DE2204735A1 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- Pyridine Compounds (AREA)
Description
DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C GERNHARDT
1. Februar 1972 W 41 002/72
Yoshitomi Pharmaceutica Industries, Ltd., Osaka (Japan)
2-Araino-3-pyridylcarbonyl-thiophen-Derivate
Die Erfindung betrifft neue und therapeutisch wertvolle 2-Amino-3-pyridylcarbonyl-thiophen-Derivate
der allgemeinen Formel:
12 3
worin R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-,
209834/1218
12
Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe oder R und R gemeinsam
die Gruppe -(CH2),- bedeuten,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach einem der folgenden Verfahren (i) und (ii) hergestellt werden:
R H bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der allge(i) Im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
3
R H bedeutet
R H bedeutet
meinen Formel
R1 c « 0
R —— CH0
mit einer Verbindung der Formel
—-I— Il
CH0 CO
I 2 ^N^ III
CN
mit Schwefel.
Die Umsetzung (i) wird in der Regel in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, 2-Propanol, Benzol, Toluol,
Xylol, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder einer Mischung davon, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen
Amins, wie z.B. Cyclohexylamin, Diäthylamin, Morpholin, Piperidin oder Triäthylamin, bei einer Temperatur von Raumtemperatur
bis zur Rückflußtemperatur etwa 1 bis etwa 24 Stunden
lang durchgeführt.
20 9 8 3 Λ / 1 21 8
(ii) Im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet
in~dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
ix
-N(IT)Z
IV
in der Z einen reaktiven Säurerest, beispielsweise einen
Niedrigalkanoylrest, z.B. einen Acetyl- oder Propionylrest, einen Arylsulfonylrest, z.B. einen Phenylsulfonyl- oder p-Tolylsulfonylrest,
oder einen Alkylsulfonylrest, z.B. einen Methylsulfonylrest, bedeutet, hydrolysiert.
Die Umsetzung (ii) wird in der Regel in einem Lösungsmittel, beispielsweise
Wasser, Methanol, Äthanol, 2-Propanol, Butanol, Aceton, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder einer
Mischung davon in Gegenwart einer alkalischen Verbindung (z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat) oder einer Säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) bei einer Temperatur von Raumtemperatur
bis zur Rückflußtemperatur etwa 1 bis etwa 24 Stunden
lang durchgeführt. Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können
hergestellt werden durch Umsetzung einer nach dem Verfahren (i) erhältlichen Verbindungen mit einem funktioneilen Derivat (z.B.
dem Säurechlorid, dem Säureanhydrid) einer Säure der Formel Z-OH und anschließende Umsetzung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen
Formel
2 0 9 8 3 A / 1 2 1 8
in Form eines Alkalimetallsalzes mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
R3-Hal VI
worin Hai ein Halogenatom (z.B. ein Chlor- oder Bromatom) bedeutet.
Die Reaktion zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel IV
wird in der Regel in einem der obengenannten Lösungsmittel bei einer
Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur etwa
1 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können auf übliche Art und Weise durch Behandlung mit verschiedenen anorganischen und organischen
Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure und Weinsäure, in die entsprechenden
Säureadditionssalze überführt werden. Die Verbindungen der
Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze weisen ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen, z.B. analgetische
und antiinflammatorische Wirkungen auf, wie aus den folgenden Tests hervorgeht.
(1) Analgetische Wirkung
Nach dem Verfahren von Hendershot et al ("J.Pharmacol.Exptl.
Therap.", 125, 237 (1957)) wurde einer Gruppe von sechs männlichen
Mäusen vom dd-Stamm mit jeweils einem Gewicht von etwa 20 g eine die Testverbindung enthaltende Testlösung oral verabreicht
und eine Stunde später wurden pro 20 g Körpergewicht 0,2 ml einer 0,02 %igen o-Phenyl-p-benzochinonlösung intraperitoneal injiziert.
Dann wurde 30 Minuten lang die Häufigkeit der dadurch
209834/1218
induzierten Strecksymptome geraessen und mit derjenigen einer Vergleichsgruppe
verglichen, woraus dann der Inhibierungsprozentsatz • (therapeutiacher Effekt) errechnet wurde. Aus der Dosis-Effekt-Korrelationskurve
wurde die ED,-n, d.h. die eine 50 %ige Inhibierung
bewirkende Dosis, erhalten.
(2) Antiinflammatorische Wirkung
Nach dem Verfahren von Winter et al ("Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.",
111, 544 (1962)) wurde einer Gruppe von fünf männlichen Ratten
vom Donryu-Stamm mit einem Gewicht von jeweils 130 g eine, die
Testverbindung enthaltende Testlösung oral verabreicht. Eine Stunde später wurden in die Hinterpfote 0,05 ml einer 1 %igen
Carrageenin-Lösung als phlogogene Substanz subkutan injiziert.
Zwei Stunden nach der Verabreichung der phlogogenen Substanz würde
die Dicke ... ..'-. ;; der Pfote gemessen, um den Prozentsatz der Zunahme
gegenüber dem Zustand vor der Verabreichung zu bestimmen. Das Verhältnis des ·. Dickeriinkrements zwischen einer Kontrollgruppe
und einer Testgruppe wurde als Inhibierungsprozentsatz errechnet und die ED50, d.h. die eine 50 %ige Inhibierung bewirkende Dosis,
wurde aus der Dosis-Effekt-Korrelationskurve erhalten.
Ergebnisse
ED50 mg/kg | Antiinflammatorische Wirkung |
|
Verbindung | Analgetische Wirkung | 50 |
A | 50 | 50 |
B | 50 | 80 |
C | 25 | 50 |
D | 25 | 70 |
E | 50 | |
209834/1218
Die Verbindungen A bis E der obigen Tabelle waren folgende:
A: 2-Amino-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen
B: 2-Amino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophen-dimaleat
C: 2-Amino-3-nicotinoyl-5-metb.ylthioph.en
Di 2-Methylamino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophen
E: 2-Amino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-methylthiophendimaleat.
Im Hinblick auf die verschiedenen Tests einschließlich der oben genannten Tests können die erfindungsgemäßen Verbindungen der
Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
gefahrlos als analgetisch-antiinflammatorische Mittel für die Behandlung
von verschiedenen Inflammationssymptomen,(Rötungj
Schwellung,Erwärmung,Schmerzen), Trauma, postoperative Schmerzen
und dergleichen in Form eines pharmazeutischen Präparats mit einem geeigneten und üblichen Träger oder Adjuvans, das oral verabreichbar
ist, ohne Gefahr für die Patienten verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können irgendeine übliche Form, beispielsweise
die Form von Tabletten, Kapseln oder Pulvern, haben.
Aus den folgenden Zusammensetzungen können 50 mg-Tabletten hergestellt
werden:
Verbindung I 50 mg
Lactose . 97 mg
Stärke 20 mg
Microkristalline Cellulose 30 mg
Methylcellulose 1 mg
Magnesiumstearat 2 mg
200 mg
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Aus den folgenden Zusammensetzungen können 10 %ige Pulver hergestellt werden:
Verbindung I 10 %
Lactose 79 %
Stärke 10 %
Methylcellulose 1 %
100 %
Die tägliche Dosis der Verbindung I oder eines Salzes davon für erwachsene Menschen liegt gewöhnlich innerhalb des Bereiches von
etwa 150 bis 300 mg bei einer einfachen oder multiplen Dosis, sie kann jedoch je nach Alter und/oder Symptomen des Patienten
variiert werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Eine Lösung von 12 g Butyraldehyd in 9 ml Äthanol wurde über einen
Zeitraum von 30 Minuten unter Rühren bei 45 bis 46 C zu einer Mischung von 25 g Nicotinoy!acetonitril, 5,5 g Schwefel, 26 ml
Dimethylformamid und 14 ml Triäthylamin zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde eine Stunde lang bei 45 bis 46 C und dann eine
weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 300 ml Eiswasser zugegeben. Das so gebildete
kristalline Rohprodukt wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 2-Amino-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen
in Form von blaßgelben Kristallen in 70 %iger Ausbeute, F. 150 bis 1510C.
2098 3 4/1218
Zu einer Suspension von 11,2 g 2-(N-Methy!acetamido)-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen
in 20 ml Äthanol wurde eine Lösung von 1,6 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung
wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung in Eiswasser gegossen, die wässrige Mischung wurde mit
Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.
Das so erhaltene kristalline Rohprodukt wurde aus Hexan umkristallisiert und man erhielt 7,6 g 2-Methylamino-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen
in Form von blaßgelben Kristallen, F. 70 bis 71°C.
Die Ausgangsverbindung 2-(N-Methylacetamido)-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen
wurde auf folgende Weise hergestellt:
Zu 10 g 2-Amino-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen wurden 25 ml Essigsäureanhydrid
zugegeben und die Lösung wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem
Druck eingeengt, zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und
das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das erhaltene Öl wurde mit Maleinsäure in Aceton behandelt und man erhielt ein kristallines
Rohprodukt,, das durch Filtrieren gesammelt und aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat (1:2) umkristallisiert wurde
unter Bildung von 11,3 g 2-Acetamido-3-nicotinoyl-5-äthylthiophenmaleat
in Form von blaßgelben Kristallen. Dieses Produkt wurde bei 240°C allmählich braun und zersetzte sich bei 2660C. Das so
erhaltene Maleat wurde durch Zugabe von 200 ml Wasser, Neutralisieren mit Natriumhydrogencarbonat, Extrahieren mit drei 200 ml-
20983 Λ/1218
Portionen Äthylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Abdestil-Jäeren
des Lösungsmittels in die freie Base überführt. Das in Form der freien Base zurückbleibende 2-Acetamido-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen
wurde für die nächste Umsetzung verwendet.
Zu einer Lösung von 4 g 2-Acetamido-3-nicotinoyl-5~äthylthiophen
in 30 ml Diäthylformamid wurden 0,9 g Natriumhydrid (in 50 % Mineralöl) zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 20 Minuten
lang bei 50 C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 3,8 g Methyljodid
zugegeben und die gesamte Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 300 ml Eiswasser zugegeben
und die wässrige Mischung wurde mit zwei 200 ml-Portiorien Äthylacetat
extrahiert. Die organische Extraktschicht wurde mit Wasser
gewaschen und mit zwei 30 ml-Portionen 5 %iger Chlorwasserstoffsäure
erneut extrahiert. Der Säureextrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, die alkalische
Lösung wurde mit zwei 200 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert, mit
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.
Das erhaltene ölige Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel mit einer Teilchengröße von 0,21 - 0,044 mm
(70 bis 325 mesh) und von Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt. Das Chlor of ormeluat (12 ml) wurde unter vermindertem Druck eingeengt.
Der ölige Rückstand wurde mit Oxalsäure in Äthylacetat behandelt und man erhielt ein kristallines Rohprodukt, das durch
Filtrieren gesammelt und aus einer Äthylacetat/Aceton(lsi)-Mischung
umkristallisiert wurde unter Bildung von 2-(N-Methy!acetamido)-3-nicotinoyl-5-äthylthiophenoxalat
in Form von blaßgelben Kristallen, F. 155 bis 157 C. Das erhaltene Oxalat wurde durch Zugabe von ·
200 ml Wasser in die freie Base umgewandelt, mit Natriumhydrogen-
209834/1218
- ίο -
carbonat neutralisiert, mit drei 200 ml-Portionen·Äthylacetat
extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das in Form der freien Base zurückbleibende
2-(N-Methylacetamido)-3~nicotinoyl-5-äthylthiophen wurde für die
nächste Reaktion, nämlich als Ausgangsverbindung in Beispiel 2, verwendet.
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung
von 2-(N-Methyl-p-toluolsulfonamido)-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophen
(sein Oxalat: F. 104-105°C, blaßrosa Kristalle) als Ausgangsverbindung, die durch Umsetzung von 2-Amino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophen
mit p-Toluolsulfonylchlorid in
Pyridin und anschließende Umsetzung des erhaltenen 2-(p-Toluolsulfonamido)-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophens
(F. 107 bis 109 C, orange Kristalle) mit Methyljodid hergestellt worden war,
anstelle von 2-(N-Methylacetamido)-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen wurde 2-Methylamino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophen in Form
blaßgelber Kristalle erhalten, F. 84 bis 85°C.
Bei Anwendung des in dem obigen Beispiel angegebenen Verfahrens, bei dem jedoch äquivalente Mengen der geeigneten Ausgangsmaterialien
eingesetzt werden, können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
(1) 2-Amino-3-(2-pyridylcarbonyl)-4,5-dimethylthiophen, blaßgelbe
Kristalle, F. 122 bis 123°C;
(2) 2-Amino-3-(2-pyridylcarbony1)-4 35f 6,7» te trahydro-1-benzthiophen,
blaßgelbe Kristalle, F. 242°C (Zersetzung);
(3) 2-Amino-3-isonicotinoyl-5-äthylthiophen? blaßgelbe Kristalle,
F. 216 bis 2170G;
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(4) 2-Amino-3-(2~pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophen-hydrochlorid,
blaßbraune Kristalle, F. 219 bis 22O°C (Zersetzung); -dimaleat, blaßbraune Kristalle, F. 113 - 114 Cj
(5) 2-AmInO-S-HiCOtInOyI^,5-dimethylthiophen, blaßgelbe Kristalle,
F. 185 bis 186°C (Zersetzung);
(6) 2-Amino-3-nicotinoyl-5-methylthiophen, blaßgelbe Kristalle,
F. 144 bis 145°C und
(7) 2-Amino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-methylthiophen-dimaleat>
braune Kristalle, F. 116 bis 117°C.
Obwohl die vorliegende Erfindung vorstehend anhand von spezifischen
Ausführungsformen und Beispielen erläutert wurde, ist für
den Fachmann klar, daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden kann, ohne daß dadurch der Rahnen der vorliegenden
Erfindung verlassen wird.
209834/1218
Claims (1)
- - 12 Patentansprüche2-Amino-3-pyridylcarbonyl-thiophen-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine FormelR1T .- CO12 3
worin R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine1 Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R und Rgemeinsam die Gruppe -(CH2),- bedeuten,sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.2. 2-Amino-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen.3. 2-Amino-3-(2-pyridylcarbony1)-4,5-dimethy1thiophen.4. 2-Amino-3-(2-pyridylcarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l-benzthiophen,5. 2-Methylamino-3-nicotinoyl-5-äthylthiophen.6. 2-Methylamino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophen.7. 2-Amino-3-isonicotinoyl-5-äthylthiophen..8. 2-Amino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-äthylthiophen.9. 2-Ämino-3-nicotinoy1-4,5-dimethylthiophen.209834/1218-ΒΙΟ. 2-Amino-3-nicotinoyl-5-methylthiophen.11. 2-Amino-3-(2-pyridylcarbonyl)-5-methylthiophen.12. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel (Träger) enthält.209834/1218
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP487871A JPS5343508B1 (de) | 1971-02-05 | 1971-02-05 | |
JP6596471A JPS4832877A (de) | 1971-08-28 | 1971-08-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2204735A1 true DE2204735A1 (de) | 1972-08-17 |
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ID=26338734
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19722204735 Pending DE2204735A1 (de) | 1971-02-05 | 1972-02-01 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU463707B2 (de) |
DE (1) | DE2204735A1 (de) |
FR (1) | FR2124497A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7112607B2 (en) * | 1997-10-29 | 2006-09-26 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Allosteric adenosine receptor modulators |
-
1972
- 1972-02-01 DE DE19722204735 patent/DE2204735A1/de active Pending
- 1972-02-02 AU AU38561/72A patent/AU463707B2/en not_active Expired
- 1972-02-04 FR FR7203841A patent/FR2124497A1/fr active Granted
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7112607B2 (en) * | 1997-10-29 | 2006-09-26 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Allosteric adenosine receptor modulators |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU3856172A (en) | 1973-08-09 |
FR2124497A1 (en) | 1972-09-22 |
FR2124497B1 (de) | 1975-03-14 |
AU463707B2 (en) | 1975-07-18 |
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