DE2212148A1 - Wirksame Gemische gegen Kariesbefall - Google Patents

Wirksame Gemische gegen Kariesbefall

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DE2212148A1
DE2212148A1 DE19722212148 DE2212148A DE2212148A1 DE 2212148 A1 DE2212148 A1 DE 2212148A1 DE 19722212148 DE19722212148 DE 19722212148 DE 2212148 A DE2212148 A DE 2212148A DE 2212148 A1 DE2212148 A1 DE 2212148A1
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Description

PATENTANWÄLTE
DR.-iNG. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWÄLD 22 1 2 1 48 DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. AlEK VON KREJSLER DlPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL-ING. SELTING
5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 10,3.1972 Fu/Ax/Hz
GENERAL FOODS CORPORATION,
250 North Street, White. Plains, New York (U.S.A*).
Wirksame Gemische gegen Kariesbefall.
Die Zahnkaries hat vielfältige Ursachen. Eine dieser Ursachen ist bei den Mikroorganismen zu suchen. Damit Zahnkaries sich entwickeln kann, muß eine Infektion durch Mikroorganismen stattfinden.
In den letzten Jahren wurde festgestellt, daß die Mikroorganismen, die am häufigsten mit der Bildung von vielflächiger Karies im Zusammenhang stehen, gewisse salivare Streptokokken sind, die zur Gruppe Streptococcus mutans gehören. Diese vielflächige Karies kommt besonders häufig bei Kindern und jungen Erwachsenen vor. Die sogenannte wilde Karies (rampant caries) gehört zu diesem Typ. Die kariogenen Mikroorganismen haben die besondere Fähigkeit, ein hochmolekulares, wasserunlösliches Dextran aus Saccharose zu bilden* Dieses Dextran gilt als Hauptbestandteil des Zahnbelages, der normalerweise in Verbindung mit Zahnkaries auftritt.
Wenn sich ein Zahnbelag einmal gebildet hat, wird der Bereich unter dem Belag durch die verschiedensten säurebildenden Mikroorganismen bevölkert, die, da sie durch
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den Belag geschützt werden, von den Zahnoberflächen nicht leicht entfernbar sind. Ein Mittel zur Verringerung des Auftretens von Zahnkaries wäre somit die Begrenzung der im Mund gebildeten Dextranmenge oder des Zahnbelageß.
Verschiedene Mittel wurden zur Bekämpfung der Zahnbelagbildung vorgeschlagen. Die USA-Patentschrift 3 235 4-60 beschreibt die Verwendung gewisser Enzyme wie Pancreatin als wirksames Mittel zur Verhinderung der Zahnbelagbildung. Die Verwendung gewisser.Enzyme, z.B. Dextranase, erwies sich als erfolgreich für den Angriff auf das Dextran, nachdem es sich auf den Zähnen abgesetzt hat. Es wird angenommen, daß die Zerstörung des Dextrans den Zerfall des Zahnbelages und Zahnsteins zur Folge hat und damit zu einem erheblichen Rückgang der Zahnkaries beiträgt.
Es wurde ferner eine direkte bakterizide Wirkung auf die kariogenen Mikroorganismen vorgeschlagen, um die Zahnkaries zu reduzieren oder zu verhüten. Die USA-Patentschriften 2 921 886 und 3 450 812 beschreiben Alkylmorpholinverbindungen und Stickstoffverbindungen der Bruttoformel ^οΗ,-^ΝΟ..^ als antimikrobielle Mittel, die als Antikariesmittel wirksam sind.
Gemäß der Erfindung wurde nun gefunden, daß eine Anzahl von Verbindungen in oral genommenen Präparaten die Karies wirksam verhindern. Einige dieser Verbindungen sind antimikrobielle Mittel gegen kariogene Streptokokken. Diese Verbindungen haben offensichtlich die Fähigkeit, das Wachstum kariogener Streptokokken zu hemmen oder sie zu vernichten.
Andere erfindungsgemäß verwendete Verbindungen aus der Gruppe der oberflächenaktiven Mittel begrenzen das Ausmaß der Belagbildung im Mund. Der V/irkmechanismus, der der Erfindung zugrunde liegt, ist die offensichtliche Fähigkeit gewisser Verbindungen, die Bildung von Dextran
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durch die oben genannten Streptokokken zu hemmen.
Nicht zu trennen von dem Problem der Identifizierung antimikrobieller Verbindungen, die die Zahnkaries wirksam reduzieren, ist die Notwendigkeit, ein Mittel zu finden, das es dem Wirkstoff ermöglicht, im Mund wirksam zu werden. Das Problem wird noch komplizierter durch die Notwendigkeit, daß die Substanz gewisse unerläßliche zusätzliche Eigenschaften hat, z.B. Unbedenklichkeit hinsichtlich der oralen Toxizität, der akuten chronischen Toxizität, der Nicht-Sensibilisierung und der Reizfreilieit bezüglich der Schleimhäute.
Ein wichtiges Merkmal der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen mit niedriger Toxizität, die sich leicht in die verschiedensten oralen Präparate einarbeiten lassen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen haben diese Eigenschaften und können lange Zeit im Mund zurückgehalten werden. Eine Gruppe dieser Verbindungen bilden Wirkstoffe, die sich neuerdings als antimikrobiell gegen kariogene Streptokokken erwiesen haben. Eine weitere Gruppe geeigneter Verbindungen bilden die oberflächenaktiven Mittel.
Die erfindungsgemäßen Präparate können die Form von Zahnpasten, Zahnpulvern und Mundwasser u.dergl. haben. Da es jedoch erwünscht ist, daß das aktive Ingrediens lange Zeit im Mund vorhanden ist, können die Präparate auch die Form von Kaugummi, Pastillen oder Drops haben, die sich langsam im Mund lösen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, die sich als äußerst wirksame antimikrobielle Mittel gegen kariogene Streptokokken erwiesen, sind Natriumtripolyphosphat, Natriumhexametaphosphat, das Dinatriiimsalz von 9-o-Carb« oxyphenyl"6-hydroxy~2,4,517-tetrajod-3-isoxanth.on
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(FDSiC Red Nr.3), Natrium-palmitoyl-L~lysin-L-lysinäthylesterdihydrochlorid^ Natrium-palmitoyl-L-lysin~L-lysinamiddihydrochlorid und Hopfenextraktharze (z.B. Lupulon und Ilumulon).
Verbindungen, die eine gewisse Wirksamkeit als antimikrobielle Mittel gegen kariogene Streptokokken zeigen, jedoch nicht in den Rahmen der Erfindung fallen, sind Calciumdihydrogenphosphat, Natriumphosphat, Natriumtrimetaphosphat und L-Lysin-n-doceylesterdihydroChlorid.
Die oberflächenaktiven Verbindungen, die sich als äußerst wirksam bezüglich der Verhinderung der Bildung von Dextran in der Mundhöhle erwiesen, sind Stearylfumarat, Propylenglykolstearatcitrat, Glycerinstearatcitrat, Stearylmonoglyceridylcitrat, Stearoyl-2-lactylat und die löslichen Salze dieser Verbindungen, insbesondere die löslichen Metallsalze. Eine positive Wirksamkeit bezüglich der Verhinderung der Dextranbildung wurde bei den phosphatieren Monoglyceriden, dem Fumarsäureester von Propylenglykolmonostearat und bei den löslichen Salzen dieser beiden Verbindungen festgestellt.
Oberflächenaktive Verbindungen, die sich als unwirksam zur Verhütung der Dextranbildung erwiesen, sind Sorbitanmonostearat (Span 60), Polyoxyäthylensorbitanmonostearat (Tween 60) und Glycerinstearat-oleatmonoester (Myverol, Typ 18-45).
.Den oralen Präparaten gemäß der Erfindung können die verschiedensten Hilfsstoffe zugesetzt werden. Die oralen Präparate können diese Stoffe in geeigneten Mengen enthalten, vorausgesetzt, daß sie mit den antimikrobiellen oder oberflächenaktiven Verbindungen und den wesentlichen Eigenschaften des oralen Präparats verträglich sind. So ist es möglich, ein oder mehrere antimikrobielle Mittel und eine oder mehrere oberflächenaktive Verbindungen zu kombinieren.
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Stoffe wie Süßungsmittel, aromatisierende öle, färbende Mittel oder Aufheller, Konservierungsmittel, Alkohole u.dergl. können den oralen Präparaten gemäß der Erfindung ohne weiteres zugesetzt werden. Zahnpflegemittel sollten ferner als größeren Anteil der festen Bestandteile wasserunlösliche Schleif- oder Poliermittel, z.B. Calciumcarbonat, Tricalciumphosphat und Bentonit, enthalten.
Bei der Herstellung von Zahnpulvern genügt es gewöhnlich, die verschiedenen festen Bestandteile einschließlich wirksamer Mengen der aktiven Verbindung und Schleifmittel zu einem homogenen Pulver mechanisch zu mischen.
Gemäß der Erfindung hergestelltes Mundwasser enthält gewöhnlich eine wirksame Menge der aktiven Verbindung als Lösung in einem in geeigneter Weise aromatisieren flüssigen Träger, z.B. einem wässrigen Alkohol.
Die Pastillen und Tabletten gemäß der Erfindung werden hergestellt, indem Teilchen der aktiven Verbindung mit Pflanzenschleim und natürlichen oder künstlichen Süßungsmitteln und Aromatisierungsmitteln gemischt werden. Gelatine und Wasser sind ebenfalls eine gute Grundlage für diese bonbonartigen Produkte. Kaugummi kann unter Verwendung eines üblichen Pflanzengummis an Stelle des Pflanzenschleims hergestellt werden. Allen diesen eßbaren Produkten können geeignete füllstoffe zugesetzt werden.
Die oralen Präparate gemäß der Erfindung können nach üblichen bekannten Verfahren hergestellt werden. Das Unterscheidungsmerkmal der Erfindung ist die Einbeziehung einer wirksamen Menge ausgewählter aktiver Verbindungen, die das Auftreten der Zahnkaries vermindern. Diese aktiven Verbindungen können den oralen Präparaten entweder als Ersatz für andere Antikariesmittels die bisher gefunden und verwendet worden sind, oder zusätzlich zu diesen Mitteln zugesetzt werden.
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Die aktiven Verbindungen oder die Kombination von Verbindungen gemäß der Erfindung müssen in den oralen-Präparaten in einer genügenden Menge vorhanden sein, um eine wirksame Konzentration der Verbindungen im Mund zu bilden. Normalerweise müssen die oralen Präparate zu diesem Zweck die antimikrobielle Verbindung in einer Menge von etwa 0,002 bis 5 Gew.-% enthalten. Natürlich ist:es für den Fachmann einleuchtend, daß die erfindungsgemäß verwendeten antimikrobiellen Mittel auf Phosphatbasis und auf Basis von FD & C Red Nr. 3 normalerweise in Mengen am oberen Ende des Bereichs, z.B. in Mengen von 0,3 bis 5% verwendet werdens während die antimikrobiellen Mittel auf Basis von Dipeptiden und Hopfenextraktharzen normalerweise in Mengen am unteren Ende des Bereichs, z.B. in Mengen von 0,002 bis 0,3% verwendet werden.
Die oberflächenaktive Verbindung oder die Kombination von oberflächenaktiven Verbindungen sollte den oralen Präparaten in einer solchen Menge zugesetzt werden, daß sie in einer wirksamen Konzentration im Mund Vorhanden ist. Normalerweise sind hierzu orale Präparate erforderlich, die die oberflächenaktiven Verbindungen in einer Menge von etwa 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,3 bis 5%, insbesondere etwa 1 Gew.-%, enthalten.
Es wurde nachgewiesen, daß die erfindungsgemäß verwendeten antimikrobiellen Verbindungen gegen bekannte kariogene Streptokokken wirksam sind. Die Verbindungen wurden in verschiedenen Konzentrationen in einem Nährmedium auf Basis von Thioglycollat getestet, das mit einer bekannten Menge von kariogenen Mikroorganismen geimpft wurde. Die Kulturen wurden quantitativ mit Kontrollkulturen verglichen, die die antimikrobiellen Verbindungen nicht enthielten. Weitere Kulturen, die äquivalente Mengen von Verbindungen enthielten, die sich als weniger wirksame antimikrobielle Verbindunger gegen kariogene Streptokokken erwiesen, wurden ebenfalls untersucht. Diese Verbindungen fallen jedoch nicht in den Rahmen der Erfindung.
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Ausgewählte Kulturen wurden.durch Vergleich der Dextranmenge, die in einer Wachstumsperiode von 3 Tagen gebildet wurde, qualitativ bewertet» Bei dieser Testmethode wurden die kariogenen Mikroorganismen in Glasröhrchen gegeben, die Streptococcus Salivarious-Mitis-Agar (Difco) zusammen mit 5% Saccharose, einer Prise Calciumcarbonat und der antimikrobiellen Verbindung (ausgenommen die Ver~ gleichsproben) enthielten. Nach 72 Stunden wurde das unlösliche Material, das sowohl die Mikroorganismen als auch das Dextran enthielt, durch Zentrifugieren abgetrennt und in kaltem 1n-Kaliumhydroxyd gelöst. Diese Lösung wurde dann 2 Stunden gekühlt und zur Entfernung der Mikroorganismen zentrifugiert. Die geklärte Lösung wurde dann mit Äthanol in einer solchen Menge gemischt, daß der Alkoholgehalt auf 70 Gew.-% gebracht wurde, und über Nacht in einem Kühlschrank gehalten; Während dieser Zeit wurde das Dextran ausgefällt. Das ausgefällte Material wurde abgetrennt und die Kohlenhydratmenge (Dextran) visuell verglichen. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt.
Tabelle 1
p„-Wert vor der Impfung auf 7*2 eingestellt. Zeit: 24 Std. Inoculum: 5 χ 10 (Mikroorganismen FA-l/ml). Temp: 37°C '
Verbindung Konzen- Endgültige Zahl
tration (Mikroorganismen Gew.-^ FA-l/ml·)
Kontrolle 1,2 χ 1(T*
Natriumphosphat Na-,ΡΟ^ 1,0 6 χ ΙΟ*'' CaIciumdihydrogenphosphat 1,0 2 χ 10 Ca (H2PO4)2·H2O
Natriumtripolyphosphat 1,0 3x 10·^ 5^1
Natriuinhexametaphosphat 1,0
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2212U8
Tabelle 2
p^-Wert vor der Impfung auf 7,0 eingestellt
4
Inoculum: 1 χ 10 (Mikroorganismen PA-l/ml)
37°c
24 Stunden
Temperatur: Zeit:
Verbindung
Konzentration, Gew.-%
Endgültige Zahl der Mikroorganis men/ml
Kontrolle Tabelle 3 1 Gew.-% <3 χ ioy
Natriumhexametaphosphat p„-Wert vor der Impfung auf 7,0 e 0,3 15
Il Inoculum: FA-I 0,1 9 χ ΙΟ?
tt 1 3 x 109
Natriumtripolyphosphat 0,3 32
tt 0,1 <3 x 108
It 1 2,6 χ 109
Calciumdihydrogenphosphat 0,3 4 χ 105
tt 0,1 7 x 107
tt 2 χ 109
ingestellt
. Zeit: 3 Tage
Verbindung Konzentra Temp.: 37°C
tion, Dextran
Kontrolle
Natriumtripolyphosphat tt
Calciumdihydrogenphosphat tt
Natriumhexametaphosphat
It
Natriurnphosphat
1,0 0,1 1,0 0,1 1,0 0,1 1,0 0,1
l·+ O
+■h
2 098 40/1135
Verbindung -Q- 2212148 Konzentra
tion, Gew.-#		 Verbindung 1,0 Tabelle 5 Endgültige Zahl
der Mikroorganis
men/ml		 Endgültige Zahl ■
der Mikroorganis
men/ml
Kontrolle Tabelle 4 \ Kontrolle 0,3 5 χ ioö 6 χ IQ
p„.-Wert vor Natriurntripolyphosphat der Impfung auf 7,0 eingestellt 1,0 ' FDC Red Nr. 3 3 x 102 • <:106
Inoculum: 2 Kontrolle χ 10 (Mikroorganismen SL-l/ml) FDC Red Nr. 3 3 χ 10"^ 1 χ 106
Zeit: 24 Stunden Natriumdihydrogenphosphat 1,0 FDC Red Nr. 3 0 2,7 χ 10ö
Temperatur: 37°C Natriumhexametaphosphat 0
Natriumhexametaphosphat 1 X 10
Inoculum: 2, 1 χ 10^ (Mikroorganismen FA-l/ml)
. Zeit: 24 Stunden
Temperatur: 37°C
Konzentration,
Gew.-^
1
0,1
0,01
209840/1135
Verbindung
2212H8
- ίο -
Tabelle 6
Inoculum: ),2 χ 10 (Mikroorganismen FA-l/ml) Zeit: 48 Stunden Temperatur: 37°C
Konzentration, Endgültige Zahl Gew. -% der. Mikroorganismen/ml
Kontrolle 2 χ 10b 5 * 10ö
Na-palmitoyl-L-lysin-L-lysin-
äthylesterdihydrochlorid 0,001		 <10 9 χ 102
I.
Na-palmitoyl-L-lysin-L-lysin-
amiddihydrochlorid 0,001		 <.1O 8 χ ίο4
L-Lysin-n-doceylesterdi-
hydrochlorid 0,1		 <io6 1 χ 10
/ι-
L-Lysin-n-doceylesterdi-
hydrochlorid 0,01		 1,7 x 105 3 χ ίο6
Tabelle 7
Inoculum: 1 χ ΙΟ"5 (Mikroorganismen FA-l/ml)
Zeit: 72 Stunden
Temperatur: 37°C
Verbindung Konzentra- Dextran Endgültige Zahl
tion, Gew.-% der Mikroorga
nismen/ml
Kontrolle +++
Hopfenextrakt
(S.S. Steniner Inc.) 0,01 0
" . 0,005 +
11 0,001 ++
11 0,0005 ++
209840/1135
2212U8
- li -
Verbindung
Tabelle 8
Inoculum: 5 x 10 (Mikroorganismen FA-l/ml) Zeit: 24 Stunden Temperatur:
37°C
Konzentration, Gew.-%
Endgültige Zahl der Mikroorganismen/ml-
Kontrolle PDC Red Nr. 3 FDC Red Nr. 3
3 χ ίο"
Zwei verschiedene In-vitro-Tests wurden durchgeführt, um die Eignung der oberflächenaktiven Verbindungen nachzuweisen.
Bei der ersten Methode wurde jede oberflächenaktive Verbindung einer Kultur von Streptokokken zugegeben, die in einem Reagenzglas gezüchtet wurden. Die Dextranmenge wurde' dann nach einer Kultivierungsdauer von drei Tagen ermittelt. Bei diesem Test wurden identische kariogene Stämme in Glasröhrchen auf Streptococcus Salivarius-Mitis-Agar (Difco) in Gegenwart von 5· % Saccharose und einer geringen Menge Calciumcarbonat zur Regelung des pH-Wertes gezüchtet. Gleiche Mengen jeweils einer anderen oberflächenaktiven Verbindung wurden zu jedem Glas außer einem Glas gegeben. Nach 72 Stunden war die Mikroorganismen dem Anschein nach ungehindert gewachsen. Das unlös'liche Material, das die Bakterienzellen und das unlösliche Dextran enthielt, wurde dann durch Zentrifugieren abgetrennt. Zur Auflösung des Dextrans wurde kaltes In-KaIiumhydroxyd dem festen Material zugesetzt. Die Lösung wurde zwei Stunden bei etwa 4°C gehalten. Anschließend wurde eine zweite Zentrifugierung vorgenommen, um die Bakterienzellen zu entfernen. Die geklärte Lösung wurde mit Äthanol in einer genügenden Menge gemischt; um die Alkoholkonzentration auf 70°C zu bringen, und über Nacht in einem Kühlschrank gehalten. Während "dieser Zeit wurde das Dextran ausgefällt. Arn nächsten Morgen wurde das ausgefällte Material abgetrennt und der Gehalt an Kohlenhydratfällung'mit Hilfe der
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Anthronreaktion bestimmt.
Bei der zweiten Methode wurden Chromnickeldrähte in den KuI-turröhrchen gehalten, die mit Thioglykollatmedium, das 0,5 Gew.-^ der oberflächenaktiven Verbindung enthielt, gefüllt waren. Jeder Draht wurde täglich für eine Dauer von 14 Tagen in ein frisches Kultivierungsröhrehen überführt. Die an der Oberfläche der Drähte haftende Dextranmenge wurde dann ermittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Tabelle 9
Verbindung Beobachtung Beobachtung
Test 1 Test
(gleiche Ergebnisse)
Kontrolle Erhebliche Dextranmenge
Sorbitanmonostearat
(Span 60) "
Polyoxyathylensorbitan-
monostearat (Tween 60) "
Glycerinstearat-oleat-
Monoester (Myverol, Typ 18-45) " Phosphatiertes Monoglycerid-
Mononatriumsalz(Emcol F26-89) Geringe Dextranmenge
Fumarsäureester von Propylenglykolmonostearat "
Natriumstearylfumarat
(Pruv) Praktisch kein Dextran
Propylenglykolstearat-
citrat "
Glycerinstearatcitrat "
Stearylmonoglyceridyl-
citrat (Sequol) "
Natriumstearoyl-2-
lactylat (Emplex) "
Beispiel 1
Ein Kaugummi der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt
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Saccharose 1239 g '
Chicle-Gummi 413 g
Maisslrup 43° Be 314 g
Glycerin ' 15 g
Aromastoffe, Pfefferminzöl 15' g
Hopfenextrakt (S.S.Steiner Inc.) ' 5*3 g - -
Die Bestandteile wurden wie folgt gemischt: Der Chicle-Gummi wurde 10 Min. in einem 3*8.1-Mischer bei 66°C erweicht. Das Glycerin und der Maissirup wurden dem Chicle-Gummi zugesetzt und 5 Minuten durchgemischt. Nach Zusatz des Zukkers und des Wirkstoffs wurde weitere 5 Minuten gemischt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und der Aromastoff zugesetzt und 2 Minuten gemischt. Das Gemisch wurde dann zu Platten geformt und zu Stäben geschnitten.
Beispiel 2
Ein Kaugummi der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:
Saccharose 1239 g
Chicle-Gummi 413 g
Maissirup 43° Be 314 g
Glycerin 15 g
Aromastoffe, Pfefferminzöl 15 g
Natriumstearylfumarat 26,7 g
Die Bestandteile werden wie folgt gemischt: Der Chicle-Gummi wurde 10 Minuten in einem 3*8 1-Mischer bei 660C erweicht. Nach Zusatz des Glycerins und des Maissirups wurde 5 Minuten durchgemischt. Dann wurden der Zucker und der Wirkstoff zugesetzt, worauf weitere 5 Minuten gemischt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und der Aromastoff zugesetzt, worauf 2 Minuten durchgemischt wurde. Das Gemisch wurde zu Platten geformt und zu Stäben geschnitten.
Der genaue Wirkmechanismus, nach dem die verschiedenen er-209840/1135
findungsgemäß verwendeten Verbindungen das Wachstum von kariogenen Streptokokken hemmen oder diese Mikroorganismen vernichten, ist nicht eindeutig geklärt. Ebenso 1st der genaue Mechanismus, nach dem die verschiedenen oberflächenaktiven Verbindungen die Bildung von Dextran vollständig oder teilweise hemmen, unbekannt. Dies schließt jedoch die Anwendung der Erfindung oder von Variationen oder Modifikationen der* Erfindung nicht aus.
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Claims (6)

ΗΚ/ak-wy - 15 - 13.3.1972 Patentansprüche
1. Oral verwendbare Gemische, die Wirkstoffe mit Langzeitwirkung enthalten für die Verringerung des Kariesbefalls von Zähnen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff'eine wirksame Menge oberflächenaktive Substanzen, die die Bildung von Dextran im Munde verhindern bzw. hemmen und/oder eine wirksame Menge des antimikrobiell-wirkenden Mittels Natriumtripolyphosphat, Natriumhexametaphosphat, Dinatrlumsalz von 9-o-Carboxyphenyl-6-hydroxy-2,4,5i7-tetrajod-3-isoxanthon, Hopfenextraktharze, Natriumpalmitoyl-L-lysin-L-lysinäthylesterdihydroohlorid und/ oder Natrium-palmitoyal-L-lysin-L-lysinamiddihydrochlorid enthalten. '
2. Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als oberflächenaktive Substanz Stearylfumarat, Propylenglykolstearatcitrat, Glycerinstearatcitrat, Stearylmonoglyceridylcitrat, Stearoyl-2-lactylat, phosphatierte Monoglyceride, den Fumarsäureester von Propylenglykolmonostearat und/oder die löslichen Salze davon enthält.
3. Gemisch nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die oral verwendbare Zubereitung etwa 0,1 bis 10 Gew.-^ an wirksamen oberflächenaktiven Substanzen enthält.
4. Gemisch nach Anspiü chen 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß die oral verwendbare Zubereitung die antimikrobiellen Mittel in einer Menge von 0,002 bis 5 (}ew.-$ enthält.
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'5. Gemisch nach Ansprüchen 1 bis *l·, dadurch gekennzeichnet, daß die oral verwendbare Zubereitung 0,3 bis
5 Gew.-Ji an Natriumtripolyphosphat, Natriumhexmetha- -phosphat und/oder Dinatriurasalz von 9-o-Carboxyphenyl· 6-hydroxy-2,4,S,7-tetrajod-3-isoxanthon enthält,
6. Verwendung der Gemische nach Ansprüchen 1 "bis 5 als Zusatz zu Kaugummi-Massen.
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