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Verfahren zum Keimfreimachen von Verpackungsmitteln Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zum Keimfreimachen von Verpackwlgsmitteln, wie etwa der Aufnahme
von Arzneimitteln dienenden Ampullen, die aus einer (oder mehreren), aus thermoplastischem
Werkstoff, Aluminium od. dergl.
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bestehenden Folienbann gebildet und nach Verlassen einer Vorrichtung
mit dem ebenfalls keimfreien Arzneimittel gefüllt und verschlossen werden, wobei
die Vorrichtung vor ihrem Inbetriebsetzen keimfrei gemacht und während des Betriebes
durch Zuführen keimfreier Luft im Überdruck keimfrei gehalten wird.
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Es ist in der pharmazeutischen Praxis seit langem bekannt, kleinere
Mengen insbesondere flüssiger Arzneimittel in Folien aus thermoplastischem Werkstoff,
Aluminium od. dergl.
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auf Verpackungsmaschinen zu sogenannten Eindosis-Packungen abzupacken.
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Nach dem Herstellen der Packung soll eine Wärmesterilisation tunlichst
vermieden werden, da in jedem Falle angestrebt wird, möglichst wenige abgetötete
Bakterien im abgepackten Pharmakon zu haben. Es besteht mithin die Notwendigkeit,
an Verpackungsfolie, Verpackungsmaschine und AbSülleinrichtung sterile Bedingungen
zu schaffen, die ein echtes aseptisches Abpacken erlauben.
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Um das vorstehend genannte Ziel zu erreichen, ist es erforderlich,
folgende Voraussetzungen zu beachten: 1.0 Die Verpackungsmaschine muß desinfiziert
bzw. sterilisiert sein; 2.0 Der Sterilzustand muß sich im Betrieb aufrechterhalten
lassen; 3.0 Das Verpackungsmittel muß sich im Betrieb desinfizieren bzw. sterilisieren
lassen; 4.0 Das dem Dosieren des Pharmakons dienende Aggregat muß sich leicht und
einfach desinfizieren bzw. sterilisieren lassen, und schließlich 5.0 das Pharmakon
muß sich vor Aufgabe in das Dosier-Aggregat desinfizieren bzw. sterilisieren lassen.
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Zur Desinfektion bzw. Sterilisation von Vorrichtungen zum automatischen
und aseptischen Abpacken von Pharmazeutika kommt üblicherweise eines der folgenden
Verfahren in Betracht: a) Wärme-Sterilisation unter Druck; b) Sterilisation mit
Äthylenoxyd; c) Desinfektion mit Chemikalien-in flüssiger oder dampfförmiger Form,
und d) Sterilfiltration von Flüssigkeiten.
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Bei dem Verfahren zu a) handelt es sich um ein relativ sicheres und
schnelles Verfahren, da die Sterilisation bei Temperaturen um 1250 C in etwa 20
bis 30 Minuten zu bewirken ist.
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Das Verfahren zu b) erfolgt bei etwa 550 C und bei einem Druck von
p = 5 bis 6 kp/cm2. Die Sterilisationszeit beträgt dabei etwa 80 Minuten. Das Verfahren
ist im allgemeinen für schnell ablaufende Vorgänge ungeeignet, weil wenig rationell.
Darüber- hinaus ist zudem der Umgang mit Äthylenoxyd nicht ungefuhrlich, da Äthylenoxyd
mit Luft in bekannter Weise explosive Gemische bildet. Um diesem Übelstande zu begegnen,
wird in der pharmazeutischen Praxis vielfach mit Mischungen aus kO und C02 gearbeitet.
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Das Verfahren zu c), das je nach dem vorliegenden BedarSsfalle mit
oder ohne thermische Einwirkung angewandt werden irann, tötet im Regellalle nur
be bestimmte Bakterien-I<ategorien mit Sicherheit ab; der mit diesem Verfahren
erzielbare Sterillsationsgrad genügt aber im allgemeinen den trfordernissen der
pharmazeutischen Praxis, zumal es leicht und auch relativ
unaufwendig
zu handhaben ist.
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Das Verfahren zu d) schließlich ist aufgrund gewonnener Erkenntnisse
für die Sterilisation abzufüllender Flüssigkeiten optimal, da die filtrierten Flüssigkeiten
nicht nur steril, sondern auch frei von abgetöteten Bakterien sind.
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In der deutschen Auslegeschrift No. 1 025 324 wurde bereits eine
Vorrichtung zum Herstellen von gefüllten Behältnissen, wie Ampullen aus thermoplastischem
Material, vorgeschlagen. Diese Vorrichtung umfaßt ein Verpackungsgehäuse, welches
vor Inbetriebnahme der Vorrichtung sterilisiert wird, indem es kurzzeitig einer
UV-Bestrahlung ausgesetzt wird. Der durch die Uv-Einwirkung erzielte Sterilzustand
wird durch Zuführen steriler Luft in das Gehäuse auch im Betrieb weiter aufrechterhalten.
Durch diese Anordnung wird erreicht, daß ein erhöhter Druck steriler Luft entsteht,
der ein Eindringen schädlicher Luft bzw. Gas in das Gehäuse verhindert. Hierdurch
wird das Gehäuse-Innere ständig steril gehalten.
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Im laufenden Betrieb wird unter Anwendung der vorgeschlagenen Vorrichtung
bzw. des zu deren Anwendung erforderlichen Verfahrens sodann auch der Packstoff
sterilisiert. Hierzu werden von Vorratsrollen zwei Materialstreifen in ein zur Vorrichtung
gehörendes Gehäuse eingeführt, das das nicht näher bezeichnete Mittel zum Keimfreimachen
der Materiälstreifen enthält. Beim Verlassen des Gehäuses werden die Materialstreifen
sodann über Umlenkwalzen in das Verpackungsgehäuse eingeführt, in welchem nunmehr
die Ampullen hergestellt werden, die, ebenso wie ihr Inhalt, vollstandig keimfrei
sind, wenn sie die Vorrichtung verlassen.
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Weiterhin wurde in der holländischen Patentanmeldung 69 13 256 eine
Vorrichtung zum Herstellen gefüllter Behältnisse vorgeschlagen. Auch diese Vorrichtung
umfaßt ein Verpackungsgehäuse, welches vor Inbetriebsetzen der Vorrichtung in nicht
näher definierter Weise sterilisiert wird, und welches während des Betriebes der
Vorrichtung steril gehalten wird, indem in das Gehäuse-Innere sterile Luft unter
Überdruck zugeführt wird.
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Wahrend des Betriebes der vorgeschlagenen Vorrichtung wird eine Packstoffbahn
kontinuierlich sterilisiert.
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Die Packstoffbahn wird dabei über Umlenkwalzen in ein Desinfektionsbad
eingeführt. Sie läuft sodann über ein Quetschrollenpaar in eine zweite Sterilisierzone,
von wo aus sie in das Verpackungsgehäuse gelangt. Dort wird das sterile Füllgut
in der zu einem Schlauch umgeformten Packstoffbahn eingefüllt und der Schlauch zu
einzelnen Behältnissen konfektioniert.
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Schließlich wurde in der deutschen Patentanmeldung P 18 15 538.9 schon
ein Verfahren sowie eine zugehörige Vorrichtung zum aseptischen Verpacken von Waren,
insbesondere von Lebensmitteln, in einem Behälter unter Verwendung eines aseptischen
Mittels vorgeschlagen. Hierbei wird-ein mit einem Boden versehener Behälter unter
eine Vernebelungsdüse geführt; das aseptische Mittel wird in vernebeltem Zustand
mit den Innenflächen des Behälters in Berührung gebracht und hernach wieder aus
dem Behälter entfernt, worauf er dann mit einer Ware gefüllt und mittels eines Deckels
verschlossen wird.
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Wie die Erfahrung gezeigt hat, müssen beim Abpacken hochwertiger Pharmaka
höhere Anforderungen an das Keimfreimachen gestellt werden als dies die Lehre insbesondere
nach den deutschen Patentanmeldungen P 10 25 324 und P 18 15 538.9 vermittelt, wo
dies -siehe oben - entweder unter Einwirkung ultravioletter Strahlen oder aber durch
Verspruhen aseptischer Mittel erfolgt.
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Die vorliegende Erfindung hat sich deshalb die Aufgabe gestellt, die
schon vorgeschlagenen bzw. bekannten Verfahrensweisen derartig zu verbessern, daß
ohne Schwierigkeiten auch hochwertige Pharmaka völlig keimfrei gemacht werden können.
Wie nämlich ohne weiteres einleuchtend sein dürfte, müssen bei derartigen Verpackungsgütern
-schon deshalb erheblich größere Anforderungen gestellt werden, als diese in nicht
wenigen Fällen in der Human- wie auch in der Veterinär-Medizin entweder intravenös
oder aber intramuskulär injiziert werden und bei ungenügender Sterilisation sowohl
des Verpackungsmittels als auch des Ver-.
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packungsgutes Septikhämien, insbesondere durch pyogene Erreger, im
Gefolge stünden.
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Gelöst wird diese Aufgabe nach dem Willen der Erfindung im wesentlichen
dadurch, daß die in an sich bekannter Weise von einer Vorratsrolle abgezogene Folienbahn
von einer mit Desinfektionsflüssigkeit gefüllten, allseitig geschlossenen Kammer
in eine von dieser abgeschottete zweite, zunächst mit destilliertem Wasser gefüllte
Kammer überführt wird, welcher ein ebenfalls destilliertes Wasser enthaltender Kanal
nachgeschaltet ist, worauf beide nach Entleeren des destillierten Wassers mit einer
ggf.
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erwärmten bzw. erwärmbaren Desinfektionsflüssigeit überflutet
und
zeitweilig in diesem Zustand belassen werden, worauf sodann -der Spiegel der Destillationsflüssigkeit
stetig bis auf Null abgesenkt wird, während analog zur Absenkbewegung auf den Flüssigkeitsspiegel
keimfreie Luft unter Überdruck aufgeblasen wird.
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In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung ist nach einem weiteren
Merkmal ein dampf- oder gasförmiges Desinfektionsmittel vorgesehen.
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Ebenso große Aufmerksamkeit wie der Verfahrensausgestaltung wurde
auch der zum Ausführen des Verfahrens erforderlichen Vorrichtung gewidmet: Einem
wesentlichen apparativen Merkmal der Erfindung zufolge ist die zwischen der ersten
Kammer und dem Kanal angeordnete zweite Kammer mit einem aus- und einfahrbaren Einsatz
versehen, der zugleich mehrere dem Umlenken der durch die Kammer hindurchgeführten
Folienbahn dienende Walzen, Rollen, oder dergl. trägt, während weitere Rollen mit
außerhalb angeordneten korrespondierenden Rollen zu Quetschrollenpaaren ergänzbar
sind.
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In besonderer Ausgestaltung der zum Ausführen des Verfahrens erforderlichen
Vorrichtung ist vorgesehen, daß die Höhe der zweiten Kammer ein Mehrfaches ihrer
Breite beträgt.
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Bin weiteres wesentliches Merkmal besteht bei der Erfindung auch darin,
daß der ein- und ausfahrbare Einsatz derart ausgebildet ist, daß er zusammen mit
einer in der Yamirier fest angeordneten Wand mehrere hintereinandergeschaltete
Zellen
ergibt, zwischen welchen zum Durchtritt der Desinfektionsflüssigkeit relativ geringe
Spalten vorgesehen sind.
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Sofern ein erwärmen der Desinfektionsflüssigkeit erforderlich bzw.
wünschenswert ist, läßt sich, nach dem Willen der Erfindung, der Kammer ein Wärmetauscher
oder dergleichen zuordnen.
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Ergänzt und vervollkommnet wird die vorgeschlagene Brfindung schließlich
noch dadurch, daß in die, die Kammer mit dem Wärmetauscher verbindende Rohrleitung,
Mittel zum Regenerieren der Kammerflüssigkeit einschaltbar sind.
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Es ist naheliegend, daß mit der vorgeschlagenen Erfindung eine Reihe
von Vorteilen einhergeht, die im folgenden erwähnt sein sollen: Die erfindungsgemäß
vorgeschlagene Verfahrensweise gewahrleistet mit größerer Sicherheit als die bereits
in Vorschlag gebrachten Verfahren eine absolut einwandfreie Desinfektion sowohl
der Verpackungsfolie als auch der Verpacliungsmaschine selbst, was im wesentlichen
durch das Fluten der Zentralkammer und des dieser räumlich nachgeordneten Kanals
erfolgt, die zeitlich solange geflutet bleiben, bis alle sich dort befindlichen
Bakterien mit Sicherheit abgetötet sind. Der keimfreie Zustand wird durch Aufblasen
ebensolcher Luft unter Überdruck auch bei bzw.
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nach Absenken des Flüssigkeitsspiegels auf Null aufrechterhalten.
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Die mit der Erfindung einhergehenden Vorteile erschöpfen sich keineswegs
bereits im erfindungsgemäßen Verfahren aliein. Sie gelten im gleichen Maße auch
für die zum Ausführen des Verfahrens erforderliche Vorrichtung: Bei dieser ist zunächst
die leichte Bin- und Ausfahrbarkeit des Einsatzes in bzw. aus der Zentralkammer
hervorzuheLen, durch welche wiederum das Bin- und Ausführen der von der Rolle abgezogenen
Folienbahn in nicht unerheblicher Weise erleichtert wird.
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Von Vorteil ist schließlich auch die Aufteilung der Zentralkammer
in mehrere Zellen, zu deren Bildung im wesentlichen nur eine kammerfeste (Mittel-)
Wand erforderlich ist, während die neben dieser liegenden Zellen zugleich durch
die Wände des ein- und ausfahrbaren Einsatzes gebildet sind, die zudem noch die
unteren UmlenBfalzen tragen.
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Durch diese relativ einfache Ausbildungsweise wird die Gefahr erheblich
vermindert, daß möglicherweise der Folienbahn anhaftende Bakterien durch die Transportbewegung
der Folienbahn von einer Zelle in die-andere und von deren letzter in den Kanal
gelangen.
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In der Zeichnung ist die Erfindung an einem AusSührungsbeispiel dargestellt,
ohne sich indes in diesem allein zu erschöpfen. Dabei zeigt Fig. 1 die zum Ausführen
des Verfahrens erforderliche Vorrichtung in Seitenansicht, Fig. 2 die Vorrichtung
nach Fig. 1 im Aufriß,
Fig. 3 die Vorrichtung nach Fig. 1 im Schnitt
entlang der Linie I ... I von Fig. 1, und schließlich Fig. 4 eine vergrößerte Darstellung
der Zentralkammer im Vertikalschnitt.
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Von einer Vorratsrolle 1 wird in Fig. 1 und 2 die Folienbahn 2 über
die Umlenlmalzen 3, 4 in das Desinfektionsbad 5 eingeführt. über die im Bad 5 angeordnete
Umlenkwalze 6 gelangt die Folienbahn sodann über das Quetschasralzenpaar 7, 7 a
in ein Destillationswasserbad 8. Die Walze 9 lenkt die Folienbahn 2 im Bad 8 um;
sie gelangt über das weitere Quetschrollenpaar 10, 10a sowie über die Umlenkrolle
13 schließlich in den Verarbeitungskanal 11, wo sie von -nicht dargestellten und
insoweit auch nicht zur erfindung gehörenden - Mitteln solange festgehalten wird,
bis die Desinfektion der gesamten Vorrichtung erfolgt ist. Zu diesem Zwecke wird
die (Zentral-) Kammer 8 sowie auch der dieser nachgeschaltete Kanal 11 mit Desinfektionsmittel
so weit geflutet, bis auch die Abdeckung 12 vom Desinie<-tionsmittel übersprüht
wird. In diesem Zustand bleibt die Vorrichtung für eine bestimmte Zeit stehen, während
wrelcher dem Desinfektionsmittel je nach Bedarf über den Wärmetauscher 15 (Fig.
4) und dessen Zuleitung 13a Wärme zugeführt werden kann. Nach Ablauf der Desinfektionszeit
wird das Desinlektionsmittel über die Leitungen und Ventile 14, 14a, 15, 15a abgelassen.
in dem EIaße, wie sich der Flüssigkeitsspiegel in der (Zentral-) Armer 8 sowie auch
im anal 11 absenkt, wird über den Luftkanal 16 sterile Lult in den Kanal 11 eingeblasen,
die über nicht dargestellte Bohrungen in den Dom 17 gelangt, von wo aus sie schließlich
ins Freie abgeführt wird. Auf diese Art und Weise wird erreicht, daß ein leichter,
nur wenige Millimeter WS betragender Überdruck an steriler Luft entstent,
der
ein Eindringen von Keimen in die Vorrichtung mit Sicherheit verhindert; der Überdruck
an steriler Luft bleibt auch während des Betriebes der Vorrichtung aufrechterhalten.
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Der Desinfektions- bzw. Sterilisationsvorgang läßt sich selbstverständlich
auch durch Verdampfen eines Desinfektionsmittels, wie etwa Formalin od. dergl.,
bewerkstelligen.
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Die in Fig. 4 dargestellte.(Zentral-) Kammer 8 besteht im wesentlichen
aus einem Gefäß 8a, das in an sich bekannter Weise zur Wärmedämmung mit einer -
nicht dargestellten - Isolationsschicht versehen sein kann.
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In der Mitte des Gefäßes 8a ist eine Scheidewand 8b befestigt, die
dieses zunächst in zwei Zellen etwa gleichgroßen Inhaltes aufteilt. Durch die Wände
18a, 18b des Einsatzes 18, der in Richtung des DoppeCeiles durch nicht zur Erfindung
gehörende Mittel aus dem Gefäß 8a ein- und ausgefahren werden kann, wird das Gefäß
in weitere Zellen unterteilt. In eingefahrener Stellung lassen die Wände 18a, 18b
vom Boden 8c nur geringe Spalten offen, so daß die Gefahr des Eindringens von beispielsweise
an der Folienbahn 2 alMlaftenden Keimen von einer Zelle zur anderen auf ein Minimum
reduziert wird. Die Wände 18a, 18b sowie auch der Einsatz 18 dienen zugleich der
Aufnahme unQ Lagerung der Umlenkrollen 19, 19a, 19b. Über die Leitung 14 und Ventil
14a kann das Gefäß entleert werden.
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iTach Schließen des Ventils 14a läßt sich über die Zuleitung 15b die
Desinfektionsflüssigkeit im Gefäß 8a bedarSsweise regenerieren.