DE1908946A1 - Pharmazeutische Praeparate und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
Pharmazeutische Praeparate und Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
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Description
A b s_cjiri ft
N.V. Philips'Gloeilampenfabrieken, Eindhoven/Holland
"Pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung
derselben"
Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Präparate,
die in bezug auf die gleichmäßige Abgabe des .wirksamen
Bestandteiles an den Körper günstige Eigenschaften aufweisen.
Die.Herstellung der Salze therapeutisch wirksamer Stoffe
mit Ionenaustauschern auf der Basis, sulfonierten* PoIystyrenharze
ist bekannt. Diese Verbindungen haben im Ver-. gleich zu änderen Salzen den Vorteil, daß der" Wirkstoff
allmählich in den Magen-Darm-Kanal eingegeben wird, wodurch
die Wirkung des Therapeutikums verlängert wird -und unerwünschte·Nebeneffekte herabgesetzt werden (britische
Patentschrift 824 337).
Es hat sich nun herausgestellt, daß einige dieser sulfonierten
Polystyrenpräparate das Heilmittel zu schnell abgeben, ohne Berücksichtigung der Teilchengröße, des Vernetzungsgrades oder des Verhältnisses zwischen dem therapeutisch^""
wirksamen Bestandteil und dem ionenaustaüschenden Harz.
PHtJ 3088
Du
Du
Dadurch wird der Effekt" einer gleichmäßigenAbgabe des "
Heilmittels praktisch nicht erzielt, vielter hat sich gezeigt, daß die Geschwindigkeit der Abgabe des wirksamen
Bestandteiles bei derartigen Kombinationen vielmehr-einen
exponentiellen als einen ΐί-Ordnung-Verlauf aufweist.
Nach der Erfindung wird "ein therapeutisches Präparat mit
verbesserter gleichmäßiger Abgabe des wirksamen. Stoffes
während wenigstens der ersten Stunden nach der irerabrei-chung
erhalten. - C /; -
Die Erfindung bezieht sich auf ein orales, den wirksainen;
Bestandteil allmählich abgebendes therapeutisches Präparat, das Körner eines Ionenaustauschers und eines an diesem; ■
absorbierten therapeutisch wirksamen Mittels'enthält^ welche Körner mit einer dünnen Schicht eines nicht toxischen
Materials überzogen sind, das im Magensaft praktisch unlöslich ist und das im Magen-Darm-Kanal quillt, Dank der
äußeren Schicht aus quellbarem Material erfolgt die Abgabe des Heilmittels über eine verhältnismäßig lange
Periode. Da die äußere Schicht erst in dem Eingeweide
quillt, erfolgt die Abgabe des Heilmittels hauptsächlich
im Eingeweide.
Im Zusammenhang mit der Weise, in der die äußere Schicht
angebracht wird, treten bei einigen Granülen Uhregelmäßigkeiten der Schichtstärken pro Granule gleichmäßige£_j,uf,
während außerdem die mittlere Schichtstärke, für jede -_~—-- Granule
verschiederu^jeiKufe^afr*BxeJe^Ef^kt; kann noch^,--^-
dadurch vergrößertj^rden, daß absichtlich Gramtlen zu-
denen die Stärke der Harzschicht verschieden ist.
Es dürfte einleuchten, daß die-Pjpäjgs^-^ gemäß der Erfindung
im Vergleich zu Präpar^i^^mit einer aus Zucker oder
" \ i . - 3: 909842/1634
-■ 3 -
Gelatin bestehenden Außenschicht Vorteile aufweisen (siehe
britische Patentschrift 1 085 739),-.weil, zu einem bestimmten
Zeitpunkt bei Granülen, bei denen die Abgabe des
wirksamen Bestandteiles bereits.angefangen hat, diese Abgabe
allmShlich fortgesetzt Txird, während bei anderen Granülen
die Abgabe zu diesem Zeitpunkt oder zu späteren
Zeitpunkten anfängt. '
Dies wird anhand der Fig. 1 näher erläutert. In dieser
Figur zeigt die Kurve 1 den Abgabeeffekt einer nur das Heilmittel enthaltenden Harzgraniile; die Kurven 2 und 3
beziehen sich auf den Abgabeeffekt der gleichen Granülen,
die nun aber von einer dünnen bzw. einer dicken Schicht
umgeben sind. Schließlich zeigt die Kurve 4 den gleichmäßigen Abgabeeffekt eines Präparates, das aus einem Gemisch von mit dünnen und dicke!* Schichten dragierten Granül en
besteht. Da es viele Granülen mit Je einer verschiedenen
Stärke ergibt, wird eine gleichmäßigere Gesa^tabgabe erzielt
als in der Figur dargestellt ist.
Dieses System v/eist den Vorteil auf, daß schnell ein bestimmter
Pegel des Heilmittelgehalts in Blut erreicht v<?rden
kann, der dann über eine Periode von I7 "Ftund^n aufrechterhalten
-'erden kann.
derart.
Verschiedene Heilmittel werden im Körper mit verschiedenen^ Geschwindigkeiten unwirksam' gemacht oder eusfrescM-c
j&sn. Kech^dir ^Ffindung kann die Geschwindigkeit der Abgabe
des ν^ΓΚ337ηβη~3^ε*β¥ΜΪ+?11_οε ^urch
Verlust^ ichßn wprd(
Jm^ V/irkungs gebiet
des A^irlcs^
Dies bedeutet
•Tel im Blut.
des A^irlcs^
Dies bedeutet
•Tel im Blut.
stante
rechterhal
e '«ine
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SAD
19089Λ6
Die Erfindung wird nachstehend anhand der folgenden drei7
Punkte näher beschrieben:
1. Das Material für die anzubringende Außenschicht;
2. der Ionenaustauscher und
J5. der therapeutisch wirksame Bestandteil. ' ·'.
Besonders, geeignete Stoffe für die Außenschicht sind
Zelluloseäther und Zelluloseester oder Gemische derselben.
In den vorzugsweise angewandten Zelluloseestern sind eine '
oder mehrere Hydroxygruppen des ZellulosemolekUls mit- einer
k Polykarbonsäure verestert, derart, daß mindestens eine
Karboxygruppe der Säure unverestert bleibt. Geeignete Säuren sind Zitronensäure,"Phthalsäure und Maleinsäure. Andere
Hydroxygruppen des Zellulosemoleküls können mit V aliphatischen Karbonsäuren, z. B. Essigsäure, Bittörsäure, >
Propionsäure und Maleinsäure, verestert sein.
Vorzugsweise wird Zelluloseazetat-phthalat mit 1? - 20 Gew.%
Azetatgruppen und 30 - UO Ge\i.% Phthalatgruppen angewandt..
Dieser Mischester wird nicht im Magen verwandelt, wodurch eine gleichmäßige Abgabe des Heilmittels Über eine längere
Periode gefördert wird. . ! ~ V
0) Ferner v.-urden mit Zellulosebutyrat-phthalat und mit Zellu-Iosee
zetat-butyrat befriedigende Ergebnisse .erzielt. "·-■;..
Die Außenschicht wird auf den Granülen des das Heilmittel
enthaltenden Ionenaustauschers dadurch angebracht, daß die
Grenillen in eine Dragierpfanne oder einen Dragierkessel gebracht werden, die (der) dann gedreht wird, wonach die das Heilmittel enthaltenden Granülen des Ionenaustauschers
von Zeit zu Zeit r 1+- einer Lösung des Materials bespritzt werden. Bei Anwendung von Zellulose- ·
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BAD ORlGIWAL
azetat-phthalat kann letzteres in Azeton mit bis zu
50 Vol.% Aethanol gelöst werden.
•Naturgemäß lassen sich auch andere Verfahren anwenden, vorausgesetzt, daß durch diese Verfahren eine gleichmäßige
Schicht auf der Außenoberfläche der gesonderten Teilchen des ein Heilmittel enthaltenden Grundmaterials erhalten
werden kann. v
Zum Beispiel kann das Material auf ein Flußbett-des. ein
Heilmittel enthaltenden Ionenaustauschers aufgespritzt werden.
Die zum Anbringen einer Außenschicht zu verwendende Werkstoffmenge
ist von dem angestrebten gleichmäßigen Abgabeeffekt, den Quelleigenschaften dieses Stoffes und der
Teilchengröße desselben abhängig. Ein gleichmäßiger Abgabeeffekt über 12 Stunden wurde erhalten, wenn 1000 g
einer Kombination eines wirksamen Bestandteiles mit Zerolite 225 mit einer Lösung von 5-50g Zelluloseazetat-phthalat
(Eastman S-3) behandelt wurde. Im allgemeinen "v/erden mit einer Menge von 0,5 - 5 Gew.% Dragiermaterial
in bezug auf trocknes, ein Heilmittel enthaltendes Ionenaustauschharz akzeptable Ergebnisse erzielt.
Als Ionenaustauscher kann jedes nicht toxische Ionenaustauschharz verwendet v/erden. Diese Harze sind normalerweise in den Säften des Magen-Darm-rKanals nicht löslich.
Heilmittel mit basischen.Gruppen, wie Aminen und quaternär
en Ammoniumverbindungen, werden mit Kationenaustauschharzen kombiniert, während saure Verbindungen, die z. B.
Sulfonsäure- oder Karbonsäuregruppen enthalten, mit Anionenaustauschharzen kombiniert vrerden.
Besonders befriedigende Ergebnisse xjurden erzielt, wenn
Heilmittel von Amintyp an Rationenaustauschern »vom
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' Sulfonsäuren oder Karbonsäureharztyp adsorbiert werden. Im
allgemeinen haben starke Kätionenaustauscher Verbindungen mit einer größeren Menge an heilendem Bestandteil ergeben
als mit schwachen Kationenaustauschern erhalten werden kann. Daher ist die Kombination des Heilmittels vom
Amintyp mit einem Harz vom Sulfonsäuretyp besonders geeignet, wenn eine verhältnismäßig große Heilmitteldosis
in einem geringen Volumen verabreicht werden muß. Ein derartiges Sulfonsäureharz in Form einer Granule oder
Kugel kann durch Kopolymerisierung ungesättigter Materialien, wie Styren und Diphenylbenzen, und anschließende
Sulfonierung hergestellt werden. Beispiele geeigneter Ionenaustauschmaterialien vom Sulfonsäureharztyp sind:
Zeo-Karb 225, Zerolite 225 (Permutit), Amberlite IR-120
(Rohm und Haas)., Dowex 50 (Dow Chemical).
Die vorzugsweise angewandten Sulfonsäureharze sind mit
zwisehen 2 und 17% Diphenylbenzen (DVB) und vorzugsweise
zwischen 4 und 10% DVB vernetzt, während die Teilchengröße
zwischen 0,1 und 1 mm liegt. Die meisten käuflich erhältlichen Harztypen haben eine Teilchengröße von zwischen 10 und 80 Maschen (USP-Sieb), was einer mittleren
Größe von zvfisehen 150 und 840 /U entspricht.
P Im allgemeinen weisen die Präparate, die das Heilmittel
allmählich abgeben und einen Kern eines starken Kationen—
austauschers besitzen, eine größere Beständigkeit gegen
die Magensäfte als Präparate auf der Basis eines schwachen Kationenaustauschers auf. Daher wird bei der Beschreibung
eines der bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Art Präparate der Rat gegeben, keine Harze vom Karhonsäure-
tYp zu verwenden (Patentschrift). ■
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist der, daß die
Harze vom Karbonsäuretyp ohne Gefahr vor Lösung angewandt
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• werden können, weil das Harz mit einer in Magensäften
unlöslichen Schicht überzogen ist. Bei Vervrendung eines
·; Karbonsäureharzes werden Körner eines Polymers vom
bevorzugt. .
■"■/■-
Die Erfindung ergibt den weiteren Vorteil, daß statt
sulfonierten Polystyrene Ionenaustauscher mit Karbonsäure gruppen Anwendung finden können. Es ist bekannt, daß das
Salz einer Base und eines Karbonsäureharzes bei Berührung
mit den Magensäften infolge der Reaktion des stark sauren
HCl mit den schwach sauren Karbonsäuregruppen den wirk samen Bestandteil völlig auslösen wird. Wenn vermieden
wird, daß die Harzkörner mit Magensäften in Berührung
kommen, können schwach saure Harze verwendet werden. Darartige Harze haben besondere zusätzliche Vorteile,"weil"
diese Stoffe in der Regel einen höheren Reinheitsgrad
haben. Sie werden beim Aufbewahren nicht durch Oxydation
geändert und führen keine Hydrolyse von für starke Säuren empfindlichen Verbindungen herbei.
Die Haftung des Heilmittels vom Amintyp an deri Harzkörnern
kann durch die folgenden Verfahren erhalten werden:
. 1. Eine Salzform des Harzes wird mit einer wässrigen
Lösung eines Salzes des Amins behandelt,
2. das Harz in der Säureform wird mit einer Lösung des
Heilmittels in der Aminform behandelt.
Diese beiden Verfahren können auf folgende Weise näher
beschrieben werden.
Ad 1. Körner des Harzes in der Salzform.werden bei Zimmertemperatur
in einem mit einer v.'ässrigen Lösung des Amin«5
in der SfO.zform ausgefüllten Bechergles gerührt. Ein 0U.^
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BAD ORIGINAL
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ähnliche Weise durchgeführtes Verfahren besteht darin, daß
eine wässrige"" Lösung des Aminsalzes über einer mit den /
benetzten Körnern des Harzes in seiner Salzform ausgefüllten Säule ausgegossen wird. Die beiden Verfahren sind verhältnismäßig billig, aber beanspruchen viel Zeit, und.zwar
8 Stunden, während bei diesen Verfahren mehr als etwa 80$
des verfügbaren Amins am Harz adsorbiert wird.
Die auf diese Weise hergestellten Körner haben eine hohe
Stabilität, weil die ionenaustauschenden Gruppen, die nicht durch die Amingruppen des Heilmittels besetzt sind,
in der Salzform vorhanden sind. Das Innere eines Kornes Ψ ist somit weder stark sauer noch stark alkalisch.
AdE, Die Verfahren sind.gleich den unter 1) beschriebe-^
nen Verfahren mit der Maßgabe, daß eine Lösung des Heilmittels
in der Aminform, z. B. in Aethanol, angewandt wird
und daß das Harz in der Säureform verfügbar ist. Im all^
gemeinen gehen diese Verfahren schneller als die unter 1) beschriebenen Verfahren vor sich, aber sie sind kostspieliger, während infolge der Verwendung der freien Aminform
das Heilmittel leichter oxydiert wird.
Wie oben beschrieben wurde, wird ein Ionenaustauschmaterial
^ mit einer Schicht versehen, durch die der Effekt der gleioh-™
mäßigen Abgabe des an diesem Material adsorbierten Heilmit-.
" tels unabhängig von der Art des Heilmittels vergrößertv.ärd,
vorausgesetzt daß das Heilmittel art einem geeigneten ionenaustausclimaterial adsorbiert oder in einem
solchen Material pbso-rbiert werden kann. ■■".-,- ; -:
Die Möglichkeit der Bildung einer Bindung ,zwischen dem
Heilmittel und dem Ionenaustauschmaterial "wird--durch'-die"■'
Eigenschaften des Heilmittels und des;Ionenaustausch— - ■
materials bedingt. Im Rahmen der Erfindung ist es vorteil-"
liaft, wenn die Bindunpr ?.-uf .-B es is ionogener Reaktionen 'statt-
; 909842/1634 " ■ "" ' ""'.
findet. Es ist dann erforderlich, daß sowohl das Heilmittel wie auch das Ionenaustauschmaterial in einer
ionogenen Form bekannt sind. Bei der Anwendung der vorliegenden Erfindung wird somit vorzugsweise ein Heilmittel
vom ionogenen Typ benutzt. Die folgenden Heilmittel dieser Art können erwähnt werden:
Alkaloide, Antihistaminika, Sympatomlmetika, Heilmittel
vom Phenyl-amintyp. Die Erfindung ist besonders wichtig für die Herstellung von Präparaten der folgenden Heilmittel:
Pralidoxim, Is'oxuprin, Mebeverin, 1- oder 2-Amino-adamantan
und ferner 1-(4-Hydroxy-pheriyl)-2-(2-(4-
-äthylamino)-propanol-1.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben
die Körner des Ionenaustauschmaterials eine mittlere Größe von 0,1 bis 1 mm und enthalten sie ein. therapeutisch
wirksames Amin in einer Menge von 2Q - 60 Gew.%, während
die Außcnschicht dieser Körner 2 - 10$ ihres Gewichtes
bildet.
Da es im allgemeinen erwünscht ist, daß der wirksame Bestandteil schnell im Körper resorbiert wird, kann es vorteilhaft
sein, ein Gemisch aus Körnern mit und Körnern ohne Aüßenschicht oder aus mit einer Außenschicht versehenen
Körnern und einem löslichen Salz des wirksamen Bestandteiles herzustellen. ■
Wach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung.werden
iie Har^Jcörner zu Zwei schicht en- oder Kerntabletten aufgearbeitet,
von denen eine Schicht oder der Kern eine vachsartige, sich im Eingereide lösende Substanz, z. B.
Gl^.orylmonostearat, enthält. -
Die Präparate nach der Erfindung körinen als solche aufge-
^erd^n, ζ. B. Indern, ein Teelöffel der nach der
- 10 - ■
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BAD
Erfindung behandelten Körner mit einem Glas wasser ein- ;.
genommen wird. Die mit dem "Heilmittel versehenen Körner, :
die von einer Außenschicht umgeben sind, können aber.auch ■
zu pharmazeutischen Tabletten oder zu Kapseln auf gearbeitet werden. Zu diesem Zweck werden die Granülen in einem,,
wachsartigen Material, z.· B. Kärbowax 4000, aufgenommen,
das eine besondere Art Polyoxyäthylen-Glykol ist, wonach
sie auf übliche Weise zu Tabletten aufgearbeitet werden.
Beispiel 1 " ■ . . ;
1000 g Zeo-Karb 225 SCR9 mit einem Feuchtigkeitsgehalt
* von 50 Gew.% 500 g Isoxuprin-CHl und 5000 ml destilliertes
Wasser wurden miteinander gemischt und das flüssige Gemisch wurde während 24 Stunden bei 40 C gerührt. Uech
Filtrieren wurden die ausgeschiedenen Harzkörner bis zu :
einem Feuchtigkeitsgehalt von 10% getrocknet, und dann geeicht. Die Körner hatten ein Gesamtgewicht von 980 g und
enthielten 45 Gew.% Isoxuprin (als Hydrochlorid "berechnet).
900 g dieses Harzes wurde in einem Dragierkessel mit der
folgenden Lösung behandelt: .
Zelluloseazetat-phthalat 50 g
.Diäthylphthalat 125 g
■ Azeton - 800 ml >
Aethanol .'■/■'■ 200 ml'
Die Behandlung v/urde fortgesetzt, bis die Außenschicht h% /
des Gesamtgewichts bildete.
Die so behandelten Harzkörner wurden menschlichen Freiwilligen gegeben, während eine andere Gruppe ein entsprechendes
Präparat einnahm, das jedoch keine Außenschicht enthielt. Der Verlauf der Abgabe des wirksamen Stoffes ist
in Fig. 2 dargestellt; die Kurve 1 zeigt die ^bgabeprozentsätze
pro Stunde der mit einer Außenschicht versehenen ;■":
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■Präparate und die Kurve 2 diese Prozentsätze für die nicht
mit einer Außenschicht versehenen Präparate. Aus diesen Kurven läßt sieh schließen, daß der durch die Kurve 1
dargestellte Verlauf der Abgabe der ersteren Präparate gleichmäßiger als der durch die Kurve 2 dargestellte Verlauf
der Abgabe der letzteren Präparate ist.
1200 g Zeo-Karb SCR 4 mit einem Feuchtigkeitsgehalt von
60% und 400 g Mebeverin-HCl wurden mit 5000 ml destilliertes
Wässer gemischt.· Das" erhaltene Produkt wurde 24 Stunden
bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert und dann bis
zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 10% getrocknet. Das getrocknete
Produkt hatte einen Mebeveringehalt von ^
Versuche mit Tieren ergaben, daß die Ausscheidungsgeschwindiglceit
von Mebeverin im Urin mit diesem Produkt
nicht wesentlich von der des reinen, nicht an einem Harz
adsorbierten Bestandteiles verschieden v/ar.
Bei einem folgenden Versuch wurden nach diesem Beispiel
hergestellte Granülen-mit der gleichen Lösung (und auf .
gleiche Xfeise) wie im Beispiel T dragiert. Der Verlauf
der Abgabe des wirksamen Bestandteiles war, auf Basis der
Ausscheidung gemessen, bei dem so behandelten Harz befriedigend.
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Claims (14)
- Patentansprüche:1/Orales therapeutisches Präparat, das bei Verabreichung den wirksamen Bestandteil allmählich "abgibt und das Körner ", aus einem Ionenaustauschmaterial und einem an diesem Material adsorbierten therapeutisch wirksamen Stoff enthält, die von einer 'dünnen Schicht aus einem nicht toxischen Material umgeben sind, das in Magensaft praktisch nicht löslich ist und das bei Berührung mit Säften aus dem Magen-Darm-Kanal quillt.
- 2. Präparat nach Anspruch 1,-dadurch gekennzeichnet, daß die Körner von einer dünnen Schicht aus einem Zellulose-, äther und/oder -ester umgeben sind.
- 3v Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die dünne Schicht aus Zelluloseazetat-phthalat besteht.
- 4. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die dünne Schicht aus Zelluloseazetat-butyrat besteht.
- 5. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ionenaustauschmaterial aus einem vernetzten sauren Kationenaüstauschharz besteht.
- 6. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ionenaustauschin?terial ein "vernetztes" Sulfonsäure- oder ein "vernetztes" Karbonsäureharz ist.
- 7. Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß dos IonenauptPuschmaterial zu der Klasse gehört, die aus einem sulfonierten Kopolymer von Polystyren mit einen Vernetzungspro:? ent sat ζ zwischen 1 und 2Or' und einer karboxylierten polyirerisierten Methakrylsäure mit einer Vernetzungsprozentsetz von 1 bis POfi besteht.909842/1634
- 8. Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Harz vom Sulfonsäuretyp aus Zeo-Karb 225, Zerolite 225, Amberlite TR-I20 oder Dowex 50 besteht.
- 9. Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Har'z vom Kärbonsäur etyp aus Amb erlit e IRC 50 oder Zeo-Karb 226 besteht. λ ....'"-:■'.-
- 10. Präparat nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein therapeutisch wirksames Amin am Ionenaüstaüschmaterial adsorbiert ist. ·
- 11. Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das therapeutisch wirksame Amin aus Pralidoxim, isoxuprin, Mebeverin, 1-Amino-adamantan, 2-Amino-adamantan und 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-(4-hydroxyphenil)-äthylamino)-propanol-1 besteht. · ·
- 12. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein therapeutisch wirksames Amin in einer Menge von 20 bis 60 Gew.$> an Körnern mit einer mittleren Größe von 0,1 bis 1 mm adsorbiert oder in diesen Körnern · absorbiert ist, welche Körner von einer dünnen Schicht aus einem nicht toxischen Material umgeben sind, das in Magensaft praktisch unlöslich ist und das im Magen-Darm-Kanal quillt, welche Schicht 2 bis 10% des Gewichtes der Körner bildet.
- 13. Kapseln oder Tabletten aus einem wachsartigen Material, die eine therpeutisch wirksame Menge der Körner nach einemder Ansprüche 1 bis 12 enthalten. -
- 14. Pharmazeutische Präparate nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendeten Körner aus einem Gemisch von Körnern mit Außenschichten veränderlicher Stärke bestehen. - . ■2/1634-IM- Le e rs ei te
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