach Anspruch 1 und 6 zur Isolierung der ,^-GIobuline des Blutes, dadurch gekennzeichnet, daß das Blut auf der anodischen Seite des Filterelemente umläuft, und daß man den mittleren pH—Wert der Hilf selektrolytströtie zvfischen 3 und 9 für die kathodisch^ Abteilung und zwischen 7,35 und 7,45 für die anodische Abteilung einregelt.8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß nan das Blut eines lebenden Tieres kontinuierlich behandelt und das behandelte Blut in das Tier zurückführt.9. Zwangsstros-Elektrophoreseζeile zur kontinuierlichen Trennung einer wäßrigen Flüssigkeit, die bewegliche, kolloidale209842/0854Bestandteile enthält, in einem elektrischen Feld in eine.· angereicherte Fraktion und eine verarmte Fraktion in "bezug auf wenigstens eines der Bestandteile, die von der Anode bis zur Kathode (6) durch ionendurchlässige Membranen getrennte Abteilungen aufweisen, wobei die beiden mittleren Abteilungen durch eine mikroporöse, für wenigstens einen der Bestandteile der Flüssigkeit durchlässige Membran und gegenüber den Zwischenabteilungen durch dialysierende Membranen getrennt sind, dadurch gekennzeichnet, daß die äußeren Abteilungen, die die Anode und Kathode enthalten, von den Zwischenabteilungen durch ionenselektive Membranen, die jeweils gegenüber Anionen und Kationen undurchlässig sind, getrennt werden.10. Zelle nach Anspruch 9, in die wenigstens einer der Elektrolyten zurückgeführt wird, dadurch gekennzeichnet, daß der Rückführstrom des Elektrolyten mit einer Reaktionsquelle und mit Einrichtungen in Verbindung steht, die die Aufrechterhaltung der Zusammensetzung gestatten.209842/085ALeerseite
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