DE2164250A1

DE2164250A1 - Implantat für die orientierte Infusion von wirksamen Substanzen, Verfahren zu dessen Herstellung und eine Form zur Durchführung dieses Verfahrens

Info

Publication number: DE2164250A1
Application number: DE19712164250
Authority: DE
Inventors: Otto Prag. A6 Ik 5-00 Wichterle
Original assignee: Czech Academy of Sciences CAS
Current assignee: Czech Academy of Sciences CAS
Priority date: 1971-01-08
Filing date: 1971-12-23
Publication date: 1972-07-27
Also published as: FR2121554B1; IT954867B; GB1336264A; CA990165A; AU3765072A; CH538871A; FR2121554A1; JPS5112198B1; CS157213B1; NL7117904A; AT310346B; US3896806A

Description

PATENTANWALT 2 t Oi 2 Q U

21. 12. 1971 Anw.-Akte: 75«454

PATENTANMELDUNG

Anmelder: Ceskoslovenskä akademie ve*d_o, Praha 1, Narodni tr₀ 3 - C.S.S.R₀

Titel: Implantat für die orientierte Infusion von wirksamen Substanzen, Verfahren zu dessen Herstellung und eine Form zur Durchführung dieses Verfahrens

Die Erfindung betrifft ein Implantat für die orientierte Infusion von wirksamen Substanzen, vor allem für die lokalisierte Infusion von Heilmitteln, wie auch ein Verfahren zu dessen Herstellung und eine Form zur Durchführung dieses Verfahrens.

Bei der Heilung nichtoperabiler Geschwulsterkrankungen v/urden verschiedene Verfahren für die Orientierung der Heilmittel zu den Krankheitsherden vorgeschlagen. Eines dieser ^erfahren beruht auf dem Einoperieren eines Implantates, das die wirksame Substanz enthält, in die unmittelbare Nähe des Geschwulstgewebeso Die durch die langsame Diffusion ausscheidende wirksame Substanz wirkt dann in

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erhöhten Konzentrationen vor- allem an den Stellen, an die sie durch den chirurgischen Eingriff eingeführt wurde, so daß es in den übrigen Teilen des Organismus nur zu relativ geringfügigen Schädigungen kommt. Es ist so offenkundig, daß bei diesem Verfahren die Dosierung der wirksamen Substanz nur schwierig regulierbar ist und daß sich ihre Ausscheidung spontan in dem Ausmaß verringert, in welchem ihr Gehalt im Implantat absinkt,

P Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die angeführten Nachteile durch ein Implantat für die orientierte Infusion wirksamer Substanzen zu beseitigen.

Diese Aufgabe wird erfindungsmäßig dadurch gelöst, daß das Implantat hohl ist und durch einen Körper gebildet wird, dessen eine Wand durch eine dünne permeabile Membrane gebildet ist, deren Ränder in den Seitenwänden des Körpers verankert sind. Die übrigen Wände dieses Gebildes sind dick, wobei innerhalb des Körpers ein Hohlraum ausgebil- ^ det ist, mit dem zumindest ein Kanälchen verbunden ist.

Das Implantat wird mit Vorteil aus einem physiologisch inerten, in Wasser aufquellendem Material hergestellt. Als inertes in Wasser aufquellbares Material kann ein hydrophiles Material mit einem linearen Aufquellungsvermögen im Bereich von 10 - 45 $ verwendet werden. Vorzugsweise wird hierfür ein Kopolymer des Glykolmethakrylats- bzw. -Akrylats mit bis zu 2 Gew. 1° Glykoldimethakrylats

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bzw, -Akrylats und mit "bis zu 3 Gew* °/< > der Methakryl- bzw. Akrylsäure verwendet. Dieses Material kann auch durch andere hydrophile Materialen ähnlicher Eigenschaften ersetzt werden, z. B. durch Materialen auf der Basis von Akrylamiden, !-substituierten oder Κ,Ι-disubstituierten Akrylamiden und deren Kopolymeren u. ä*

Die Sammelbezeichnung G-lykol im Ausdruck "Grlykolmethakrylat", bzw. im Ausdruck ^1tG-lykolakrylat"-bedeutet nicht nur das einfache Äthykenglykol, sondern auch das Diäthylenglykol, das Triäthylenglykol, das Propylenglykol, das Butylenglykol u. ä„, d. h. jedes beliebige hydrophile Diolc

Bei Verwendung eines hydrophoben Materials zur Herstellung des Implantatkörpers ist es von Vorteil, dessen Oberfläche mit einer hydrophilen, vom Organismus gut tolerierten Oberflächenschicht zu versorgen, z. B«, auf der Polymethylmethakrylatoberfläche eine Schicht vernetzter Polymethakrylsäure entstehen zu lassen·

Der Typ der Membrane ist dem Charakter des diffundierenden Wirkstoffes anzupassen. In der Hegel handelt es sich gleichfalls um ein hydrophiles, physiologisch inertes Material, daß sogar hydrophiler als die übrigen Teile des Implantats ist. Für die Diffusion hydrophober Substanzen kann jedoch der hydrophile Charakter der Membrane unterdrückt werden und sie kann aus einem völlig unterschiedlichen Material als der Körper des eigentlichen Implantats gebildet werden. Zweckmäßigerweise kann die Membrane auch mit einem Textilgewebe verstärkt werden.

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Das erfindungsgemäße Implantat wird in der Weise hergestellt, daß als erstes die Membrane aus einem hydrophilen Gel zubereitet wird. Es folgt ihre Verformung in Schalenform mit nachfolgender Trocknung und Fixation dieser Form durch Abkühlung. Die Schale wird sodann am Boden einer Form befestigt und in diese Form ein schmelzbarer und/oder löslicher Innenkern eingelegt, der die Form der geplanten Hohlkammer im Implantatinnern besitzt. Zwecks Ausbildung der erforderlichen mit dieser Kammer verbundenen Kanälchen wird in dieser Kammer zumindest ein Drahtchen oder Stäbchen eingeführt und die Form nachfolgend mit einem Monomerengemisch angefüllt, das in der Form zur Polymerisation gebracht wird. Die Membrane kann mit Vorteil z. B. mit einem Textilgewebe verstärkt werden,,

Wenn die Zusammensetzung des Implantatkörpers und der Membrane die gleiche ist, kann das Verfahren wie folgt vereinfacht werden. Durch Verformung wird aus einem Textilgewebe eine Schale gebildet, die mit Hilfe zumindest eines Drähtchens oder Stäbchens, welche zur Ausbildung der erforderlichen mit der angestrebten Implantatkammer verbundenen Kanälchen dienen und mit einem schmelzbaren und/oder löslichem Kern mit geplanter Hohlraumform zum Formboden angedrückt wird. Die Form wird sodann mit einem Monomergemisch angefüllt, durch Evakuierung entgast und das Monof mergemisch in der Form zur Polymerisation gebracht.

Die Form zur Durchführung des vorbeschriebenen Verfahrens

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"besteht erfindungsgemäß aus einem-Gefäß, dessert Wände zumindest ein Drähtchen oder otäbchen durchdringt. Das Gefäß ist mit einem abnehmbaren, mit einer Öffnung versehenem Deckel verschlossen, wobei am Boden des Gefäßes - der mit Vorteil gleichfalls abnehmbar ausgeführt sein kann - eine schalenartig verformte Membrane angebracht ist. Diese besteht aus einem vorzugsweise mit einem Textilgewebe verstärkten getrockneten Hydrogel, oder nur aus einem schalenförmigen Textilstücfe. In die schalenförmig ausgebildete Membrane, gegebenenfalls in dieses Textilstück, wird ein Kern aus schmelzbarem und/oder löslichem Material derart eingelegt, das sich dieser mit dem Drähtchen oder Stäbchen im Kontakt befindet.

Die äußere Form des anfallenden Implantats muß nicht unbedingt kugelförmig sein, sondern es kann auch andere Formen (ellipsoidal, rechteckig u„ä.) annehmen.

Das Implantat ist dadurch charakterisiert, daß die eine Seite, mit welcher es chirurgisch an der Oberfläche des angefallenen Gewebes fixiert wird, viel dünner ist als die übrigen wesentlich dickeren ϊ/ände: Da die Geschwindigkeit der Diffusion annähernd mit dem Quadrat der Wanddicke abnimmt, kommt es bei einem zehnfachen Unterschied in den ,/anddicken zu einer praktisch in einer einzigen Kichtung verlaufenden Diffusion, da durch die dicken Wunde nur 1 "/o der wirksamen Substanz diffundiert. Das Implantat ist mit einem bzw. mit zwei dünnen Köhrchen versehen, die

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zur Zu- und Abfuhr des Wirkstoffes dienen. Die Auswechslung des Implantatsinhalts ist grundsätzlich auch nur mit einem Röhrchen durchführbar, wenn das Implantat aus einem hochelastischen Material hergestellt ist, das es ermöglicht, durch Unterdruck aus der Kammer praktisch die gesamte Flüssigkeitsmenge abzusaugen und durch Zuführung einer neuen Lösung - eventuell durch wiederholtes Absaugen und Einspritzen den Inhalt durch eine lösung anderer Konzentrationen oder anderer Zusammensetzung auszutauschen.

Gemäß dieser Erfindung ist es möglich, Implantate herzustellen, die es ermöglichen, mit Hilfe der aus ihnen austretenden Kanülen die Geschwindigkeit der Dosierung des Wirkstoffes auf einem konstanten Wert zu erhalten oder sie beliebig zu verändern. Es kann auch eine zeitweilige Unterbrechung der Dosierung, bzw. auch die Verabreichung verschiedener Wirkstoffe in beliebiger Reihenfolge erzielt werden, was Maßnahmen sind, die sich gemäß der bisherigen Erkenntnisse als besonders erfolgversprechend bei der Therapie "bösartiger Geschwülste erweisen können.

Die Erfindung ist in der Zeichnung in einem Ausführungsbeispiel dargestellt und wird im folgenden näher beschrieben. Es zeigen:

Fig. 1 einen Schnitt durch eine zur Herstellung eines Implantats vorbereitete Form und

Fig. 2 ein bereits hergestelltes Implantat.

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Beispiel 1

Die in der Fig. 1 dargestellte Form besteht aus einem mit abnehmbarem Deckel 8 versehenen Gefäß, auf dessen Boden, der mit Vorteil durch· ein Objektträgerglas 1 gebildet wird, eine in Schalenform verformte.Membrane 2 angebracht ist. In diese Membrane wird der Kern 5 aus schmelzbarem und/oder löslichem Material eingelegt, der die Form des geplanten Hohlraumes im Implantatinneren besitzt. In den Gefäßwänden stecken nichtrostende Drähtchen 5, die derart zugebogen sind, daß sie den Kern 3 berühren, an den sie an den Stellen 7 befestigt sind.

Die Diffusionsmembrane wird durch Zupolymerisieren der Öffnungen einer feinmaschigen Textilie oder eines Gewebes aus Polyester oder Polyamid oder eines anderen bei physiologischen Bedingungen beständigen Materials hergestellt, das in üblicher Weise, z. B-. durch Einbetten des Gewebes in ein Monomergemisch zwischen zwei Glasplatten und nachfolgender Polymerisation erzeugt werden kann. Zu diesem Zweck wird ein Polymer ausgewählt, das eine genügend rasche Diffusion der wasserlöslichen Substanzen ermöglicht, also mit Vorteil ein hydrophiles Gel, wie z. B. spärlich vernetzte Poymere aus Glykolestern der Methakrylsäure. Mit Hilfe einer zylinderförmigen Stanze kann die noch feuchte Membrane gut in Schalenform verformt werd-en: die mit Vorteil _tbei Temperaturen über dem Erweichungspunkt des trockenen Gels durchgeführte Trocknung mit anschließender Abkühlung hat dann die Fixierung dieser Form zur Folge. Die Schale

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wird sodann mit Hilfe eines Tröpfchens geschmolzenen Praffins mit ihrer ganzen flachen Unterseite auf das Objektträgerglas 1 aufgeklebt. In das Innere der Schale wird der Paraffinkern 3 eingelegt, dessen Form dem geplanten Hohlraum 10 im Implantatinneren entspricht. Durch kurzfristige Erwärmung des Objektträgerglases 1 und mäßiges Anpressen kommt es zum völligrn Anhalten des Kernes auf der ganzen Innenoberfläche der Schale 2. Auf den Objektträger 1 wird sodann ein Ring aus Polytetrafluoräthylen gelegt und dieser entlang seines Umfanges 6 mit Paraffin in seiner konzentrischen Lage fixiert. In die annähernd radialen gleichlaufend orientierten Öffnungen im Ring 4 werden nichtrostende Drähtchen 5 eingeführt, die so gebogen sind, daß sie gerade den Paraffinkern 3 berühren. Durch kurzfristige Berührung mit einem heißen Stäbchen werden diese Drähtchen auf den Kern an den Stellen 7 "angeschweißt". Die Form wird mit dem Deckel 8 verschlossen, durch dessen mittige Öffnung die Monomerlösung eingegossen wird. Mit Vorteil können solche Monomerlösungen verwendet werden, die nach erfolgter Polymerisation und Aufquellen zum Gleichgewicht in physiologischer Lösung die ursprüngliche Formgröße getreu wiedergeben. Dies geschieht z. B. bei Anwendung eines Gemisches folgender Zusammensetzung: 60 Teile ithylenglykolmonomethakrylat mit 0,25 # von Äthylenglykoldimethakrylat mit 20 Teilen einer 0,25 #igen Ammoniumperoxodisulfatlösung in Wasser und mit 20 Teilen einer 0,25 folgen Natriumpyrosulfitlösung in 25 tigern wässrigem Äthanol. Dieses Gemisch polymerisiert spontan

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schon bei einer Temperatur von 3O⁰C derart, daß bereits nach 30 Minuten die Temperatur über den Schmelzpunkt des Parafins gesteigert, die einzelnen Teile der Form auseinander genommen und der rohe Abguß freigesetzt werden kann. Zur entgültigen Formgebung ist es vorteilhaf±, den Abguß im trockenen Zustand mechanisch zu bearbeiten, d. h. den Anguß und die Ausflüsse zu beseitigen und die Kanten abzurunden. Nach nochmaliger Gleichgewichtsaufquellung in physiologischer Lösung nimmt dann das Implantat seine endgültige Form an, wie sie in Fig-· 2 veranschaulicht ist* In dem dickwandigen Hauptkörper 9 befindet sich die Hohlkammer 10, die die Diffusionsmembrane 11 verschließt, die mit ihren Eandteilen in dem Körper 9 des Implantats verankert ist. In die Kammer führen die Kanälchen 12 für die Befestigung der Kanülen.

Falls das Material der Membrane das gleiche ist wie das des ganzen Implantats, kann ein. vereinfachtes Verfahren angewendet werden, bei welchem die Füllung der Textileinlage der Membrane mit dem Monomergemisch gleichzeitig mit der Füllung der Form vor sich geht. In diesem Falle wird das eigentliche Textilmaterial zunächst durch Aus- ■ bügelung in die entsprechende Schalenform verformt, diese dann in die Form eingelegt und mit einem schmelzbaren bzw. löslichen Kern 3 an den Boden der Form angepreßt. Die weitere Verarbeitung erfolgt gemäß des in der Beschreibung der Fig. 1 wiedergegebenen Verfahrens.

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Diese· grundlegende Form kann in verschiedener Weise modifiziert werden· So kann anstelle von zwei Kanälchen - wie im ¥orstehenden angeführt - lediglich ein einziges ausgebildet werden. Bei größeren Dimensionen des Implantats kann durch eine ganz einfache Anpassung die Lage der breiten Membrane durch Stützbalken sichergestellt werden, die dadurch entstehen, daß in den Paraffinblock, aus dem der Innenhohlraum des Implantats entsteht, eine oder mehrere Öffnungen gebohrt werden» In die dickwandigen Teile des Implantats kann ein dichtes Textilgewebe eingebaut werden, wodurch eine Diffusion in ungewünschte Eichtungen noch weiter verringert werden kann_T

Auf dem Umfang des Implantats kann auch eine Textileinlage, z. B. ein gedrehter Kord oder ein Gewebestreifen, eingelegt werden, mit Hilfe dessen es chirurgisch möglich ist, das Implantat zuverlässig zu fixieren.

In Anbetracht der vorzüglichen physiologischen Verträglich-P keit der hydrophilen Gele können diese als Grundmaterial sowohl für die Zubereitung der Membrane, als auch zur Herstellung des ganzen Implantatkörpers verwendet werden. Dies schließt aber keineswegs den Einsatz weiterer Materialien bei der Herstellung von Implantatkörpern aus. So können für diesen Zweck auch z. B. Polymethakrylat, Silikon- und Polyurethankautschuke verwendet werden. In diesem Falle muß allerdings zur Ausbildung des Hohlraumes ein

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anderes Hilfsmaterial eingesetzt werden, das in den Monomeren dieser hydrophoben Kautschuke unlöslich ist; es müssen z. B. Kerne aus geschmolzenen anorganischen Salzen oder andere allgemein bekannte Arbeitsmethoden verwendet werden.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Implantat zur orientierten Infusion wirksamer Substanzen, dadurch gekennzeichnet , daß es hohl ist und durch einenKörper (9) gebildet wird, dessen eine Wand aus einer dünnwandigen permeabilen Membrane (11) besteht, die mit ihren Randteilen (2) in den Seitenwänden des Körpers (9) verankert ist, wobei die übrigen Wände des Körpers (9) dick sind und wobei im Inneren des Körpers (9) ein Hohlraum (10) ausgebildet ist, mit dem zumindest ein Kanälchen (12) verbunden ist.

2. Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem physiologisch inertem in Wasser aufquellendem Material hergestellt ist.

3. Implantat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet , daß das inerte, mit Wasser aufquellbare Material ein hydrophiles Material mit linearem Aufquellvermögen im Bereich von 10 bis 45 # ist.

4. Implantat nach Anspruch 1 bis 3_t dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Material ein Kopolymer des Grlykolmethakrylats baw. -Akrylats, mit bis zu 2 Gew. # Grlykoldimethakrylats bmw, -Akrylats und mit bis zu 3 Gew. i> von Methakryl- bzw. Akrylsäure ist.

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5. Implantat nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Membrane mit Textil verstärkt ist.

6» Implantat nach Anspruch 1 bis 5, dadurch g e k e η η zeichne t,daß die Membrane durch ein hydrophiles physiologisch inertes Material gebildet wird*

7. Implantat nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Membrane aus einem anderen • Material als der Implantatkörper besteht.

8_e Implantat naoh Anspruch 1 bis 7, daduroh gekennzeichnet,, daß die Oberfläche des aus einem hydrophoben Material hergestellten Körpers mit einer hydrophilen Schicht versehen ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines Implantats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, daß zunächst eine Membrane aus einem hydrophilen Gel zubereitet und in Schalenform verformt, getrocknet und durch Abkühlung in Schalenform fixiert wird, und daß anschließend die Schale an dem Boden einer Form befestigt wird, in die Schale ein schmelzbarer und / oder löslicher Kern eingelegt wird, der die Form des geplanten Innenhohlraums im I_mplantat besitzt, wobei zur Ausbildung der erforderlichen, mit der Holzkammer verbundenen Kanälchen zumindest ein

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Drähtchen oder Stäbchen in die Form eingeführt wird und die Form mit einem Monomergemisch angefüllt wird, das schließlich in dieser zur Polymerisation gebracht- wird,

10o Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Membrane aus einem hydrophilen Gel, z.B· mit einer Textilie verstärkt wird,,

11„ Verfahren zur Herstellung eines Implantats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch entsprechende Verformung eines Textilmaterial eine Schale hergestellt wird, die mit Hilfe zumindest eines Drähtchens oder Stäbchens zur Ausbildung der erforderlichen mit dem Innenhohlraum des Implantats verbundenen Kanälchen mit einem schmelzbaren und / oder löslichen Kern an den Boden der Form angepresst wird, die die Form der geplanten Hohlkammer besitzt, worauf die Form mit einem Monomergemisch angefüllt und dieses durch Evakuierung entgast wird, worauf das Monomergemisch in der Form zur Polymerisation gebracht wird,

12_# Form zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem Gefäß besteht, in dessen Wände zumindest ein Drähtchen (5) oder Stäbchen eingesteckt ist, die

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mit einem abnehmbaren, mit einer Öffnung versehenen Deckel (.8) verschlossen ist, wobei im Inneren dieser Form auf dem Gefäßboden, der abnehmbar ausgeführt ist, entweder eine aus getrocknetem Gel hergestellte schalenförmige Membrane, die mit einem Textilgewebe verstärkt sein kann, oder ein in Schalenform verformtes Textilstück angeordnet ist und wobei in diese schalenförmige Membrane, bzw. in das Textilstüok, ein Kern (3) aus sohmelzbarem und / oder löslichem Material eingelegt ist, der mit dem Drähtchen (5) oder Stäbchen in Kontakt ist.

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