DE2203807C3 - Verfahren zur Herstellung von D,L-Menthol - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D,L-Menthol.

Aus der US-Patentschrift 32 38 261 und aus J. Org. Chem., 31 (1966), 2026, ist die Umsetzung von Methylvinylketon mit überschüssigem Mesityloxid zu Piperitenon in Gegenwart von Kaliumhydroxidpulver und in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel bekannt. Das erhaltene Pipertenon ist stark mit Nebenprodukten verunreinigt und muß auf sehi aufwendige Weise über die Piperitenon-Bisulfit-Additionsverbindung gereinigt werden. Bei diesem Verfahren werden Ausbeuten an Piperitenon zwischen 36 und 54% der Theorie erhalten.

Ein ähnliches Verfahren beschreiben S. Ohshiro u. a. (Yakugaku Zasshi, 88 [1968], 417). Auch hierbei erfolgt die Umsetzung von Methylvinylketon mit überschüssigem Mesityloxid in Gegenwart von Kaliumhydroxidpulver, jedoch ohne Zusatz von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. Das erhaltene Piperitenon wird gemäß diesem Verfahren durch katalytische Hydrierung in eine Mischung aus Menthon und Isomenthon überführt. Die Ausbeuten an Piperitenon betragen bei diesem Verfahren 53%. Man erhält nach diesem Verfahren das Menton/Isomenthon-Gemisch aus dem Piperitenon mit nur 64,6% Ausbeute und in einer Reinheit von nur 89,8%. Aus diesem Grunde muß eine weitere Umsetzung zu reinem Menthol auf umständliche Weise über das Menthonoxim (jap. Patentschrift 70 09 375) und Menthylamin vorgenommen werden, was die großtechnische Anwendbarkeit des Verfahrens erschwert.

ELa weiterer Nachteil der genannten Verfahren zur Herstellung von Piperitenon liegt in der Verwendung von Methylvinylketon als Ausgangsverbindung. Methylvinylketon ist sehr giftig und außerdem in reiner Form nur schwer zugänglich. Darüber hinaus neigt es stark zu Polymerisationsreaktionen.

Es war dahe/ die Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von D,L-Menthol zu entwickeln, das von einer leichter zugänglichen und

ίο stabileren Ausgangsverbindung als Methylvinylketon ausgeht Weiterhin war es die Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zu entwickeln, das es erlaubt, das als Zwischenprodukt erhaltene Rohpiperitenon ohne aufwendige Reinigungsoperationen auf möglichst einfache Weise in das gewünschte reine D,L-Menthol zu überführen.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von D,L-Menthol, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Ketobutanol in Gegenwart von Alkalihydroxiden bei erhöhter Temperatur mit überschüssigem Mesityloxid umsetzt, das erhaltene Roh-Piperitenon katalytisch in Gegenwart eines nickelhaltigen Katalysators, zweckmäßig bei 100 bis 260° C, hydriert und das erhaltene Gemisch in üblicher Weise durch fraktionierte Destillation auftrennt

Es war überraschend, daß bei der Herstellung von Piperitenon anstelle von Methylvinylketon das 3-Ketol-butanol mit Mesityloxid umgesetzt werden konnte, da bei den bekannten Verfahren die Anwendung niedriger Reaktionstemperaturen, bei denen die Wasserabspaltung aus 3-Keto-l-butanol zu Methylvinylketon in Gegenwart von Basen nur relativ langsam erfolgt, als besonders vorteilhaft und die Anwesenheit von Wasser im Reaktionsgemisch als nachteilig angegeben werden.

So wird beispielsweise in der US-PS 32 38 261 empfohlen, das als Lösungsmittel verwendete Tetrahydrofuran vor der Umsetzung zu trocknen. Außerdem wird dort empfohlen, bei einer Temperatur von 0 bis 30° C zu arbeiten, da bei höheren Temperaturen häufig schlechtere Ausbeuten an Piperitenon erhalten wurden. Als oberste Temperaturgrenze ist die Siedetemperatur von Tetrahydrofuran (65⁰C) angegeben. Es war daher nicht anzunehmen, daß die Reaktion bei höheren Temperaturen günstiger verläuft. Es war ferner überraschend, daß das D,L-Menthol, seine Isomeren und die hydrierten Nebenprodukte auf relativ einfache Weise durch fraktionierte Destillation abgetrennt werden können, so daß bei der Herstellung von D,L-Menthol die aufwendigen Reinigungsoperationen und die Herstellung anderer Zwischenprodukte, wie Piperitenon, Menthon und Isomenthon, entfallen können.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Tatsache, daß die Hydrierung des Roh-Piperitenons sowohl in diskontinuierlicher als auch in kontinuierlicher Weise an einfach zu handhabenden billigen handelsüblichen Katalysatoren durchgeführt werden kann.

Von besonderer Bedeutung für die technische Anwendbarkeit des Verfahrens ist, daß anstelle von reinem 3-Keto-l-butanol auch beispielsweise das Rohprodukt der thermischen Kondensation von Aceton mit wäßriger Formaldehydlösung (siehe DE-PS 12 77 235), also ein Ketobutanol, das Verunreinigungen und größere Mengen Wasser enthält, verwendet werden kann. Dies ist besonders wichtig, da bei der Reindarstellung des 3-Ketobutanols leicht geringe Menge an Methylvinylketon gebildet werden, die durch

die Giftigkeit des Methylvinylketons zu Abwasserproblemen führen.

Von den Alkalihydroxiden kommt insbesondere das Kaliumhydroxid als Kondensationsmittel in Betracht, da mit Natriumhydroxid mehr Nebenprodukte gebildet werden und dementsprechend die Ausbeuten an Piperitenon schlechter sind. Die Verwendung von Lithium-, Rubidium- und Cäsiumhydroxid ist aus wirtschaftlichen Gründen nicht empfehlenswert

Das Alkalihydroxid kann sowohl in fester Form als auch in Form seiner wäßrigen Lauge eingesetzt werden. Selbst technische wäßrige Kalilauge ist verwandbar.

Die Menge des Alkalihydroxids und die Konzentration der Alkalilauge können in weiten Bereichen variiert werden. Mh besonderem Vorteil arbeitet man mit Kaliumhydroxid in Mengen von 0,05 bis 1,5 Mol, insbesondere 0,1 bis 0,7 MoI, pro Mol 3-Keto-l-butanol in Form einer 10- bis 70-, vorzugsweise 20- bis 50gewichtsprozentigen wäßrigen Lösung.

Arbeitet man mit wasserhaltigem 3-Keto-l-butanol oder mit wasserhaltigem Mesityloxid, dann empfiehlt es sich, eine entsprechend höher konzentrierte wäßrige Alkalilauge oder aber festes Alkalihydroxid zu verwenden, oder aber vor oder während der Zugabe des 3-Keto-l-butanols einen Teil des Wassers durch azeotrope Destillation zu entfernen, so daß die Konzentration der während der Reaktion anwesenden wässerigen Lauge in dem oben angegebenen Bereich liegt.

Mesityloxid wird im allgemeinen in einem Überschuß von bis 20 Mol, vorzugsweise von 8 bis 12 Mol, verwendet.

Zur Durchführung der Umsetzung von 3-Keto-l-butanol mit Mesityloxid geht man mit besonderem Vorteil so vor, daß man das überschüssige Mesityloxid mit dem Alkalihydroxid vermischt, die Mischung auf die Reaktionstemperatur erwärmt und dann das 3-Keto-l-butanol unter intensivem Vermischen langsam zu der erwärmten Mischung zufügt

Die Zugabezeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis mehrere Stunden, vorzugsweise 30 bis 60 Minuten. Wird die Reaktion bei relativ niedriger Temperatur durchgeführt, so empfiehlt es sich, den Reaktionsansatz nach Beendigung der Zugabe des Ketobutanols noch etwa 5 bis 15 Minuten auf der Reaktionstemperatur zu halten. Wird die Umsetzung dagegen bei höherer Temperatur, speziell bei Siedetemperatur durchgeführt, so ist es vorteilhaft, die Reaktionsmischung sofort nach Beendigung der Zugabe des Ketobutanols zu neutralisieren, da hierdurch die Bildung von Nebenprodukten durch Selbstkondensation des Mesityloxids, die bei höheren Temperaturen besonders leicht eintritt, unterdrückt wird.

Im allgemeinen kann die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 50°C bis zur Siedetemperatur unter Rückflußkühlung (etwa 10O⁰C) durchgeführt werden. Mit besonderem Vorteil arbeitet man bei Siedetemperatur, um die Umsetzung zu beschleunigen. Weiterhin empfiehlt sich die Anwendung der Siedetemperatur, da es sehr vorteilhaft ist, während der Umsetzung von 3-Keto-l-butanol und Mesityloxid einen Teil des gebildeten oder im Reaktionsgemisch vorhandenen Wassers durch azeotropes Abdestillieren zu entfernen. Es wird so viel Wasser azeotrop abdestilliert, daß die Konzentration der im Reaktionsgemisch vorhandenen Alkalilauge 10 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 50 Gew.-o/o, beträgt.
Zur Erzielung guter Ausbeuten ist es notwendig, bei Anwendung niederer Temperaturen konzentrierte Laugen zu verwenden. Beispielsweise arbeitet man bei einer Temperatur von 50 bis 80⁰C vorteilhaft mit einer Laugenkonzentration von 40 bis 60 Gew.-%. Bei Temperaturen von etwa 8O⁰C bis zur Siedetemperatur wird die wäßrige Kalilauge mit Vorteil in einer Konzentration von 20 bis 40%, vorzugsweise 25 bis 35 Gew.-°/o, verwendet

Nach beendeter Umsetzung neutralisiert man das ίο Reaktionsgemisch mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Ameisensäure, Essigsäure oder Oxalsäure und destilliert die organische Phase. Das überschüssige Mesityloxid wird hierbei auf einfache Weise zurückgewonnen.

Das erhaltene Rohpiperitenon kann durch fraktionierte Destillation nur sehr schwierig gereinigt werden. Dies ist aber auch nicht erforderlich, da die anschließend durchgeführte Hydrierung davon nicht beeinflußt wird und die Abtrennung der Nebenprodukte nach erfolgter Hydrierung durch fraktionierte Destillation wesentlich leichter möglich ist

Die Hydrierung des Rohpiperitenons erfolgt nach allgemein für Hydrierungen üblichen Methoden. Als Hydrierungskatalysatoren eignen sich nickelhaltige Katalysatoren.

Es ist besonders vorteilhaft, wenn man bei der Hydrierung des erhaltenen Piperitenons zum Menthol-Isomerengemisch entweder einen trägerfreien, im wesentlichen Nickel enthaltenden Katalysator oder einen im wesentlichen Nickel enthaltenden Katalysator auf einem neutralen oder schwach basischen Trägermaterial, wie einem Magnesiumsilikatträger, verwendet. Genannt seien beispielsweise Raney-Nickel und Nickel-Katalysatoren auf magnesiumhaltigen Silikaten als Träger, denen gegebenenfalls noch geringe Mengen an Molybdän, Kupfer und/oder Mangan zugesetzt worden sind.

Die Hydrierung des Rohpiperitenons wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen durchgeführt, bei denen im Mentnol-Isomerengemisch möglichst viel D,L-Menthol vorliegt und noch keine Wasserabspaltung unter Bildung von p-Menthan erfolgt Als geeignet haben sich daher Temperaturen von 100 bis 260⁰C, insbesondere von 160 bis 220° C, erwiesen.

Die Hydrierung kann diskontinuierlich und kontinuierlich durchgeführt werden.

Zur Erzielung guter Ausbeuten ist es empfehlenswert, mit Wasserstoffdrücken von 50 bis 300, vorzugsweise von 100 bis 200 atü, zu arbeiten.

Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 5 bis 30, vorzugsweise 12 bis 24 Stunden.

Aus dem bei der Hydrierung von Roh-Piperitenon gebildeten Substanzgemisch kann durch fraktionierte Destillation reines D,L-Menthol neben den Isomeren Neo-Menthol, Neoiso-Menthol und Iso-Menthol sowie den hydrierten Nebenprodukten der Piperitenonherstellung isoliert werden.

Die bei dieser Destillation anfallenden Isomeren Neo-Menthol. Neoiso-Menthol und Iso-Menthol sind nicht wertlos, sondern können mit Roh-Piperitenon gemischt und unter den oben beschriebenen Hydrierbedingungen in D,L-Menthol übergeführt werden.

Sie können auch nach den beispielsweise in den DE-PS 4 89 819 und 4 93 268 sowie der FR-PS 15 47 530 beschriebenen Verfahren in D,L-Menthol umgewandelt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht daher eine technisch einfache Synthese von reinem D,L-Men-

thol aus leicht zugänglichen und billigen stabilen Ausgangsstoffen. Die Reinheit des erhaltenen D,L-Menthols entspricht trotz des Verzichts auf aufwendige Reinigungsoperationen über Derivate von Zwischenprodukten den Anforderungen, die an Menthol bei der Verwendung für pharmazeutische und kosmetische Zwecke gestellt werden.

Das für die folgenden Beispiele verwendete Mesityloxid war ein Handelsprodukt mit einem Wassergehalt von 0,05 Gew.-%.

Beispiel 1

Zu einer Mischung aus 1000 g Mesityloxid und 10 g Kaliumhydroxid in 25 ml Wasser werden unter Rühren bei Siedetemperatur unter Rückflußkühlung innerhalb von 60 Minuten 88 g 3-Keto-l-butanol zugetropft. 30 Minuten nach Zulaufbeginn wird Wasser mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/Minute azeotrop abdestilliert. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert und die organische Phase destilliert. Es werden 148 g Roh-Piperitenon erhalten; Gehalt an Piperitenon 48,9%. Die Ausbeute beträgt somit 48,2% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 3-Keto-lbutanol.

Beispiel 2

Zu einer Mischung aus 1000 g Mesityloxid und 20 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser werden unter Rühren bei Siedetemperatur unter Rückflußkühlung innerhalb von 60 Minuten 44 g 3-Keto-l-butanol zugetropft. 30 Minuten nach Zulaufbeginn wird Wasser mit einer Geschwindigkeit von 0,5 ml/Minute azeotrop abdestilliert. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 3 werden 80 g Roh-Piperitenon erhalten; Gehalt an Piperitenon 45,9%. Die Ausbeute beträgt somit 48,8% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 3-Keto-l-butanol.

Beispiel 3

Zu einer Mischung aus 1000 g Mesityloxid und 50 ml einer 50gewichtsprozentigen Kalilauge werden unter Rühren bei 70⁰C innerhalb von 60 Minuten 88 g 3-Keto-l-butanol zugetropft. Nach Aufarbeitung (wie in Beispiel 1) werden 101 g Roh-Piperitenon erhalten; Gehalt an Piperitenon 53,6%. Die Ausbeute beträgt somit 36,2% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 3-Keto-butanol.

Beispiel 4

Zu einer Mischung aus 1000 g Mesityloxid und 20 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser werden unter Rühren bei Siedetemperatur unter Rückflußkühlung innerhalb von 60 Minuten 88g 3-Keto-l-butanol zugetropft. 30 Minuten nach Zulaufbeginn wird Wasser mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/Minute azeotrop abdestilliert. Nach Aufarbeitung (wie in Beispiel 1) werden 152 g Roh-Piperitenon erhalten; Gehalt an Piperitenon 38,4%. Die Ausbeute beträgt somit 38,9% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 3-Keto-l-butanol.

Beispiel 5

Zu einer Mischung au*, lOOOg Mesityloxid und 20 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser werden unter Rühren bei Siedetemperatur unter Rückflußkühlung 193 g Roh-Kondensat aus der thermischen Kondensation von Aceton mit wäßriger Formaldehydlösung (Gehalt an 3-Keto-l-butanol: 45,2%) innerhalb von 60 Minuten zugetropft. Während des Zutro^fens wird Wasser mit

10

15

20

25

30

35 einer Geschwindigkeit von 2 ml/Minute abdestilliert Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 werden 131 g Roh-Piperitenon erhalten; Gehalt an Piperitenon 52,3%. Die Ausbeute beträgt somit 45,7% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 3-Keto-l -butanoL

Beispiel 6

a) Zu einer Mischung aus 1000 g Mesityloxid und 20 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser werden unter Rühren bei Siedetemperatur unter RückfJußkühlung 193 g Roh-Kondensat aus der thermischen Kondensation von Aceton mit wäßriger Formaldehydlösung (Gehalt an 3-Keto-l-butanol: 45,2%) innerhalb von 20 Minuten zugetropft Während des Zutropfens wird Wasser mit einer Geschwindigkeit von 15 ml/Minute abdestilliert. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 werden 110,4 g Roh-Piperitenon erhalten; Gehalt an Piperitenon 53,7%. Die Ausbeute beträgt somit 43,2% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 3-Keto-1 -butanol.

b) 200 g Roh-Piperitenon (Gehalt an Piperitenon: 58,7%) werden in einem Autoklav über 5 g Raney-Nickel bei 200⁰C und 150 Atmosphären Wasserstoff-Druck 24 Stunden hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators verbleiben 184 g eines Gemisches, das 14,2% Neo-Menthol, 16,2% Neoiso-Menthol und 19,4% Iso-Menthol enthält

c) 4165 g eines durch Hydrierung von Roh-Piperitenon erhaltenen Gemisches werden über eine mit 5-mm-Maschendrahtringen gefüllte Kolonne von 2 m Länge und 5 cm Durchmesser bei einem Rücklaufverhältnis von 25 und einer Belastung von 600 g/Stunde im Wasserstrahlvakuum destilliert. Es werden folgende Fraktionen erhalten:

1. 398 g Nebenprodukte (Kp. 50 bis 75°/20 mm/

Hg);

2. 209 g enthaltend etwa 50% Neo-Menthol und

etwa 50% Nebenprodukte (Kp. 75 bis 109° /20 mm/Hg);

3. 1171g eines Gemisches aus Neo-Menthol, Neo

iso-Menthol und D,L-Menthol (Kp. 109°/20 mm/Hg);

4. 686 g D,L-Menthol (97,7%ig), Erstarrungs

punkt (nach DAB 7); 29,4° C (Kp. 109"/2O mm/Hg);

5. 551 g eines Gemisches aus D,L-Menthol und

Iso-Menthol (Kp. 109 bis 110°/20 mm/ Hg).

60

65 Erneute Destillation der D,L-Menthol-Fraktion liefert ein Produkt von 99,9%iger Reinheit, Erstarrungspunkt (nach DAB 7):31,4°C.

Beispiel 7

Ein 0,3-1-Hydrierreaktor wird mit 0,2 1 eines handelsüblichen Nickel-Trägerkatalysators (39,8% Ni und 1,8% Mo auf Magnesiumsilikat) gefüllt Der Katalysator wird zunächst bei 270⁰C 10 Stunden bei Normaldruck, dann Stunden bei stufenweise bis auf 200 atü gesteigertem Druck mit Wasserstoff reduziert. Anschließend wird bei Atmosphären Wasserstoffdruck des nach Beispiel 6a) erhaltenen Roh-Piperitenons mit einem Piperitenon-Gehalt von 58,7% mit einer Geschwindigkeit von ml/Stunde von unten nach oben durch den Ofen gepumpt. Die Tabelle zeigt die Zusammensetzung des erhaltenen Produkts in Abhängigkeit von der Temperatur.

Reaktor-	p-Menthan	Neo-Menthol	Neo-iso	Menthol	Iso
Temperatur	%	%	Menthol	%	Menthol
160 C	1,3	16,1	3,7	37,1	13,9
180"C	1,3	16,1	4,6	35,7	14,7
200 °C	2,1	16,9	3,3	37,1	15,9
22O0C	3,3	16,7	3,2	35,5	14,1

Claims (6)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von D.L-Menthol, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Keto-1-butanol in Gegenwart von Alkalihydroxiden bei erhöhter Temperatur mit überschüssigem Mesityloxid umsetzt, das erhaltene Roh-Piperitenon katalytisch in Gegenwart eines nickelhaltigen Katalysators, zweckmäßig bei 100 bis 260° C, hydriert und das erhaltene Gemisch in üblicher Weise durch fraktionierte Destillation auftrennt

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 3-Keto-l-butanols bei Siedetemperatur durchführt

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalihydroxid 10- bis 70gewichtsprozentige, vorzugsweise 20- bis 50gewichtsprozentige, wäßrige Kalilauge verwendet

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Mesityloxid in einem Überschuß von 5 bis 20 Mol pro Mol 3-Keto-l-butanol einsetzt und 0,05 bis 1,5 Mol Kaliumhydroxid verwendet

5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet daß man als Ausgangsmaterial rohes 3-Keto-l-butanol verwendet, das durch Kondensation von Aceton mit wäßriger Formaldehydlösung erhalten worden ist

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als nickelhaltigen Katalysator einen trägerfreien, im wesentlichen Nickel enthaltenden Katalysator oder einen im wesentlichen Nickel enthaltenden Katalysator auf neutralen oder schwach basischen Trägern, vorzugsweise auf Magnesiumsilikatträgern, verwendet.