DE2210382A1 - N-(subst acyl)-phenothiazines - with spasmolytic and coronary vasodilating activity - Google Patents

N-(subst acyl)-phenothiazines - with spasmolytic and coronary vasodilating activity

Info

Publication number
DE2210382A1
DE2210382A1 DE19722210382 DE2210382A DE2210382A1 DE 2210382 A1 DE2210382 A1 DE 2210382A1 DE 19722210382 DE19722210382 DE 19722210382 DE 2210382 A DE2210382 A DE 2210382A DE 2210382 A1 DE2210382 A1 DE 2210382A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
diazabicyclo
preparation
acyl
phenothiazines
nonanyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19722210382
Other languages
German (de)
Other versions
DE2210382C2 (en
Inventor
Natalja Weniaminowna Kawerina
Arkadij Michajl Lichoscherstow
Galina Alexandrowna Markowa
Lija Semjonowna Nasarowa
Alexandr Petrowitsch Skoldinow
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NII FARMAKOL AKAD MED
Original Assignee
NII FARMAKOL AKAD MED
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NII FARMAKOL AKAD MED filed Critical NII FARMAKOL AKAD MED
Priority to DE19722210382 priority Critical patent/DE2210382C2/en
Publication of DE2210382A1 publication Critical patent/DE2210382A1/en
Application granted granted Critical
Publication of DE2210382C2 publication Critical patent/DE2210382C2/en
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/28—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom with other substituents attached to the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Title cpds. of formula (I): (where X is H, CF3 or Cl; n is 1 or 3, and m is 3 or 5) and their acid addn. and quat. ammonium salts are claimed. They are prepd. by reacting cpds. of formula (II) with cpds. of formula (III): in an inert org. solvent at 50-140 degrees C, pref. in the presence of an acid acceptor, and specif. in the presence of an iodide as catalyst.

Description

Beschreibung zu der Patentanmeldung des betreffend 10'-(#-N-/1,4-Diazabizyklo/4,m,0/-alkanyl/acyl)-phenothiazine, ihre Säureadditionssalze und ihre quaternären Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung.Description of the patent application of concerning 10 '- (# - N- / 1,4-diazabizyclo / 4, m, 0 / -alkanyl / acyl) -phenothiazines, their acid addition salts and their quaternary salts, processes for their preparation and their use.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, die 10'-(#-N-/1,4-Diazabizyklo[4,m,0] alkanyl/-acyl)-phenothiazine, ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung.The present invention relates to new compounds that 10 '- (# - N- / 1,4-diazabicyclo [4, m, 0] alkanyl / acyl) phenothiazines, their acid addition salts and quaternary salts, a process for their preparation and their use.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel worin X = H; Cl; CF3; n -= 1; 2; 3; m = 3; 5 bedeuten.The compounds of the invention have the following general formula wherein X = H; Cl; CF3; n - = 1; 2; 3; m = 3; 5 mean.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze und ihre quaternären Salze besitzen als pharmakologische Wirkung spasmolytische und koronarerweiternde Eigenschaften.The compounds according to the invention and their acid addition salts and their quaternary salts have spasmolytic and pharmacological effects coronary expanding properties.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen stellen feste Stoffe oder meistenteils hochsiedende Öle dar.The new compounds according to the invention represent solid substances or mostly high-boiling oils.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind kristalline Pulver weißer Farbe oder weißer Farbe mit einem Cremefarbton.The salts of the compounds according to the invention are crystalline powders white color or white color with a cream tint.

Sie sind in Wasser, wässerigem Alkohol gut löslich, in Äther, Chloroform und anderen organischen Lösungsmitteln unlöslich.They are readily soluble in water, aqueous alcohol, in ether and chloroform and other organic solvents are insoluble.

Eine besonders aktive Verbindung ist das 10'-(ß-N-/1,4-Diszabizyklo [4,3,0] nonanyl/-propionyl)-2'-chlorphenothiazin-dihydrochlorid der allgemeinen Formel Diese erfindungsgemäße Verbindung ist der Wirkstoff eines Arzneimittels mit koronarerweiternder und spasmolytischer Wirkung, das als Nonachlasin bezeichnet wurde.A particularly active compound is 10 '- (β-N- / 1,4-diszabicyclo [4,3,0] nonanyl / propionyl) -2'-chlorophenothiazine dihydrochloride of the general formula This compound according to the invention is the active ingredient of a medicament with coronary-dilating and spasmolytic effects, which has been referred to as nonachlasin.

Das Präparat verwendet man zum Kupieren von unfällen der Stenokardie sowie zur Behandlung schwer Koronarkranker in der Periode einer Verschärfung der Krankheit. Veranlassung zur Anwendung des Präparates sind die ischämische Kr-an1dheit des Herzens aller drei Stadien, Stenokardieanfälle und Myokardinfarkt.The preparation is used to stop accidents of stenocardia as well as for the treatment of severe coronary diseases during the period of aggravation Illness. Cause for Application of the preparation are ischemic Disease of the heart in all three stages, attacks of stenocardia and myocardial infarction.

Die durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen zeigten, daß das Präparat ausgeprägte gefäßerweiternde Wirkung, vorzugsweise auf das System der Kranzarterien, aufweist.The pharmacological tests carried out showed that the Preparation has a pronounced vasodilating effect, preferably on the system of the coronary arteries, having.

Die an Katzen und Ratten durchgeführten Versuche zeigen, daß das in einer Dosis von 5 bis 7 mg/kg intravenös eingeführte Präparat die Durchblutung des Herzens bedeutend verbessert, indem es die Koronardurchblutung um 120% während 30 bis 60 Minuten steigert. Das Niveau des arteriellen Systemdruckes verändert sich dabei nicht weentlJzh.The experiments carried out on cats and rats show that the in a dose of 5 to 7 mg / kg intravenously introduced preparation increases the blood flow of the Significantly improves the heart by increasing coronary blood flow by 120% during 30 up to 60 minutes. The level of the arterial system pressure changes not weentlJzh.

Der Sauerstoffverbrauch des Herzens wächst unter dem Einfluß des Präparates parallel mit der Steigerung der Roronardurchblutung. Wie die weiteren Untersuchungen, die sich auf die Registrierung des Widerstandes der Koronargefäße nach der resistographischen Methode beziehen, ergeben haben, ist die Wirkung des untersuchten Präparates mit einem unmittelbaren Einfluß auf den Tonus der Koronargefäße verbunden. Unter dem Einfluß des Präparates beobachtet man eine Senkung des Widerstandes der Koronargefäße im Mittel um 25 bis 35%.The oxygen consumption of the heart increases under the influence of the preparation parallel to the increase in the roronar blood flow. Like the further investigations, referring to the registration of the resistance of the coronary vessels according to the resistographic Referring to the method, the effect of the examined preparation is with a direct influence on the tone of the coronary vessels. Under the A decrease in the resistance of the coronary vessels can be observed under the influence of the preparation on average by 25 to 35%.

Das Präparat ruft keine Veränderungen des Elektrokardiogramms der Herztätigkeit hervor und übt keinen ausgeprägten Einfluß auf den vegetativen Bereich des Nervensystems und auf das Zentralnervensystem aus.The preparation does not cause any changes in the electrocardiogram Cardiac activity and has no pronounced influence on the vegetative area the nervous system and the central nervous system.

Das Präparat ist wenig toxisch und weist ein ausreichendes therapeutisches Wirkungsspektrum auf. Bei der Untersuchung der akuten Toxizität des Präparates wurde festgestellt, daß bei der intravenösen Einführung desselben an weißen Mäusen von 23 bis 26 g Gewicht das LD50 55 mg/kg beträgt.The preparation is not very toxic and has a sufficient therapeutic effect Spectrum of action. When investigating the acute toxicity of the preparation was found that when it was intravenously introduced into white mice of 23 to 26 g weight the LD50 is 55 mg / kg.

Das erfindungsgemäße Präparat besitzt eine spasmolytische Wirkung, indem es den Spasmus der glatten Muskulatur des Darmes, der durch Bariumchlorid hervorgerufen wird, aufhebt.The preparation according to the invention has a spasmolytic effect, by reducing the smooth muscle spasm of the intestine caused by barium chloride is caused, cancels.

An der Intensität der koronarerweiternden Wirkung ist das Präparat dem 2-Chlor-10(ß-diäthylaminopropionyl)-phenothiazinhydrochlorid, Persantin, Papaverin, Segoptin, Intensain und Nitroglyzerin überlegen.The preparation is at the intensity of the coronary-dilating effect the 2-chloro-10 (ß-diethylaminopropionyl) -phenothiazine hydrochloride, persantine, papaverine, Superior to Segoptin, Intensain and Nitroglycerin.

Das Präparat wurde in 6 Kliniken an 300 Kranken geprtift.The preparation was tested on 300 patients in 6 clinics.

Das Präparat rde in einer Dosis von jeweils 50 mg dreimal pro Tag Kranken mit verschärfter Stenokardie, dabei mit sehr häufigen Stenokardieanfällen, die-nur durch Narkotika aufgehoben werden können, Kranken mit frischem Myokardinfarkt, begleitet durch häufige Schmerzanfalle, Kranken mit frischen Kleinherdnekrosen und schwer Koronarerkrankten in der Periode der Verschärfung verordnet.The preparation rde in a dose of 50 mg three times per day Patients with aggravated stenocardia, with very frequent attacks of stenocardia, which can only be lifted by narcotics, patients with recent myocardial infarction, accompanied by frequent attacks of pain, patients with fresh necrosis of small foci and prescribed to severely coronary patients in the period of aggravation.

Es wurde eine gute Verträglichkeit des Präparates durch Kranke festgestellt. Nebenwirkungen bei der Anwendung des Präparates wurden nicht beobachtet. Das Präparat wurde von Kranken sowohl mit Tachikardie als auch mit Bradikardie sowie bei GeschwUrerkrankungen und Cholezistit gut vertragen. Dabei wurden keine Veränderungen des arteriellen Druckes festgestellt. Es traten auch keine Veränderungen von Blut und Harn während der Anwendung des Präparates auf. Gastritische Beschwerden fehlten ebenfalls. Es wurden keine Veränderungen des Elektrokardiogramms bei der Anwendung des Präparates beobachtet. Eines der Kriterien für die Bewertung der Wirksamkeit des Präparates war die Berücksichtigung der Einnahme von Nitroglyzerintabletten während 24 Stunden vor dem Kurbeginn und am Ende der Kur. Die Zahl der Nitroglyzerintabletten bei kombinierter Anwendung mit dem Präparat verminderte sich auf weniger als die Hälfte.The preparation was found to be well tolerated by the sick. Side effects when using the preparation were not observed. The preparation has been used by patients with both tachicardia and bradicardia, as well as ulcer disease and Cholecistite well tolerated. There were no changes in arterial pressure established. There were also no changes in blood or urine during use of the preparation. Gastric complaints were also absent. There weren't any Changes in the electrocardiogram when using the drug were observed. One of the criteria for evaluating the effectiveness of the preparation was consideration taking nitroglycerin tablets 24 hours before the start of the treatment and at the end of the course. The number of nitroglycerin tablets when used in combination with the preparation decreased to less than half.

Es wurde festgestellt, daQ in 104 Fällen von 108 wltersuchten die stenokardischen Schmerzen nach der Einnahme des Präparat tes vollständig aufgehoben oder selten und schwach wurden. In zwei fällen bleiben Schmerzanfälle erhalten, die auch durch Nitroglyzerin nicht unterdrückt werden konnten. In 17 Fällen erfolgte die Behandlung abwechselnd mit dem Präparat in einer Menge jeweils von 30 mg dreimal pro Tag während 4 Tage und mit Placebo in einer Menge jeweils von 0,00 g dreimal pro Tag während 4 Tage.It was found that 104 out of 108 cases sought the stenocardial pain completely abolished after taking the preparation or became rare and weak. In two cases, attacks of pain persist, which could not be suppressed even by nitroglycerin. In 17 cases it took place alternate treatment with the preparation in an amount of 30 mg three times per day for 4 days and with placebo in an amount of 0.00 g three times per day for 4 days.

Das Placebo wurde nach dem völligen Verschwinden der Schmerzen durch die Anwendung des Präparates angewandt. Die Ergebnisse der Behandlung mit Placebo nach dem Präparat sind in der nachstehenden Tabelle angeführt: Zahl der | Haufigkeit der Anfälle Kranken am 1. Tag am 2. Tag am 3. Tag am 4. Tag 5 - 1 2-3 2-3 6 - 2 3-4 2-3 6 - 3 3-4 4-5 Bei der Anwendung von Placebo traten die Schmerzanfälle wieder auf, was von fehlender Nachwirkung des Präparates und seiner zweifellosen Wirksamkeit zeugt.The placebo was taken after the pain completely disappeared the application of the preparation applied. The results of treatment with placebo after the preparation are listed in the table below: number the | Frequency of seizures sick on the 1st day on the 2nd day on the 3rd day on the 4th day 5 - 1 2-3 2-3 6 - 2 3-4 2-3 6 - 3 3-4 4-5 When using placebo, the attacks of pain occurred again what about the lack of after-effects of the preparation and its undoubtedly Effectiveness testifies.

Das erfindungsgemäße Präparat ist nach dem Effekt der Wirkung und der Schnelligkeit des Eintretens des Effektes einer Reihe anderer bei der Verschärfung der ischämischen Krankheit des Herzens angewandter Mit-tel wie Papaverin, Inderal, Intensain, Isoptin, 2-Chlor-10-/ß-diäthylaminopropionyl)-phenothiazin, Korantin und andere überlegen. Veranlassung zur Anwendung dieses Präparates ist das Eintreten der Krankheit in die Periode einer Verschärfung der Koronarerkrankung mit häufigen und anhaltenden Schmerzen. Unter dem Einfluß des Präparates kommen die Kranken schnell aus der gefährlichen Periode der Verschärfung der Krankheit heraus. Im nachfolgenden können nach einem nachhaltigen Seltenerwerden oder Verschwinden der Stenokardieanfälle den Kranken andere Mittel verabreicht werden, die eine Nachwirkung, d.h. einen bleibenden Effekt der Wirkung aufweisen. Es kann die Behandlung mit dem Präparat mit der Verordnung von 2-Chlor-10-/ß-diäthylaminopropionyl)-phenothiazin-hydrochlorid, Nitroglyzerin oder Intensain oder von Präparaten der Gruppe Inderal-Isoptin kombiniert werden.The preparation according to the invention is after the effect of the effect and rapidity of occurrence of action of a number of others at an aggravation the ischemic disease of the heart of applied agents such as Papaverin, Inderal, Intensain, Isoptin, 2-chloro-10- / ß-diethylaminopropionyl) -phenothiazine, Korantin and consider others. The reason for using this preparation is the occurrence the disease in the period of exacerbation of coronary disease with frequent and persistent pain. The sick come quickly under the influence of the preparation out of the dangerous period of exacerbation of the disease. In the following can occur after the stenocardial attacks have become more rare or disappear other agents are administered to the sick that have an after-effect, i.e. a permanent one Have effect of effect. Treatment with drug by prescription can be used of 2-chloro-10- / ß-diethylaminopropionyl) phenothiazine hydrochloride, nitroglycerine or Intensain or from Combined preparations of the Inderal-Isoptin group will.

Das erfindungsgemäße Präparat befreit die Kranken von den häufig auftretenden Stenokardieanfällen, die sich nur schwer kupieren und mit anderen Mitteln nicht vorbeugen lassen, und gestattet es, die Kranken aus der Periode der Verschärfung ohne Entwicklung von Nekrosen herauszuführen.The preparation according to the invention frees the sick from the frequently occurring ones Stenocardia attacks that are difficult to pick up and not with other means prevent and allow the sick from the period of aggravation without developing necrosis.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in reiner Form in Form von pulver verwendet werden.The medicament according to the invention can be in pure form in the form of powder can be used.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kamin den Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Füllmittel enthalten.The medicament according to the invention came in combination with the active ingredient with a pharmaceutical filler included.

Als pharmazeutisches Füllmittel verwendet man zweckmäßig Stärke oder Zuckerpuder. Dabei enthält das Arzneimittel den Wirkstoff in einer Menge von 15 bis 90 mg je Einnahme.As a pharmaceutical filler, it is expedient to use starch or Sugar powder. The drug contains the active ingredient in an amount of 15 up to 90 mg per intake.

Man verwendet das Präparat in Form von Tabletten mit einem Gewicht von 0,3 g.The preparation is used in the form of tablets with a weight of 0.3 g.

Die Kur dauert 3 Wochen bei einer Einnahme von jeweils 1 Tablette dreimal pro Tag. Zum Kupieren der Stenokardieanfälle wird die Kur während einer Woche bei einer Einnahme von jeweils 1 Tablette dreimal pro Tag durchgeführt. Das Verschwinden der Schmerzempfindungen wird bereits nach dem 1. oder 2.The cure lasts 3 weeks when you take 1 tablet each three times a day. To stop the stenocardial attacks, the cure is used during a Week carried out by taking 1 tablet three times a day. That The pain sensations disappear after the 1st or 2nd

Tag der Einnahme des Präparats festgestellt.The day of taking the preparation.

Das Präparat kann, ohne seine Aktivität zu verlieren, in einem vor Licht geschdtzten Raum längere Zeit aufbewahrt werden.The preparation can be used in one before without losing its activity Light-protected room can be kept for a longer period of time.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung vonilol-(J -N-/1,4-Diazabizyklo r4,m,02 alkanyl/-acyl)-phenothiazinen, ihrer Säureadditionsalze und ihrer quaternären Salze.The invention also relates to a method for production vonilol- (J -N- / 1,4-diazabicyclo r4, m, 02 alkanyl / acyl) phenothiazines, their acid addition salts and their quaternary salts.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man das 2-chloracyl-2-substituierte Phenothiazin mit 1,4-Diazabizyklo t4,m,0J alkanen im Medium eines inerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von 50 bis 140°C umsetzt und anschließend das Endprodukt abtrennt.The inventive method for the preparation of these compounds consists in that the 2-chloroacyl-2-substituted phenothiazine with 1,4-diazabicyclo t4, m, 0J alkanes in the medium of an inert organic solvent at a temperature from 50 to 140 ° C and then separating the end product.

Man verwendet zweckmänig als inertes organisches Lösungsmittel Benzol, Toluol oder Xylol.It is expedient to use benzene as the inert organic solvent, Toluene or xylene.

Zur Steigerung der Ausbeute an Endprodukt führt man das Verfahren in Gegenwart von basischen Stoffen, wie von Natriumkarbonat oder Triäthylamin, durch, um den sich ausscheidenden Chlorwasserstoff zu binden.The process is carried out to increase the yield of the end product in the presence of basic substances, such as sodium carbonate or triethylamine, by, to bind the secreted hydrogen chloride.

Zur Beschleunigung der Reaktion führt man das Verfahren in Gegenwart von Jodiden als Katalysator durch.To accelerate the reaction, the process is carried out in the presence of iodides as a catalyst.

Das Verfahren zur Herstellung von 10'-(#-N-/1,4-Diazabizyklo E4,m,03 alkanyl/-acyl)-phenothiazinen wird nach dem folgenden Schema durchgeführt worin m = 3, 5,n = 1, 2, 3, X = H, Cl, CF3 bedeuten.The process for the preparation of 10 '- (# - N- / 1,4-Diazabizyklo E4, m, 03 alkanyl / acyl) -phenothiazines is carried out according to the following scheme where m = 3, 5, n = 1, 2, 3, X = H, Cl, CF3.

Die Kondensation der 1,4-Diazabizyklo-(4,m,0)-alkane und -Chloracylphenothiazine führt man in organischen Lösungsmitteln, die gegenüber den verwendeten Reagenzien inert sind, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durch, wobei die Dauer der Umsetzung von der Temperaturführung abhängt und durch die Wahl des Lösungsmittels geregelt wird. Die Temperatur der Reaktion schwankt von 500C bis 1400C, die Zeitdauer von 3 bis 20 Stunden.The condensation of 1,4-diazabicyclo- (4, m, 0) -alkanes and -chloracylphenothiazines is carried out in organic solvents, which are opposite to the reagents used are inert, such as benzene, toluene or xylene, with the duration of the reaction depends on the temperature control and regulated by the choice of solvent will. The temperature of the reaction varies from 500C to 1400C, the duration from 3 to 20 hours.

Zur Steigerung der Ausbeute an Endprodukt führt man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Säureakzeptoren wie basischen Stoffen, insbesondere von Natriumkarbonat oder Triäthylamin durch, um den sich ausscheidenen Chlorwasserstoff zu binden.The reaction is carried out to increase the yield of the end product preferably in the presence of acid acceptors such as basic substances, in particular sodium carbonate or triethylamine to remove the hydrogen chloride that is separated out to tie.

Als Akzeptor des sich in der Reaktion ausscheidenden Chlorwasserstoffs können auch tertiäre Stickstoffatome des sich bildenden Endproduktes oder ein Uberschuß an 1,4-Diazabizyklo-[4,m,0] alkan dienen.As an acceptor of the hydrogen chloride which separates out in the reaction tertiary nitrogen atoms of the end product formed or an excess can also be used serve on 1,4-diazabicyclo- [4, m, 0] alkane.

Durch Einwirkung von Alkylhalogeniden, z.B. von'MethylJodid auf die erhaltenen Basen gewinnt man bisquaternäre Salze der genannten Produkte. Die Abtrennung der Säureadditionssalze wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.By the action of alkyl halides, e.g. of methyl iodide on the bases obtained are obtained from bisquaternary salts of the products mentioned. the The acid addition salts are separated off in a manner known per se.

Die Ausbeute an Endprodukten beträgt 40 bis 80 Gewichtsprazent.The yield of end products is 40 to 80 percent by weight.

Zuin besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden nach stehend folgende Beispiele für die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von 10'-(#-N-/1,4-Diazabizyklo/4,m,0/-alkanyl /-acyl)-phenothiazinen, ihrer Säureadditionssalze und quaternären Salze angeführt;.A better understanding of the present invention will be provided below the following examples for the implementation of the process for the preparation of 10 '- (# - N- / 1,4-Diazabizyklo / 4, m, 0 / -alkanyl / -acyl) -phenothiazines, their acid addition salts and quaternary salts.

Beispiel 1. Zu einer Lösung von 7,2 g 10-(ß-Chlorpropionyl) -2-trifluormethyl-phenothiazin in 70 ml trockenem Toluol gibt man 5,04 g 1,4-Diazabizyklo 4,3, 03 nonan zu und kocht das Gemisch 3 Stunden. Nach beendetem Erhitzen wäscht man die Toluollösung mit Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Die saure wässerige Lösung kocht man 5 Stunden mit Aktivkohle, filtriert ab, alkalisiert das Filtrat mit 10-iger Ätznatronlösung und extrahiert das Produkt mit Äther. Die ätherische Losung trocknet man mit Magnesiumsulfat, destilliert den Äther zum Teil ab und behandelt die verbliebene Lösung mit einer gesättigten ätherischen Chlorwasserstofflösung. Man erhält 7,25 g (69,7 Gewichtsprozent) 10'-(ß-N-(1 ,4-Diazabizyklo [4,3,0gnonanyl) propionyl-2'-trifluormethylphenothiazin-dihydrochlorid.Example 1. To a solution of 7.2 g of 10- (β-chloropropionyl) -2-trifluoromethyl-phenothiazine in 70 ml of dry toluene, 5.04 g of 1,4-diazabicyclo 4,3,03 nonane are added and the mixture boils for 3 hours. When the heating has ended, the toluene solution is washed with water and acidified with dilute hydrochloric acid. The acidic aqueous solution boils it is filtered off with activated charcoal for 5 hours, and the filtrate is made alkaline with 10% strength Caustic soda solution and extract the product with ether. The essential solution dries one with magnesium sulfate, the ether is distilled off in part and the remaining is treated Solution with a saturated ethereal solution of hydrogen chloride. 7.25 is obtained g (69.7 percent by weight) 10 '- (β-N- (1,4-diazabicyclo [4,3,0gnonanyl) propionyl-2'-trifluoromethylphenothiazine dihydrochloride.

Schmp. 222 bis 223°C (aus absolutem Alkohol). Gefunden in ,: N 8,12, S 6,23, Cl' 13,38, C23H26N3F3C12SO. Berechnet in ,: N 8,07, S 6,16, Cl' 13,62.Mp. 222 to 223 ° C (from absolute alcohol). Found in,: N 8.12, S 6.23, Cl '13.38, C23H26N3F3C12SO. Calculated in: N 8.07, S 6.16, Cl '13.62.

Beispiel 2. Das Verfahren führt man analog zu Beispiel 1 mit denselben Ausgangskomponenten, die in äquimolekularem Verhältnis genommen werden, unter Erhitzen in Benzol während 16 Stunden in Gegenwart von Triäthylamin durch. Die Ausbeute an 10'-(ß-N-/1,4-Diazabizyklo [4,3,0] nonanyl-propionyl)-2'-trifluormethylphenothiazin-dihydrochlorid beträgt 54 Gewichtsprozent.Example 2. The process is carried out analogously to Example 1 with the same Starting components, which are taken in an equimolecular ratio, with heating in benzene for 16 hours in the presence of triethylamine. The yield at 10 '- (β-N- / 1,4-diazabicyclo [4,3,0] nonanyl-propionyl) -2'-trifluoromethylphenothiazine dihydrochloride is 54 percent by weight.

Beispiel 3. Aus 6,48 g 10-(ß-Chlorpropionyl)-2-chlorphenothiazin und 5,04 g 1,4-Diazabizyklo [4,3,0] nonan erhält man analog zu Beispiel 1 6,82 g (70 Gewichtsprozent) 10'-(ß-N-l1,4-Diazabizyklo [4,3,0] nonanyl-propionyl)-2'-chlorphenothiazin -dihydrochlorid. Schmp. 215 bis 2160 C (aus abs. Alkohol).Example 3. From 6.48 g of 10- (ß-chloropropionyl) -2-chlorophenothiazine and 5.04 g of 1,4-diazabicyclo [4.3.0] nonane are obtained analogously to Example 1, 6.82 g (70%) Weight percent) 10 '- (β-N-11,4-diazabicyclo [4,3,0] nonanyl-propionyl) -2'-chlorophenothiazine dihydrochloride. Mp. 215 to 2160 ° C. (from absolute alcohol).

Gefunden in 56: N 8,75, Cl 21,80, Cl' 14,38, C22H26N3Cl3SO.Found in 56: N 8.75, Cl 21.80, Cl '14.38, C22H26N3Cl3SO.

Berechnet in %: N 8,63, Cl 21,85, Cl' 14,56.Calculated in%: N 8.63, Cl 21.85, Cl '14.56.

Beispiel 4. 1 g 10'-(ß-N-/1,4-Diazabizyklo[4,3,0] nonanyl/ -propionyl)-2'-chlorphenothiazin-dihydrochlorid behandelt man mit 40%-iger Ätznatronlösung bis zur Erzielung eines pIS-Wertes von 10, extrahiert die Base mit Äther, dampft den Äther ein, löst den Rückstand in 15 ml trockenem Methanol auf, gibt 4,3 g Methyljodid zu und kocht 12 Stunden. Das Methanol dampft man ein, kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch (1:4) von Isopropyl- und Äthylalkohol. Man erhält 0,6 g (46 Gewichtsprozent) 10'-(ß-N-/1,4-Diazabizyklo [4,3,03 nonanyl/-propionyl)-2'-chlorphenothiazin-dijodmethylat, Schm. 146 bis 1480C.Example 4. 1 g of 10 '- (β-N- / 1,4-diazabicyclo [4,3,0] nonanyl / propionyl) -2'-chlorophenothiazine dihydrochloride treated with 40% caustic soda solution until a pIS value of 10, extract the base with ether, evaporate the ether, dissolve the residue in 15 ml of dry methanol, add 4.3 g of methyl iodide and boil for 12 hours. The methanol it is evaporated, the residue crystallizes from a mixture (1: 4) of isopropyl and ethyl alcohol. 0.6 g (46 percent by weight) of 10 '- (β-N- / 1,4-diazabicyclo) are obtained [4,3.03 nonanyl / propionyl) -2'-chlorophenothiazine diiodomethylate, m.p. 146 to 1480C.

Gefunden in 56: J' 35,93, C24H30N3ClJ20S. Berechnet in 56: J' 36,38.Found in 56: J '35.93, C24H30N3ClJ20S. Calculated in 56: J '36.38.

Beispiel 5. Zu einer Lösung von 2,9 g 10-(ß-Chlorpropionyl) -phenothiazin in 40 ml trockenem Toluol gibt man 2,52 g 1,4-Diazabizyklo [4,3,0] nonan zu. Das Gemisch kocht man 6 Stunden und behandelt analog zu Beispiel 1. Man erhalt 2,78 g (61,5 Gewichtsprozent) 10' -(ß-N-/1 ,4-Diazabizyklo L4 3,°g -nonanyl/-propionyl)-phenothiazin-hydrochlorid. Scliinp. 190,5 bis 191,50 (aus absolutem Alkohol). Gefunden in %: S 7,01, N 9,01, Cl' 15,35, C22H27NCl2S0. Berechnet in 56: S 7,09, N 9,29, Cl' 15,67.Example 5. To a solution of 2.9 g of 10- (β-chloropropionyl) phenothiazine 2.52 g of 1,4-diazabicyclo [4,3,0] nonane are added in 40 ml of dry toluene. That The mixture is boiled for 6 hours and treated analogously to Example 1. 2.78 is obtained g (61.5 percent by weight) 10 '- (β-N- / 1,4-Diazabizyklo L4 3, ° g -nonanyl / -propionyl) -phenothiazine hydrochloride. Scliinp. 190.5 to 191.50 (from absolute alcohol). Found in%: S 7.01, N 9.01, Cl '15.35, C22H27NCl2S0. Calculated in 56: S 7.09, N 9.29, Cl '15.67.

Beispiel 6. Zu einer Lösung von 3,1 g 10-Chloracetyl-2-chlorphenotiliazin in 40 ml trockenem Toluol gibt man 2,52 g 1,4-Diazabizyklo [4,3,0] nonan zu und kocht die Lösung 6 Stunden.Example 6. To a solution of 3.1 g of 10-chloroacetyl-2-chlorophenotiliazine 2.52 g of 1,4-diazabicyclo [4,3,0] nonane are added in 40 ml of dry toluene and the solution boils for 6 hours.

Man wäscht die Toiuollösung mit Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an, behandelt die wässerige Lösung mit Aktivkohle, filtriert die Kohle ab und alkalisiert das Filtrat. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Magnesiumsulfat getrocknet, der Äther abdestilliert. Man erhält 2,97 g (74 Gewichtsprozent) 10'-(N-1,4-Diazabizyklo-[4,3,0] nonanyl/acetyl)-2'-chlorphenothiazin. Schmp. 132,5 bis 133,5°C.The toilet solution is washed with water and acidified with dilute hydrochloric acid on, treats the aqueous solution with activated charcoal, filters off the charcoal and alkalizes it the filtrate. The product is extracted with ether, the ethereal solution with magnesium sulfate dried, the ether distilled off. 2.97 g (74 percent by weight) of 10 '- (N-1,4-diazabicyclo- [4,3,0] nonanyl / acetyl) -2'-chlorophenothiazine. M.p. 132.5 to 133.5 ° C.

Gefunden in %: C 63,04, H 5,57, Cl 8,90, N 10,35. C21H22N3 ClS0. Berechnet in 56: C 63,05, H 5,54, Cl 8,865, N 10,51.Found in%: C 63.04, H 5.57, Cl 8.90, N 10.35. C21H22N3 ClS0. Calculated in 56: C 63.05, H 5.54, Cl 8.865, N 10.51.

Beispiel 7. Die Reaktion wird analog zu Beispiel 6 durchgeführt; 2 g der erhaltenen Base von 10'-(N-/1,4-Diazabizyklo-[4,3,0]nonanyl/acetyl)-2'-chlorphenothiazin löst man in einer geringen Menge von absolutem Alkohol auf und gibt eine gesättigte Chlorwasserstofflösung in Äther zu. Man erhält 2 g (84 Gewichtsprozent) 10'-(N-/1,4-Diazabizyklo [4,3,0]nonanyl/-acetyl)-2'-chlorphenothiazin-dihydrochlorid. Schmp. 188 bis 189,5°C (aus absolutem Alkohol/Äther). Gefunden in %: Cl' 14,67.Example 7. The reaction is carried out analogously to Example 6; 2 g of the base obtained from 10 '- (N- / 1,4-diazabicyclo- [4,3,0] nonanyl / acetyl) -2'-chlorophenothiazine one dissolves in a small amount of absolute alcohol and gives a saturated one Hydrogen chloride solution in ether too. 2 g (84 Weight percent) 10 '- (N- / 1,4-diazabicyclo [4,3,0] nonanyl / acetyl) -2'-chlorophenothiazine dihydrochloride. Mp. 188 to 189.5 ° C (from absolute alcohol / ether). Found in%: Cl '14.67.

C21H24N3Cl3SO. Berechnet in o,o': Cl' 15,0.C21H24N3Cl3SO. Calculated in o, o ': Cl' 15.0.

Beispiel 8. Einer Lösung von 6,76 g 10-(γ-Chlorbutyroyl)-2 -chlorphenothiazin in 50 nil trockenem Xylol gibt man 5,04 g 1,4-Diazabizyklo [4,3,0] nonanyl zu und kocht das Gemisch 15 Stunden.Example 8. A solution of 6.76 g of 10- (γ-chlorobutyroyl) -2-chlorophenothiazine 5.04 g of 1,4-diazabicyclo [4,3,0] nonanyl are added in 50 ml of dry xylene and the mixture cooks for 15 hours.

Die Xylollösung gießt man ab, wäscht den Rückstand mit Xylol, wäscht die vereinigten Xylollösungen mit Wasser, behandelt mit verdünnter Salzsäure, trennt die wässerige Schicht ab, kocht 20 Minuten mit Aktivkohle, filtriert dann die Kohle ab, alkalisiert das Filtrat mit 40%-iger Ätznatronlösung. Das Produkt extrahiert man mit Äther, trocknet den ätherischen Extrakt mit Magenesiumsulfat, destilliert den Äther zum Teil ab und behandelt den Rückstand mit gesättigter ätherischer Chlorwassersto£flösung. Man erhält 5,04 g (50,4 Gewichtsprozent) 10'-(γ-N-/1,4-Diazabizyklo [4,3,0] nonanyl/-butyroyl)-2-chlorphenothiazin-dihydrochlorid. Schmp. 224 bis 2260C (aus absolutem Alkohol). Gefunden in ,b: Cl 21,03, N 8,21, C23H28N3Cl3SO.The xylene solution is poured off, and the residue is washed with xylene the combined xylene solutions with water, treated with dilute hydrochloric acid, are separated the aqueous layer off, boil with activated charcoal for 20 minutes, then filter the charcoal off, the filtrate alkalizes with 40% caustic soda solution. The product is extracted one with ether, the essential extract is dried with magnesium sulfate, distilled some of the ether is removed and the residue is treated with saturated ethereal hydrogen chloride solution. 5.04 g (50.4 percent by weight) of 10 '- (γ-N- / 1,4-diazabicyclo [4,3,0] are obtained nonanyl / butyroyl) -2-chlorophenothiazine dihydrochloride. Mp. 224 to 2260C (from absolute alcohol). Found in, b: Cl 21.03, N 8.21, C23H28N3Cl3SO.

Berechnet in 56: Cl 21,23, N 8,38.Calculated in 56: Cl 21.23, N 8.38.

Beispiel 9. Die Reaktion wird analog zu Beispiel 8 durchgeführt. Die Ausgangsprodukte nimmt man in äquimolekularen Mengen und erhitzt in trockenem Toluol in Gegenwart eines zweifachen Überschusses an wasserfreiem Natriumkarbonat und der katalytischen Menge von Kaiumjodid während 20 Stunden.Example 9. The reaction is carried out analogously to Example 8. the The starting materials are taken in equimolecular amounts and heated in dry toluene in the presence of a two-fold excess of anhydrous sodium carbonate and the catalytic amount of potassium iodide for 20 hours.

Dann filtriert man das Gemisch, wäscht die Toluollösung mit Wasser und behandelt weiter analog zu Beispiel 6. Die Ausbeute an 10'- (r-N-/1 ,4-Diazabizyklo F4,3,03 nonanyl/-butyroyl)-2' -chlorphenothiazin-dihydrochlorid beträgt 43 Gewichtsprozent.The mixture is then filtered and the toluene solution is washed with it water and treated further analogously to Example 6. The yield of 10'- (r-N- / 1,4-diazabicyclo F4,3,03 nonanyl / -butyroyl) -2'-chlorophenothiazine dihydrochloride is 43 percent by weight.

Beispiel 10. Aus 10-(ß-Chlorpropionyl)-2-trifluormethylphenothiazin und 1,4-Diazabizyklo[4,5,0]undekan erhält man analog zu Beispiel 1 10'-(ß-N-/1,4-Diazabizyklo[4,5,0]-undekanyl/-propionyl)-2'-trifluormethylphenothiazin-dihydrochlorid. die Ausbeute betragt 64 Gewichtsprozent. Das Produkt stellt ein Monohydrat dar und hat keinen scharfen Schmelzpunkt. Gefunden in %: H2O 3,5, Cl' 12,45, N 7,25, S 5,68, C25H30N3F3Cl2SO.H2O.Example 10. From 10- (β-chloropropionyl) -2-trifluoromethylphenothiazine and 1,4-diazabicyclo [4,5,0] undecane are obtained analogously to Example 1 10 '- (ß-N- / 1,4-diazabicyclo [4,5,0] -undekanyl / -propionyl) -2' -trifluoromethylphenothiazine dihydrochloride. the yield is 64 percent by weight. The product is a monohydrate and does not have a sharp melting point. Found in%: H2O 3.5, Cl '12.45, N 7.25, S 5.68, C25H30N3F3Cl2SO.H2O.

Berechnet in %: Cl' 12,51, N 7,42, S 5,66.Calculated in%: Cl '12.51, N 7.42, S 5.66.

Beispiel 11: Einer alkoholischen Lösung von 3,4 g 10'-/ß-N-(1,4-Diazabizyklo-[4,3,0]nonanyl)-propionyl/-2'-chlorphenothiazin, erhalten nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, gibt man eine Lösung von 1,3 g Weinsäure in absolutem Alkohol zu. Man erhält 2,7 g (60 Gewichtsprozent) 10'-(ß-N-(1,4 -Diazabizyklo-/4,3,0/-nonanyl)-propionyl/-2-chlorphenothiazintartrat. Gefunden in 5': C 53,61, H 5,74, N 6,73. C26H30N3ClS0 7.H20. Berechnet, in %: C 53,65, H 5,54, N 7,21.Example 11: An alcoholic solution of 3.4 g of 10 '- / ß-N- (1,4-diazabicyclo- [4,3,0] nonanyl) -propionyl / -2'-chlorophenothiazine, obtained by the process described in Example 3, a solution of 1.3 g of tartaric acid in absolute alcohol. 2.7 g (60 percent by weight) of 10 '- (β-N- (1.4 -Diazabicyclo- / 4,3,0 / -nonanyl) -propionyl / -2-chlorophenothiazine tartrate. Found in 5 ': C 53.61, H 5.74, N 6.73. C26H30N3ClS0 7.H20. Calculated, in%: C 53.65, H 5.54, N 7.21.

Beispiel 12. Einer ätherischen Lösung von 3,4 g 10'-ß-N- (1, 4-Diazabizyklo-[4,3,0]nonanyl)-propionyl/-2-chlorphenothiazin -Base, erhalten analog zu Beispiel 3, gibt man eine Lösung von 1,9 g Fumarsäure in 40 ml absolutem Alkohol zu. Das Lösungsmittel verdampft man bis zur Trockne, trocknet den Rückstand, erhält 4,9 g (94 Gewichtsprozent) 1O'-/ß-N-(1,4-Diazabizyklo- [4,3,0]nonanyl)-propionyl/-2-chlorphenothiazin-difumurat.Example 12. An ethereal solution of 3.4 g of 10'-β-N- (1,4-diazabicyclo- [4,3,0] nonanyl) -propionyl / -2-chlorophenothiazine -Base, obtained analogously to Example 3, a solution of 1.9 g of fumaric acid is added in 40 ml of absolute alcohol. The solvent is evaporated to dryness, dries the residue, receives 4.9 g (94 percent by weight) 1O '- / ß-N- (1,4-diazabicyclo- [4,3,0] nonanyl) propionyl / -2-chlorophenothiazine difumurate.

Schmp. 157-1590C. Gefunden in 56: C 55,78, H 5,32, N 6,21. C30 H32N3C1S09. Berechnet in 56: C 55,77, H 4,99, N N 6,50 Beispiel 13. Einer ätherischen Lösung von 4,5 g 10'-/ß-N-(1,4-Diazabizyklo-[4,3,0]-nonanyl)-propionyl/-2'-chlorphenothiazin-Base, erhalten analog zu Beispiel 3, gibt man eine Lö-.M.p. 157-1590C. Found in 56: C 55.78, H 5.32, N 6.21. C30 H32N3C1S09. Calculated in 56: C 55.77, H 4.99, N N 6.50 Example 13. An ethereal solution of 4.5 g of 10 '- / ß-N- (1,4-diazabicyclo- [4,3,0] -nonanyl) -propionyl / -2'-chlorophenothiazine base, obtained analogously to Example 3, one gives a Lö-.

sung von 2,5 g Maleinsäure in 30 ml absolutem Alkohol zu. Man erhält 5,1 g (72,8 Gewichtsprozent) 10'-/ß-N-(1,4-Diazabizyklo-[4,3,0]- nonanyl)-propionyl/-2'-chlorphenothiazin-dimaleat.solution of 2.5 g of maleic acid in 30 ml of absolute alcohol. You get 5.1 g (72.8% by weight) of 10 '- / β-N- (1,4-diazabicyclo- [4,3,0] -nonanyl) -propionyl / -2'-chlorophenothiazine dimaleate.

Schmp. 169-170°C. Gefunden in %: C 55,60 H 4,99, N 6,71. C30 H32N3ClSO9. Berechnet in 56: C 55,77, H 4,99, N 6,50.M.p. 169-170 ° C. Found in%: C 55.60 H 4.99, N 6.71. C30 H32N3ClSO9. Calculated in 56: C 55.77, H 4.99, N 6.50.

Beispiel 14. Einer alkoholischen Lösung von 2,7 g 10'-/ß-N-(1,4-Diazabizyklo-[4,3,0]- nonanyl)-propionyl/-2'-chlorphenothiazin-Base, erhalten analog zu Beispiel 3, gibt man eine Lösung von 1,2 g 94%-iger Schwefelsäure in absolutem Alkohol zu.Example 14. An alcoholic solution of 2.7 g of 10 '- / ß-N- (1,4-diazabicyclo- [4,3,0] - nonanyl) propionyl / -2'-chlorophenothiazine base, obtained analogously to Example 3, there a solution of 1.2 g of 94% sulfuric acid in absolute alcohol is added.

Man erhält 3 g (81 Gewichtsprozent) 10'-/ß-N-(1,4-Diazabizyklo-[4,3,0]-nonanyl)-propionyl/-2'-chlorphenothiazin-disulfat. Gefunden in %: C 43,25, H 5,04, S 15,50, N 6,85. C22H24N3ClSO.3 g (81 percent by weight) of 10 '- / β-N- (1,4-diazabicyclo- [4,3,0] -nonanyl) -propionyl / -2'-chlorophenothiazine disulfate are obtained. Found in%: C 43.25, H 5.04, S 15.50, N 6.85. C22H24N3ClSO.

2H2SO4. Berechnet in 56: H 4,63, S 15.76, N 6,89.2H2SO4. Calculated in 56: H 4.63, S 15.76, N 6.89.

Claims (9)

PatentansprücheClaims 1. 10'-(#-N-/1,4-Diazabizyklo [4,m,0] alkanyl/-acyl)-phenothiazine der allgemeinen Formel wo X = H; Cl; CF3; n = 1; 3; m= 3 oder 5 bedeuten, ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze.1. 10 '- (# - N- / 1,4-diazabicyclo [4, m, 0] alkanyl / acyl) phenothiazines of the general formula where X = H; Cl; CF3; n = 1; 3; m = 3 or 5 mean their acid addition salts and quaternary salts. 2. Verfahren zur Herstellung von 10'-(#-N-/1,4-Diazabizyklo L4,m,Oj alkanyl/-acyl)-phenothiazinen und ihrer Säureadditionssalze und ihrer quaternären Salze nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man #-chlor-acyl-2-substituierte Phenothiazine mit 1,4-Diazabizyklo [4,m,0] alkanen im Medium eines inerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von 50 bis 1400C umsetzt.2. Process for the preparation of 10 '- (# - N- / 1,4-Diazabizyklo L4, m, Oj alkanyl / acyl) phenothiazines and their acid addition salts and their quaternary Salts according to claim 1, which do not indicate that # -chloro-acyl-2-substituted Phenothiazines with 1,4-diazabicyclo [4, m, 0] alkanes in the medium of an inert organic Reacts solvent at a temperature of 50 to 1400C. 3. Verfahren nach Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als inertes organisches Lösungsmittel Benzol, Toluol oder Xylol verwendet.3. The method according to claim 2, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t that the inert organic solvent benzene, toluene or xylene used. 4. Verfahren nach Anspruch 2-3, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man zur Steigerung der Ausbeute die Reaktion in Gegenwart von Säureakzeptoren, vorzugsweise von basischen Stoffen, insbesondere von Natriumkarbonat oder Triäthylamin durchführt.4. The method according to claim 2-3, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t that to increase the yield, the reaction in the presence of acid acceptors, preferably of basic substances, especially sodium carbonate or triethylamine performs. 5. Verfahren nach Anspruch 2-4, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man zur Beschleunigung der Reaktion diese in Gegenwart von Jodiden als Katalysator durchführt.5. The method according to claim 2-4, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t that to accelerate the reaction this can be done in the presence of iodides Performs as a catalyst. 6. Arzneimittel nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß es als Wirkstoff 10'-(ß-N-/1,4-Diazabizyklo 3 ,ob nonanyl/-propionyl)-2t-chlorphenothiazindihydrochlorid der allgemeinen Formel enthält.6. Medicament according to claim 1, characterized in that it is 10 '- (ß-N- / 1,4-diazabicyclo 3, whether nonanyl / propionyl) -2t-chlorophenothiazine dihydrochloride of the general formula as active ingredient contains. 7. Arzneimittel nach Anspruch 6, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß es den Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Füllmittel für Tabletten enthält.7. Medicament according to claim 6, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t that it contains the active ingredient in combination with a pharmaceutical filler for tablets contains. 8. Arzneimittel nach Anspruch 7, si a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß es als pharmazeutisches Füllmittel für Tabletten Stärke oder Zuckerpuder enthält.8. Medicament according to claim 7, si a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t that it is used as a pharmaceutical filler for tablets starch or sugar powder contains. 9. Arzneimittel nach Anspruch 7-8, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß es den Wirkstoff in einer Menge von 15 mg bis 90 mg enthält.9. Medicament according to claim 7-8, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t that it contains the active ingredient in an amount of 15 mg to 90 mg.
DE19722210382 1972-03-03 1972-03-03 10 - (ω - [N-Diazabicyclo-alkyl] -acyl) -phenothiazines, their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticals Expired DE2210382C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19722210382 DE2210382C2 (en) 1972-03-03 1972-03-03 10 - (ω - [N-Diazabicyclo-alkyl] -acyl) -phenothiazines, their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticals

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19722210382 DE2210382C2 (en) 1972-03-03 1972-03-03 10 - (ω - [N-Diazabicyclo-alkyl] -acyl) -phenothiazines, their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2210382A1 true DE2210382A1 (en) 1973-09-06
DE2210382C2 DE2210382C2 (en) 1982-06-03

Family

ID=5837867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19722210382 Expired DE2210382C2 (en) 1972-03-03 1972-03-03 10 - (ω - [N-Diazabicyclo-alkyl] -acyl) -phenothiazines, their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticals

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE2210382C2 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2832488A1 (en) * 1978-07-24 1980-02-07 Nii Farmakol Akad Med Tetra:hydro-pyrrolo-pyrazine prepn. - by reducing di:hydro cpd., used as intermediate for drugs esp. coronary vasodilator or neuroleptic

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1595875A1 (en) * 1964-03-18 1970-02-12 Lepetit Spa Process for the preparation of 3,8-diazabicyclooctane derivatives of phenothiazines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1595875A1 (en) * 1964-03-18 1970-02-12 Lepetit Spa Process for the preparation of 3,8-diazabicyclooctane derivatives of phenothiazines

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Z: Arzneimittel-Forschung, Bd. 12, 1962, S. 937-41 *
Z: Arzneimittel-Forschung, Bd. 21, 1971, H. 6, S. 808-11 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2832488A1 (en) * 1978-07-24 1980-02-07 Nii Farmakol Akad Med Tetra:hydro-pyrrolo-pyrazine prepn. - by reducing di:hydro cpd., used as intermediate for drugs esp. coronary vasodilator or neuroleptic

Also Published As

Publication number Publication date
DE2210382C2 (en) 1982-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2437610A1 (en) NEW 5.9-BETA-DISUBSTITUTED 2-TETRAHYDROFURFURYL-6,7-BENZOMORPHANES, THEIR ACID-ADDITIONAL SALTS, THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCTS AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
DE2112026B2 (en) 3-Phenyl-H2- [pyrroUdinyl- (l)] äthylamino) -3,4dihydroisoquinoline, its preparation and the medicinal compositions containing it
DE2947624A1 (en) BETA, GAMMA -DIHYDROPOLYPRENYL ALCOHOL AND HEM-PRESSURING MEDICINE CONTAINING THEM
DE2007345A1 (en) New substituted hexahydroimidazoquinolines and their acid addition salts
DE2632118C3 (en) Apovincaminol esters and processes for their production and pharmaceuticals
DE1695855C3 (en) 4- (5-Isobutyl-2-pyrimidinyl) -sulfonamidophenylacetic acid- (2-methoxy-5-chloroanilide) and its salts with physiologically compatible bases
DE2210382A1 (en) N-(subst acyl)-phenothiazines - with spasmolytic and coronary vasodilating activity
DE2028880C3 (en) N-Phenylcarbamoyl-3- (ßphenylisopropyl) sydnonunine, process for its preparation and pharmaceuticals
DE2004301A1 (en) Phenylserine derivatives
DE2166662C3 (en) Dibenzothiazepine derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them
DE2213028B2 (en) DL-3-FORMYLAMINOTHIACYCLOPENTAN-2-ON, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND DL-3-FORMYLAMINO-THIACYCLOPENTAN-2-ON AND OTHER PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING ACYLDER DERIVATIVES
DE2917890C2 (en)
DE1470157C (en) 2 Dimethyl sulfate! ^ 9 square brackets on 3 (4 methylpiperazino) propylidene square brackets on thioxanthene, its cis / trans isomers, their salts and process for the preparation of these compounds
DE3043446C2 (en)
DE2614137C2 (en) Benzo [b] thien (2) -ylaminoethylketone, process for their preparation, and medicinal products containing them
DE2247828A1 (en) SULFAMOYL ANTHRANILIC ACIDS AND THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE
DE2421549A1 (en) NAPHTHALINE DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS
DE2204989C3 (en) 2-Phenyl-3- (beta-dlmethylaminopropionyl) benzoturan and its pharmacologically acceptable acid addition salts and drugs containing these compounds
DE2629593A1 (en) NEW DERIVATIVES OF MIDECAMYCINE, THEIR PRODUCTION AND USE
DE2325312C3 (en) N-beta- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dlmethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate, process for its preparation and medicament containing this compound
DE1203781B (en) Process for the preparation of trypanocidally active phenanthridinium derivatives
DE4108119A1 (en) METHOD FOR PRODUCING 4'-CHLORINE-2 - ((3- (10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZ (B, F) AZEPIN-5-YL) PROPYL) METHYLAMINNO) ACETOPHENONE AND ITS SALTS, THE STABILIZATION OF ITS SALTS, HERBY AVAILABLE PRODUCTS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
DE2748794A1 (en) MALONYL URINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
DE2325312A1 (en) Substd para-chlorobenzenesulphonate - with anthelmintic activity
DE2530405A1 (en) Coronary dilator 2-benzopyranones, active by enteral admin. - contg. trimethoxybenzoyl or trimethoxycinnamoyl substits.

Legal Events

Date Code Title Description
D2 Grant after examination
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: VON FUENER, A., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN

8339 Ceased/non-payment of the annual fee