DE2150270A1

DE2150270A1 - Neue pregnan-derivate

Info

Publication number: DE2150270A1
Application number: DE19712150270
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr Hofmeister; Henry Dr Laurent; Klaus Dr Prezewowsky; Rudolf Dr Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-10-04
Filing date: 1971-10-04
Publication date: 1973-04-12
Also published as: DE2150270B2; PL83593B1; ZA727102B; SU439974A3; AU4732972A; BR7206888D0; DE2150270C3

Description

Neue pregnan-Derivate Die Erfindung betrifft neue Pregnan-Derivate der allgemeinen Formel 1 worin A ein Wasserstoffatom oder Chloratom, X ein Wassorstoffatom, eip halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenaton mit gleiob großem oder kleinerem Atomgewicht als Y, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Piethylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen, und worin die 20-Hydroxygruppo a-oder B-ständig ist.
Unter Alkylgruppe R2 soll vorzugsweise eine Gruppe verst;anden zerden, die 1 bis 16 Kohlenstoffatome besitzt; diese Gruppe kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein und gegebenenfalls sinen cycloaliphatischen oder einen Phenylsubstituenten besitzen. Insbesondere soll unter der @ Alkylgruppe R2 eine Gruppe mit 1 bis 8 Kchlonstoffatomen verstanden werden. Als Reste R2 seien beispielsweise genaont: der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek, -Butyl-, tert. -Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, tert.-Amyl-, Cyclopentyl-, IIexyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclopropyl-methyl-, Heptyl-, Cyclchexylmethyl-, Benzyl-, Octyl-, Decyl-, Duodecyl-, Tetradecyl- und der Ilexadecylrest.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Pregnan-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 21-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel II worin A, X,Y,Z und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 besitzen, in Cogenwart von Kupfer (II)-salzen mit einem Reagenz R2OH, worin 112 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, umsetzt, die gegebenenfalls gebildeten Verbindungen der allgemcinen fl'eilformel III worin A, X, Y, Z, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit Alkylihydroxiden umlagert, die Ester der allgemeinen Formel I gewünschlenfalls verseift und die freien Sauren der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert.
Für das erfindungsgemäße Verfahren werden als Kupfer(II)-salze vorzugsweise die Salze niederer Garbonsäuren verwendet, was aber nicht ausschließt, daß auch Kupfer(II)-salze anorganischer Säuren angewendet werden können. Als Kupfer(II)-salze seien beispielsweise genannt: Kupfer(II)-formiat, Kupfer(II)-acetat, Kupfer(II)-propionat oder Kupfer(II)-inobutyrat.
Verwendet man als Reagenzien R2OII Alkohole, so kann man diese auch gleichzeitig als Lösungsmittel verwenden. Selbstverständlich ist es aber auch möglich, dem Reaktionsgemisch zusätzlich zu den Alkoholen noch weitere Lösungsmittel, die gegenüber den angewendeten Reaktionsbedingungen inert sind, zuzusetzen. Solche Lösung mittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol oder Äther wie Diäthyläther, Di-isopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Verwendet man als Reagenz R2OH Wasser, so ist es zweckmäßig, dem Reaktionsgemisch noch zusätzliche Iosungsmittel zuzusetzen, um die Löslichkeit der Ausgangssubstanzen im Reaktionsgemisch zu erhöhen. In diesem Fall verwendet man als Lösungsmittel beispielsweise niedere Alkohole wie: Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder wasserlösliche Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glysolldimethyläther.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von 0 OC bis 150 oC durchgeführt. Wird das erfindungsgemäße Verfahren mindestens 2 Tage lang bei Raumtemperatur oder mindestens 2 Stunden lang bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösung mittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt, so erhält man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II direkt die Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Bei dieser bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahren findet reaktionsmechanistisch eine recht komplexe Reaktionsfolge statt. Trotz des komplexen Reatkionsablaufs ist diese Reaktion überraschenderweise allgemein anwendbar und kann zur Synthese von Estern der allgemeinen Formel I mit primären, sekundären oder tertiären Alkylresten im Esterrest verwendet werden.
Wenn bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nur relativ kurze Reaktionszeiten verwendet werden, so ist es möglich die als Zwischenstufen auftretenden Verbindungen der allgemeinen Formel III herzustellen. Man kann diese Verbindungen isolieren und anschließend durch Behandeln mit Alkalihydroxyden in wässrig alkoholischer Lösung in die Carbonsäuren der Formel I umlagern. Diese Reaktion kann beispielsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden, es ist aber auch möglich, diese Umsetzung bei erhöhter Temperasur vorzunehmen.
13ei dem erfindungsgemäßen Verfahren entstehen Gemische der 20aF- und 20ßF-lIydroxyverbindungen der allgemeinen Formel 1. Diese Gemische können durch Chromatographie und/oder Kristallisation in ihre Komponenten zerlegt werden.
Die gewiinschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolf,t nach an ach bekannten Arbeitsmethoden. Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an ach bekannten Arbeitsmethoden.
So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan umsetzen und erhält die entsprechenden Methylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in ihre Silbersalze zu überführen und diese mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich beispielsweise folgende 20a- oder 20ß-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel I herstellen: Die Säuren 118,20-Dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure, 6a-Fluor-llß,20-dihydroxy-5-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 118,20-Dihydroxy-3-oxo-α-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure, α-Difluor-118,20-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, α-Fluor-α-chlor-11ß,20-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6a-Fluor-2-chlor-llß,20-dlilydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, α-Fluor-α,11ß-dichlor-20-hydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure und α,11ß-Difluor-α-chlor-20-hydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadion-21-säure sowie die Methyl-, Äthyl-, ropyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. -Butyl-, tert. -Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Heptyl-, Benzyl- und Oktylester dieser Säuren.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Substanzen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte, die vorzugsweise zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der A, X, Y, Z, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, verwendet werden. Dies kann beispielsweise in der Weise geschehen, daß man die Verbindungen der Formel I in Methylenchlorid löst und dann mittels aktivem Mangan(IV)-oxids oxydiert.
Auf diese Weise lassen sich beispielsweise die folgenden Verbindungen der Formel IV herstellen: Die Säuren 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-preguadion--21-säure , 8alpha-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-α,1α-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure, α,α-Difluor-11ß-hydrocy-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, α-Tluor-α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4-pregnadion-21-säure, α-Fluor-2-chlor-11alpha-hydroxy-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, α-Fluor-α,11ß-dichlor-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure und α,11ß-Difluor-9a-chlor-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-preSnadien-21-säure sowie die Nethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-But-yl-, tert.-Butyl-,- Amyl-, Isoamyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Heptyl-, Benzyl- und Oktylester dieser Säuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel N besitzen bei lokalor Anwendung eine entzündungshemmende Wirksamkeit, die oft sogar stärker ist als die entzündungshemmende Wirksamkeit der strukturanalogen 21-Hydroxysteroide oder 21-Acyloxysteroide.
Die entzündungschemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation wird wie folgt bestimmt: Auf den Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird das Straturn corneum durch zwanzig übercinander angelegte Abrisse mit einem Tesafilm zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Innerhalb des gestripten Bereichs wird auf 4 cm² großc, gekennzeichnete Folder jeweils 50 mg Salbe aufgetragen, die jeweils 0,1% bzw. 0,01% der zu testenden Substanz oder 0,1% der Referenzsubstanz in einer Wasser-Öl'-Grundlage enthält. 2, 4 und 8 Stunden nach der Applika-tion wird, das Ausmaß der Vasckonstriktion ermittelt. Bei diesem '2est werden als Vergleichs substanzen das 6a-Fluor-llßhydroxy-21-trimethylacetoxy-16a-methyl--1,4-preSnadien-3,20-dion und das α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-1α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion benutzt. Diese Substanzen gehören bekanntlich zu den wirksamsten entzündungshemmenden Substanzen, die gegenwärtig handelsüblich sind.
In diesem Test sind 0,1% α-Fluor-11ß-droxy-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4pregnadien-21-säure-methylester fast ebensogut wirksam wie 0,1% der Vergleichssubstanzen. 0,1% und 0,01% des α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21 säure-butylesters sind signifikant wirksamer als 0,1% der Vergleichssubstanzen.
Zu ähnlichen Ergebnissen konunt man, wenn man die lokale antiphlogistische Wirkoamkeit des α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4-prognadien-21-säure-methylosters-und -butylesters nach der Hethode von Tonelli am Rattenchr testet.
Daräb@@binans zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel IV überraschenderweise Eigenschaften, die nach dom bekannten Stand der Technik bei entzündungshemmend wirkenden Corticoiden bisher niemals beobachtet wurden.
Es wurde nämlich gefunden, daß die getesteten Verbindungen systemisch völlig unwirksam sind, wie die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen zeigen: SPF-$atten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Brzeugung cines Entzündungscherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des ausmaßes des Ödens abermals gemessen. Anschließend injizicrt man den Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz - gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusol. Nach weiteren 2lF Stunden wird das Pfotenvoluinen erneut ermittelt Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, daß ihnen eine testsubstanz/f/reie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischug injiziert wird.
Aus den erhaltenen pfotenvulumina wird in üblicher Weise die prozentuale Ödem-Hemmwirkung berechnet.
Bei diesen Versuchen dient als Vergleichssubstanz ebenfalls das bekannte α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-1α-methyl-1 ,4regnadien-3,20-dion. Diese Verbindung bewirkt bei einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht cine ca. 40%ige Ödem-Hemmwirkung.
Rührt man diese Versuche beispielsweise mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3, , 0 mg oder 10 mg α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester pro kg körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige Ödem-Hemmwirkung; diese Substanz ist also systemisch nicht antiinflammatorisch wirksam.
Zur Bestimmung des thymolytischen Effekts werden SPE-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g unter Äthernarkose adrenalektomiert.
6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz - gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl - subcutan injiziert bekommen. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymusgewichten wird in üblicher Weise der prozentuale thymolytische Effekt errechnet.
Als Vergleichssubstanz dient wiederum das α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-1α0methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, welches bei einer Dosierung 1,0 mg/kg Körpergewicht eine etwa 35%ige Thymolyse bewirkt.
Ftihrt man diese Versuche wiederum mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4pregnadien-21-säure-methylester pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige thymolytische Wirkung.
Wegen des fehlenden thymolytischen Effekts kann diese Verbindung folglich auch keine Glycogenwirkung oder mineralkorticoide Wirksamkeit besitzen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also Verbindungen synthetisiert, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die aber systemisch unwirksam sind. Diese Verbindungen sind also wirksam zur Behandlung von Hautentzündungen, sie sind aber aus unbekannten Gründen völlig unwirksam, sobald sie in den Blutkreislauf gelangen.
Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch die entzündete Haut oder Infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelange-n, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Iförperfunktionen beeinflussen* Bei den topisch wirksamer, systemisch aber unwirksamen Vcrbindungen der allgemeinen Formel IV bestelit dieser Nachteil nicht.
Si@ sind deshalb zur lokalen Behandlung von Entzündungen wesentlich geeigneter als die bekannten Kortikoide. Man kann deshalb diese Substanzen unbedenklich selbst bei solchen Personen, wie beispielsweise bei Säuglingen, schwangeron Frauen oder Diabetikern topisch anwenden bei denen die topische Behandlung mit @@@@@ konventionellen Kortikoiden im. Hinblick auf die systemische Nebenwirkung vermieden werden sollte.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur-Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiel 1 a) Eine Lösung von 11,3 g 6-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16amethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 500 ml absoluten Methanol versetzt man mit 3,0 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml absoluten Methanol. Die Lösung wird 170 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend klarfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 10%iger Ammoniumhydroxidlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird an 1,3 kg Kieselgel chromatographiert. Mit 6-7 Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,40 g α-Fluor-11ß,αF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1.4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 191-192°C.
[alpha]25D = 0° (Chloroform). UV:E243 = 15700 (Methanol). Mit 8-10% Aceton-methylenchlorid erhält man, nach zweimaligem Ömkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,9 g 6-Fluor-11ß.20B,-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 128-130°C. [alpah]25D = +22°(chloroform). UV:#242 = 15200. (Methanol) b) 2,1 g eines Gemisches aus α-Fluor-11alphaF-dihydroxy-3-oxo 1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 20 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird vom Mangan(lV)-oxid abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 450 mg α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 182-184°c. [alpah]25D =+144°C (Chloroform). UV:#242 = 17000 (Methanol) c) Die Lösung von 250 mg α-Fluor-11ß-,αD, -dlhydroxy-3-oxo-1α metlyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 5 ml Methylenchlorid versetzt man mit 2,5 g aktivem Mangan(IV)-oxid und rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur. Das Mangan(IV)-oxid wird durch Filtration entfernt, das Filtrat zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Aceton-Iiexan umkristallisiert. Man erhält 145 mg 6a-Fluor-llßhydroxy-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 188°C. [alpha]25D=+147° (chloroform). UV:#241 = 16900 (Methanol).
d) 4,3 g α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden unter Zugabe von 50 g aktivem Mangan(IV)-oxid in 50 ml Isopropanol gelöst. Man rührt 25 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert vom Mangan(IV)-oxid ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zweimal aus Hexan-Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1,3 g α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester von Schmelzpunkt 189-191°C. [a]25 = +145 (Chloroform). UV:E241 = 17000 (Methanol).
Beispiel 2 Eine Lösung von 5,0 g α-11ß,21-dihydroxy-1α-methyl-1,4-pregnadien-5,20-dion in 250 ml absoluten Methanol versetzt man mit 5,0 g Kupfer(II)-acetat in 750 ml absoluten Methanol und rührt 60 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid und 250 g aktivem Mangan-(IV)-oxid versetzt und die Mischung 24 Stunderi~bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Filtration wird eingeengt und der Rückstand an 250 g Kieselgel chromatographiert. Mit 6-8% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,47 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-methyl-1,4-pregnadien-21 säure-methylester vom Schmelzpunkt 190-191°C. [α]25D=+145°C (Chloroform). UV:#242 = 1600 (Methanol).
Beispiel 3 Die Lösung von 950 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 10 ml Methanol wird mit 2 ml 2n-NaOH versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon stehen gelassen. Die Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase bringt man mit ln-HCl auf pH 5-4 und extrahiert nochmals mit Methylenchlorid.
Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 200C eingeengt. Das Rohprodukt wird in wenig Essigester aufgenommen und bei -30° zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 2n8 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1 4-pregnadien 21-säure vom Schmelzpunkt 228-230°C (unter Zersetzung). [a]25 = +195° (Pyridin). UV:#242- = 16400 (Methsnol).
Beispiel 4 a) 6,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 180 ml n-Butanol 8 Tage mit 1,6 g Kupfer(II)-acetat stehen gelassen. Die Aufarbeitung wird in Analogie zu Beispiel la durchgeführt. Das Rohprodukt wird an 550 g Kieselgel chromatographiert. Mit 9-11% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umlcristallisieren aus Aceton-Hexan, 960 mg 6α-Fluor-11ß, 20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-prognadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 144-145°C. [α]25D = 3,4% (Chloroform).
UV:#241 = 15700 (Methanol). Mit 11-13 Aceton-Methylenchlorid eluiert man 1,9 g eines Gemisches aus α-Fluor-11ß,αF-dihydroxy-)-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester und 6a-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16alpah-methyl-1,4-pregnadien-21-säure butylester. Mit 13-15% erhält-man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan1,71 g α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16alpahmethyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 176-177°C.
[alpha]25D = +12° (chloroform). UV:#242 = 15800.
b) 3,0 g eines Gemisches aus a-Fluor-11ß,20a-dihy-drox-3-oxo-1α-1,4-pregnadien-21-säure-butylester und α-Fluor-115,20ßF dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden unter den im Beispiel 1b angegebenen Bedingungen mit Mangan(IV)-oxid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 125 g Kieselgel chromatographiert. Mit 8-10% Aceton-hexan, erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,02 g α-Fluor-11ß-yydroxy-3,20-dioXo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-sSure-butylester vom Schmelzpunkyt 187-188°C. [alpha]25D=+141° (chloroform). UV:#242 = 17100 (Methanol).
Beispiel 5 a) Ein Gemisch aus 8,2 g α-Fluor-9alpah-chlor-11ß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, 200 ml sekundäres Butanol und 4,1 g Kupfer(II)-acetat wird 53 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel chromatographiert. Mit 6-7% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,00 g α-Fluor-α-11ß,αF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek. -butylester vom Schmelzpunkt 189°C. [alpha]25D = +48° (Dioxan). UV:#238 = 15000 (Metbanol) Mit 8-10% Methylenchlorid-Aceton erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,1 g α-Fluor-α-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy §-oXo-16-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester vom Schmelzpunkt 215-216°C. [alpha]25D=+39°(Dioxan). UV:#238 = 14800 (Methanol).
b) 4,25 g eines Gemisches aus α-Fluro-α-chlor-11ß,αF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek. -butylester und α-Fluor-α-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadion-21-säure-sek. -butylester werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 100 g aktivem mangan(IV)-oxid versetzt. nach 6-stündigem Rühren wird vom Mangan-(IV)-oxid abfiltriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 2,14 g 6alpah-Fluor-9alpah-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-metLyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek.-blltylester vom Schmelzpunkt 206-208°C. [alpha]25D = +149° (Dioxan). UV:#237 16800 (Methanol).
Beispiel 6 a) 16,0 g α,α-Difluor-11ß,21-dihydroxy-1α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, 8 g Kupfer(II)-acetat und 1000 ml Methanol werden, wie in Beispiel 5a beschrieben, zur Reaktion gebracht, aurgearbeitet und chromatographiert. Mit 6-8% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach einmaligem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton, 1,1 g α,α-Difluor-11ß,αF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt 1740c. [a]25 = +21° (Dioxan) UV:#238 = 16400 (Methanol). Mit 9-11% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach der Umkristallisation aus Aceton-hexan, 5>3 g α,α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien 21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 2360C. [alpha]25D= 417° (Dioxan).
UV:#236 = 16900 (Methanol).
b) 12,1 g eines Gemisches aus α,α-Difluor-11ß,αF-dihydroxy 3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und α,α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden mit 200 ml Aceton, 200 ml Methylenchlorid und 350 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt. Nach 3 stündigem Rühren wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und das Rohprodukt aus Aceton-Hexan zweimal umkristallisiert. Man erhält 5,1 g α,9alpah-difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 207-208°C. [alpha]25D = +128° (Dioxan). UV:#236 = 17100 (methanol).
D 1280 Uv:6 Beispiel 7 a) 16,0 g α-Fluor-2-chlor-11alpha,21-dihydroxy-1α-mothyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 8,0 g Kupfer(II)-acetat in 800 ml Methanol 50 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 1a beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 1,2 kg Kieselgel chromatographiert. Mit 8-9% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-mexan,550 mg α-Fluor-2-chlor-11ß,αF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 230-232°C.
[alpha]25D = 1,40 (Chloroform). UV:E250 = 14800 (Methanol). Mit 10-13% Aceton-Methylenchlorid eluiert man 10.5 g eines Gemisches aus α-Fluor-2-chlor-11ß,αF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadine-21-säure methylester und α-fluro-2-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester als zähes, farbloses Öl.
Mit 1)-14% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Wikristallisieren aus Aceton-hexan, 1,12 g α-Fluor-2-chlor-11ß,20ßf-dihydroxy-3 oxo-1,4-pregnaJcien-21-säure-methylest vom Schmelzpunkt qu @@@°c [a325 = -130 (Chloroform). UV:#250 = 14800 (Methanol).
b) 10>5 g eines Gemisches aus α-Fluor-2-chlor-115,αF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und 6a-Fluor-2-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21 säure-methyl-ester werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und mit 150 g aktivem Mangan(IV)-oxid bei Raumtemperatur oxydiert. Nach dem Abfiltrieren des Mangan(IV)-oxid und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,08 g Ga-Fluor-2-chlor-llß-hydroxy-3,20-ioxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 208°C. [alpha]25D = +108° (Dioxan). UV:#250 = 15300 (Methanol).
B e i s p i e l 8 a) 5,0 g α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-1α-methyl-1,4-pregnadine-3,20-dion werden mit 250 ml Isopropanol und 2,5 g Kupfer(II)-acetat versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und1 wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 250 g Kieselgel chromatographiert. Mit 7-9° Aceton-Methylenchlprid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 309 mg α-Fluor-11ß,αF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester vom Schmelzpunkt 183-184°C.
[alpha]25D = +8,5° (chloroform). UV:#242 = 15400 (Methanol). Mit 10-12% Aceton-methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus-hexan-Aceton, 459 mg α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-prognadien-21-säure-isopropylester vom Schmelzpunkt 182-183°C. [alpha]25D=+19° (chloroform). UV:#243 = 15500 (Methanol).
b) Ein Gemisch aus α-Fluor-11ßF-dihydroxy-3-oxo-1α methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester und α-fluor-11ß,20ßF dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester wird unter den im Beispiel 1b angegebenen Bedingungen oxydiert.
Man erhält 6a-Fluor-llß-hydroxy-3.2o-dioxo-l6a-methyS 4-pregna dien-21-säure-isopropylester.
Beispiel 9 a) Unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Isoamylalkohol als Lösungsmittel1 erhält man aus 6a-Fluorllß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus α-Fluor-11ß,αF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isoamylester und α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-isoamylester, b) Das so erhaltene Gemisch wird, unter den im Beispiel 1b angegebenen Bedingungen, in α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isoamylester überführt.
B e i s p i e l 10 a) Unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit tert.-Butanol als Lösungsmittel, erhält man aus 6a-Fluorllß,21-dillydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus α-pluor-11ß,α-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert. -butylester und α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert. -butylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel lb beschrieben, in α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4-pregnadien- 21-säure-tert.-butylester überführt.
B e i s p i e l 11 a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Athanol als Lösungsmittel, erhält man aus α,α-Difluorllß,21-dthydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-,20-dion ein Gemisch aus 6a,9a-Difluor-llß,20aF-dShydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester und α,α0Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 1b beschrieben, in α,α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säureäthylester überführt.
B e i s p i e l 12 a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus α.α-Difluor-11ß,21-dihydroxy-1α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6afi9a-Difluor-llßs2oaF-dihydroxy-3-oxo-1,4-prengnadien-21-säure-butylester und α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, in α,α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt.
3 e 1 s p 1 e 1 13 a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus α-Fluor-α-chlor-11ß,21-dihydroxy-1α-methyl-1,4-pregnadien-),20-dion ein Gemisch aus α-Fluor-α-chlor-11ß,αF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-säure-methylester und α-Fluor-α-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4 pregnadien-21-säure-methylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 1b beschrieben, in α-Fluor-α-chlor-11ß-hydroxy-3,2-dioxo-1α-methyl-1,4-preg nadien-21-säure-methylester überführt.
B e i 5 p i e 1 14 a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhäl man aus 6a-Fluor-9-chlor-llß,21-dShydroxy-16a-methyl 4-pregna dien-3,20-dion ein Gemisch aus α-Fluor-9-chlor-11ß,αF-dihydroxy 3-oXo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester und 6a-Fluor-9-chlor-11ß,205F-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-prognadien-21-säure-butylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, in 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt.
3 e i 5 p 1 e 1 15 a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Cyclohexanol als Lösungsmittel, erhält man aüs 11ß,21-Dihydroxy-α,1α-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 115,αF-Dihydroxy-3-oxo-α,1α-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säurecyclohexyester und 11ß,20ßF-Dihydroxy-3-oxo-α,1α-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 1b beschrieben, in 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-α,1α-dimethyl-1,4-pregnadien-21 säare-cyclchexylester überführt.
B e i s p i e 1 16 a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6α-Fluor-9α, 11ß-dichlor-21-hydroxy-16α-methyl -1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6a-Fluor-9a,llß-dichlor-20αF-hydroxy-3-oxo-1, 4-pregnadien-21-säure-methylester und 6α-Fluor-9α, 11ß-dichlor-20ßF-hydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säuremethylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 1b beschrieben, in 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säuremethylester überführt.
B e 1 5 p 1 e 1 17 a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-21-hydroxy-16α-methyl 1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6a,11ß-Difluor-9-chlor-20αF-hydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und 6a,11ß-Difluor-9a-chlor-20ßF-hydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im BeispieL-lb beschrieben, in 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien 21-säure-methylester überführt.
Ue i s p ,i e 1 18 a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Benzylalkohol als Lösungsmittel, erhält man aus 11ß,21-Dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 11ß,αF-Dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-benzylester und 11ß,20ßF Dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-benzylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 1b beschrieben, in 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-benzylester übergeführt.
3 e i s p i e 1 19 a) 4,12 g α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-1α-methyl-1,4-pregnadien 3,20-dion werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 1,49 g Kupfer(II)-acetat versetzt. Man leitet 15 Minuten Luft durch das Reaktionsgemisch und läßt 45 Minuten stehen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das Rohprodukt in Essigester aufgenornmen.
Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-21-methoxy-1α-methyl-1,4-pregnadien 3,20-dion, wird in 18 ml Methanol gelöst und zu einem Gemisch aus 1,1 1 Wasser und 20 ml 1n-NaOH gegeben. Die Suspension wird 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit in-HCl angesäuert und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1,03 g α-Fluor-115,αF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21 saure vom Schmelzpunkt 2,'0-2?10C (unter Zersetzung).
[alpha]25D=+16° (Dioxan). UV:#243 =15300 (Methanol) b) 1,0 g 6-Fluor-11ß,αF-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-sure werden in 200 ml absolutem Äther gelöst, mit 14 ml Butanol und 3,0 ml Dicyclohexcarbodiimid versetzt.
Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur saugt man vom abgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert. Mit 8-10 t Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus heeCon-Kexan, 680 mg αl-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1α-methyl-1,4 pregnadien-21-säure-butylester vom Schmp. 187-188°C.

Claims

P a t e n t a n s p r u c h-e

y Pregnan-Derivate der allgemeinen Formel 1 worin A ein Wasserstoffatom oder Chloratom, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleineren Atomgewicht als Y, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen und worin die 20-Hydroxygruppe a- oder B-ständig ist.

2.) α-Fluor-115,α-dihydroxy-3-oxo-1α-mothyl-1,4-pregnadie 21-säure-methylester, 3.) 6a-Bluor-llß,20R-dihydroxy-3-oxo-16a~methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

4.) 6α-Fluor-11ß,20α-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

5.) 6α-Fluor-11ß,20ß-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

6.) 6α-Fluor-11ß,20α-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester.

7.) 6α-Fluor-11ß,20ß-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester.

8.) 6a-Bluor-llß,20a-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien -21-säure.

9.) 6a-Bluor-llß,20ß-dihydroxy 3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure.

10.) 6α,9α-Dilfuor-11ß,20α-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4pregnadien-21-säure-äthylester.

11.) 6α,9α-Difluor-11ß,20ß-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester.

12.) 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20α-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

13.) 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20ß-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

14.) 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20α-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek. -butylester.

15.) 6a-Fluor-9«-chlor-llß,20ß-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek. -butylester.

16.) 6a-Fluor-llß,20a-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isoamylester.

17.) 6a-Fluor-llß,20ß-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isoamylester.

18.) 6a-Fluor-2-chlor-llR,20a-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

19.) 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20ß-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

20.) 6-Fluor-llß,20a-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester.

21.) 6α-Fluor-11ß,20ß-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert. -butylester.

22.) 6a-Fluor-9a,11ß-dichlor-20a-hydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

23.) α-Fluor-α,11ß-dichlor-20ß-bydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

24.) α,11ß-Difluor-α-chlor-α-hydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

25.) α,11ß-Difluor-α-chlor-20ß-hydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

26.) 11ß,α-Dihydroxy-3-oxo-α,1α-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester.

27.) 11ß,20ß-Dihydroxy-3-oxo-α,1α-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester.

28.) α,α-Difluor-11ß,α-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

29.) α,α-Difluor-11ß-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-prognadi 21-säure-methylester.

30.) α,α-Difluor-11ß,α-dihydroxy-3-oxo-1α-methyl-1,4-pregan 21-säure-butylester.

31.) 6a,9a-Difluor-llR,20ß-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien21-säure-butylester.

32.) 6a-Fluor-9a-chlor-llß,20a-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

33.) 6a-Fluor-9a-chlor-llB,20ß-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

34.) Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Formel I worin A ein Wasserstoffatom oder Chloratom, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen und worin die 20-Hydroxygruppe a- oder ß-ständig ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 21-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel II worin A, X; Y, Z und Rl die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in Gegenwart von Kupfer(II)-salzen mit einem Reagens R20H, worin R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, umsetzt, die gegebenenfalls gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel III worin A, X, Y, Z, 111 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen durch Behandeln mit Alkalihydroxyden umlagert, die Ester der allgemeinen Formel 1 gewünschtenfalls verseift und die freien Säuren der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert.