DE2204735A1

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Info

Publication number: DE2204735A1
Application number: DE19722204735
Authority: DE
Inventors: Michio Oita; Shiroki Masami; Tahara Tetsuya; Araki Kazuhiko; Fukuoka; Nakanishi (Japan)
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd., Higashi, Osaka (Japan)
Priority date: 1971-02-05
Filing date: 1972-02-01
Publication date: 1972-08-17
Also published as: AU3856172A; FR2124497A1; FR2124497B1; AU463707B2

Description

CATENTANWKLTE DR. E. WIEGAND- DIPUNG. W. NIEMANN 2204735

DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C GERNHARDT

MÖNCHEN HAMBURG TELEFON: 555476 8000 MÖNCHEN 15, TELEGRAMME: KARPATENT . NUSSBAUMSTRASSE

1. Februar 1972 W 41 002/72

Yoshitomi Pharmaceutica Industries, Ltd., Osaka (Japan)

2-Araino-3-pyridylcarbonyl-thiophen-Derivate

Die Erfindung betrifft neue und therapeutisch wertvolle 2-Amino-3-pyridylcarbonyl-thiophen-Derivate der allgemeinen Formel:

12 3

worin R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-,

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12

Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe oder R und R gemeinsam die Gruppe -(CH₂),- bedeuten,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach einem der folgenden Verfahren (i) und (ii) hergestellt werden:

R H bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der allge(i) Im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der

3
R H bedeutet

meinen Formel

R¹ c « 0

R —— CH₀

mit einer Verbindung der Formel

—-I— Il

CH₀ CO

I ² ^N^ III

CN

mit Schwefel.

Die Umsetzung (i) wird in der Regel in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, 2-Propanol, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder einer Mischung davon, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Amins, wie z.B. Cyclohexylamin, Diäthylamin, Morpholin, Piperidin oder Triäthylamin, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur etwa 1 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführt.

20 9 8 3 Λ / 1 21 8

(ii) Im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet in~dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

ix

-N(IT)Z

IV

in der Z einen reaktiven Säurerest, beispielsweise einen Niedrigalkanoylrest, z.B. einen Acetyl- oder Propionylrest, einen Arylsulfonylrest, z.B. einen Phenylsulfonyl- oder p-Tolylsulfonylrest, oder einen Alkylsulfonylrest, z.B. einen Methylsulfonylrest, bedeutet, hydrolysiert.

Die Umsetzung (ii) wird in der Regel in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, 2-Propanol, Butanol, Aceton, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder einer Mischung davon in Gegenwart einer alkalischen Verbindung (z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) oder einer Säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur etwa 1 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführt. Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch Umsetzung einer nach dem Verfahren (i) erhältlichen Verbindungen mit einem funktioneilen Derivat (z.B. dem Säurechlorid, dem Säureanhydrid) einer Säure der Formel Z-OH und anschließende Umsetzung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

2 0 9 8 3 A / 1 2 1 8

in Form eines Alkalimetallsalzes mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R³-Hal VI

worin Hai ein Halogenatom (z.B. ein Chlor- oder Bromatom) bedeutet.

Die Reaktion zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel IV wird in der Regel in einem der obengenannten Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur etwa 1 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I können auf übliche Art und Weise durch Behandlung mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure und Weinsäure, in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden. Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze weisen ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen, z.B. analgetische und antiinflammatorische Wirkungen auf, wie aus den folgenden Tests hervorgeht.

(1) Analgetische Wirkung

Nach dem Verfahren von Hendershot et al ("J.Pharmacol.Exptl. Therap.", 125, 237 (1957)) wurde einer Gruppe von sechs männlichen Mäusen vom dd-Stamm mit jeweils einem Gewicht von etwa 20 g eine die Testverbindung enthaltende Testlösung oral verabreicht und eine Stunde später wurden pro 20 g Körpergewicht 0,2 ml einer 0,02 %igen o-Phenyl-p-benzochinonlösung intraperitoneal injiziert. Dann wurde 30 Minuten lang die Häufigkeit der dadurch

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induzierten Strecksymptome geraessen und mit derjenigen einer Vergleichsgruppe verglichen, woraus dann der Inhibierungsprozentsatz • (therapeutiacher Effekt) errechnet wurde. Aus der Dosis-Effekt-Korrelationskurve wurde die ED,-_n, d.h. die eine 50 %ige Inhibierung bewirkende Dosis, erhalten.

(2) Antiinflammatorische Wirkung

Nach dem Verfahren von Winter et al ("Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.", 111, 544 (1962)) wurde einer Gruppe von fünf männlichen Ratten vom Donryu-Stamm mit einem Gewicht von jeweils 130 g eine, die Testverbindung enthaltende Testlösung oral verabreicht. Eine Stunde später wurden in die Hinterpfote 0,05 ml einer 1 %igen Carrageenin-Lösung als phlogogene Substanz subkutan injiziert. Zwei Stunden nach der Verabreichung der phlogogenen Substanz würde die Dicke ... ..'-. ;; der Pfote gemessen, um den Prozentsatz der Zunahme gegenüber dem Zustand vor der Verabreichung zu bestimmen. Das Verhältnis des ·. Dickeriinkrements zwischen einer Kontrollgruppe und einer Testgruppe wurde als Inhibierungsprozentsatz errechnet und die ED₅₀, d.h. die eine 50 %ige Inhibierung bewirkende Dosis, wurde aus der Dosis-Effekt-Korrelationskurve erhalten.

Ergebnisse

	ED₅₀ mg/kg	Antiinflammatorische Wirkung
Verbindung	Analgetische Wirkung	50
A	50	50
B	50	80
C	25	50
D	25	70
E	50

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Die Verbindungen A bis E der obigen Tabelle waren folgende:

A: 2-Amino-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen

B: 2-Amino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophen-dimaleat

C: 2-Amino-3-nicotinoyl-5-metb.ylthioph.en

Di 2-Methylamino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophen

E: 2-Amino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-methylthiophendimaleat.

Im Hinblick auf die verschiedenen Tests einschließlich der oben genannten Tests können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze gefahrlos als analgetisch-antiinflammatorische Mittel für die Behandlung von verschiedenen Inflammationssymptomen,(Rötungj Schwellung,Erwärmung,Schmerzen), Trauma, postoperative Schmerzen und dergleichen in Form eines pharmazeutischen Präparats mit einem geeigneten und üblichen Träger oder Adjuvans, das oral verabreichbar ist, ohne Gefahr für die Patienten verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können irgendeine übliche Form, beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln oder Pulvern, haben.

Formulierungsbeispiel

Aus den folgenden Zusammensetzungen können 50 mg-Tabletten hergestellt werden:

Verbindung I 50 mg

Lactose . 97 mg

Stärke 20 mg

Microkristalline Cellulose 30 mg

Methylcellulose 1 mg

Magnesiumstearat 2 mg

200 mg

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Aus den folgenden Zusammensetzungen können 10 %ige Pulver hergestellt werden:

Verbindung I 10 %

Lactose 79 %

Stärke 10 %

Methylcellulose 1 %

100 %

Die tägliche Dosis der Verbindung I oder eines Salzes davon für erwachsene Menschen liegt gewöhnlich innerhalb des Bereiches von etwa 150 bis 300 mg bei einer einfachen oder multiplen Dosis, sie kann jedoch je nach Alter und/oder Symptomen des Patienten variiert werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

Eine Lösung von 12 g Butyraldehyd in 9 ml Äthanol wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Rühren bei 45 bis 46 C zu einer Mischung von 25 g Nicotinoy!acetonitril, 5,5 g Schwefel, 26 ml Dimethylformamid und 14 ml Triäthylamin zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde eine Stunde lang bei 45 bis 46 C und dann eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 300 ml Eiswasser zugegeben. Das so gebildete kristalline Rohprodukt wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 2-Amino-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen in Form von blaßgelben Kristallen in 70 %iger Ausbeute, F. 150 bis 151⁰C.

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Beispiel 2

Zu einer Suspension von 11,2 g 2-(N-Methy!acetamido)-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen in 20 ml Äthanol wurde eine Lösung von 1,6 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung in Eiswasser gegossen, die wässrige Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das so erhaltene kristalline Rohprodukt wurde aus Hexan umkristallisiert und man erhielt 7,6 g 2-Methylamino-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen in Form von blaßgelben Kristallen, F. 70 bis 71°C.

Die Ausgangsverbindung 2-(N-Methylacetamido)-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen wurde auf folgende Weise hergestellt:

Zu 10 g 2-Amino-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen wurden 25 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und die Lösung wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt, zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das erhaltene Öl wurde mit Maleinsäure in Aceton behandelt und man erhielt ein kristallines Rohprodukt,, das durch Filtrieren gesammelt und aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat (1:2) umkristallisiert wurde unter Bildung von 11,3 g 2-Acetamido-3-nicotinoyl-5-äthylthiophenmaleat in Form von blaßgelben Kristallen. Dieses Produkt wurde bei 240°C allmählich braun und zersetzte sich bei 266⁰C. Das so erhaltene Maleat wurde durch Zugabe von 200 ml Wasser, Neutralisieren mit Natriumhydrogencarbonat, Extrahieren mit drei 200 ml-

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Portionen Äthylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Abdestil-Jäeren des Lösungsmittels in die freie Base überführt. Das in Form der freien Base zurückbleibende 2-Acetamido-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen wurde für die nächste Umsetzung verwendet.

Zu einer Lösung von 4 g 2-Acetamido-3-nicotinoyl-5~äthylthiophen in 30 ml Diäthylformamid wurden 0,9 g Natriumhydrid (in 50 % Mineralöl) zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 20 Minuten lang bei 50 C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 3,8 g Methyljodid zugegeben und die gesamte Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 300 ml Eiswasser zugegeben und die wässrige Mischung wurde mit zwei 200 ml-Portiorien Äthylacetat extrahiert. Die organische Extraktschicht wurde mit Wasser gewaschen und mit zwei 30 ml-Portionen 5 %iger Chlorwasserstoffsäure erneut extrahiert. Der Säureextrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, die alkalische Lösung wurde mit zwei 200 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene ölige Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel mit einer Teilchengröße von 0,21 - 0,044 mm (70 bis 325 mesh) und von Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt. Das Chlor of ormeluat (12 ml) wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit Oxalsäure in Äthylacetat behandelt und man erhielt ein kristallines Rohprodukt, das durch Filtrieren gesammelt und aus einer Äthylacetat/Aceton(lsi)-Mischung umkristallisiert wurde unter Bildung von 2-(N-Methy!acetamido)-3-nicotinoyl-5-äthylthiophenoxalat in Form von blaßgelben Kristallen, F. 155 bis 157 C. Das erhaltene Oxalat wurde durch Zugabe von · 200 ml Wasser in die freie Base umgewandelt, mit Natriumhydrogen-

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- ίο -

carbonat neutralisiert, mit drei 200 ml-Portionen·Äthylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das in Form der freien Base zurückbleibende 2-(N-Methylacetamido)-3~nicotinoyl-5-äthylthiophen wurde für die nächste Reaktion, nämlich als Ausgangsverbindung in Beispiel 2, verwendet.

Beispiel 3

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 2-(N-Methyl-p-toluolsulfonamido)-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophen (sein Oxalat: F. 104-105°C, blaßrosa Kristalle) als Ausgangsverbindung, die durch Umsetzung von 2-Amino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophen mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin und anschließende Umsetzung des erhaltenen 2-(p-Toluolsulfonamido)-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophens (F. 107 bis 109 C, orange Kristalle) mit Methyljodid hergestellt worden war, anstelle von 2-(N-Methylacetamido)-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen wurde 2-Methylamino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophen in Form blaßgelber Kristalle erhalten, F. 84 bis 85°C.

Bei Anwendung des in dem obigen Beispiel angegebenen Verfahrens, bei dem jedoch äquivalente Mengen der geeigneten Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

(1) 2-Amino-3-(2-pyridylcarbonyl)-4,5-dimethylthiophen, blaßgelbe Kristalle, F. 122 bis 123°C;

(2) 2-Amino-3-(2-pyridylcarbony1)-4 ₃5_f 6,7» te trahydro-1-benzthiophen, blaßgelbe Kristalle, F. 242°C (Zersetzung);

(3) 2-Amino-3-isonicotinoyl-5-äthylthiophen_? blaßgelbe Kristalle, F. 216 bis 217⁰G;

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(4) 2-Amino-3-(2~pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophen-hydrochlorid, blaßbraune Kristalle, F. 219 bis 22O°C (Zersetzung); -dimaleat, blaßbraune Kristalle, F. 113 - 114 Cj

(5) 2-AmInO-S-HiCOtInOyI^,5-dimethylthiophen, blaßgelbe Kristalle, F. 185 bis 186°C (Zersetzung);

(6) 2-Amino-3-nicotinoyl-5-methylthiophen, blaßgelbe Kristalle,

F. 144 bis 145°C und

(7) 2-Amino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-methylthiophen-dimaleat_> braune Kristalle, F. 116 bis 117°C.

Obwohl die vorliegende Erfindung vorstehend anhand von spezifischen Ausführungsformen und Beispielen erläutert wurde, ist für den Fachmann klar, daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden kann, ohne daß dadurch der Rahnen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

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Claims

- 12 Patentansprüche

2-Amino-3-pyridylcarbonyl-thiophen-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

R¹T .- CO

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worin R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine

1 Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R und R

gemeinsam die Gruppe -(CH₂),- bedeuten,

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. 2-Amino-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen.

3. 2-Amino-3-(2-pyridylcarbony1)-4,5-dimethy1thiophen.

4. 2-Amino-3-(2-pyridylcarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzthiophen,

5. 2-Methylamino-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen.

6. 2-Methylamino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophen.

7. 2-Amino-3-isonicotinoyl-5-äthylthiophen..

8. 2-Amino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophen.

9. 2-Ämino-3-nicotinoy1-4,5-dimethylthiophen.

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-ΒΙΟ. 2-Amino-3-nicotinoyl-5-methylthiophen.

11. 2-Amino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-methylthiophen.

12. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel (Träger) enthält.

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