DE2147794A1

DE2147794A1 - Neue Triazole und diese enthaltende Zubereitungen

Info

Publication number: DE2147794A1
Application number: DE19712147794
Authority: DE
Inventors: John James Lansdale Novello Frederick Charles Berwyn Pa Baldwin (V St A )
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1970-09-25
Filing date: 1971-09-24
Publication date: 1972-03-30
Also published as: CA950463A; AU5422673A; US4011218A; FR2107984A1; AU3342771A; US4071518A; US4156085A; FR2107984B1; GB1358893A; FR2179222B1; CH562813A5; US3864945A; NL7112373A; AU475491B2; GB1415563A; DE2216829A1; US4102889A; FR2179222A1; BE781055A

Description

2H779A

Dr. Ing. Walter Abitz ₉. _Ce

Dr. Dieter F. Morf 24.Sep.i97l

Dr. Hans-Α. Brauns 8 München 86, Pienzenaueistr. 28

Merck & Co., Ine. Rahway, New Jersey, V.St.A,

Neue Triazole und diese enthaltende Zubereitungen

Gegenstand der Erfindung sind Triazole, die in der 3- und 5-Stellung substituiert sind und in der 1-Stellung einen wahlweise vorliegenden Substituenten aufweisen. Ferner sind von der Erfindung Verfahren zur. Herstellung der neuen substituierten Triazole umfaßt. Die substituierten Triazole eignen sich als Antigichtmittel und antihyperurikämische Mittel. Ferner umfaßt die Erfindung Zubereitungen, die sich zur Behandlung von Gichtbzw. Gelenkrheumatismus und Hyperurikämie eignen, welche ein substituiertes Triazol als aktiven Bestandteil enthalten.

Die Erfindung betrifft eine Klasse von Triazolen, die in der 3- und 5-Stellung substituiert sind und wahlweise Substituenten in der 1-Stellung tragen. Der Sub-

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13244 2U77 94 ^:

stituent in der 1-Stelllang ist eine Alkyl-, Alkanoyl-, Carbamoyl- oder Benzylgruppe. Die Substituenten in den 3- und 5-Stellungen sind Aryl- oder Heteroarylgruppen oder eine sich davon ableitende Gruppe.

Die hier beschriebenen substituierten Triazole eignen sich als Antigichtmittel und antihyperurikämische Mittel.

Gicht bzw. Gelenkrheumatismus ist ein Krankheitszustand, der Menschen und niedere Tiere, insbesondere Vögel und Reptilien, befällt, der durch Perversion des Purinstoffwechsels, die zu einem Überschuß an Harnsäure im Blut führt, durch Anfälle akuter Arthritis und durch Bildung kalkartiger Ablagerungen im Knorpel der Gelenke gekennzeichnet ist. Diese Ablagerungen bestehen hauptsächlich aus Uraten oder Harnsäure. Hyperurikämie ist ein Krankheitszustand, der durch einen Überschuß an Harnsäure im Blut gekennzeichnet ist.

Harnsäure dient keiner biochemischen Funktion im Körper und ist lediglich ein Endprodukt des Purinstoff wechseis. Es ist auf dem Fachgebiet bekannt, daß die Purinbasen Adenin und Guanin, die Schlüsselrollen in einer großen Vielzahl chemischer Prozesse spielen, beide Harnsäure im Körper herbeiführen. Adenylsäure und Guanylsäure werden durch abbauende Stoffwechselenzyme in die freien Purinbasen überführt. Ein Teil der freien Purinbasen wird in Purinribonucleotide überführt und der Rest wird zu den freien Basen Xanthin und Hypoxanthin angebaut. Ein einzelnes Enzym, Xanthinoxidase, überführt sowohl Xanthin als auch Hypoxanthin in Harnsäure zur Ausscheidung.

Obgleich die menschliche Purinbiosynthese in der Stufe

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des Formylglycinimid-ribotids durch die Glutaminantagonisten Azaserin und ö-Diazo-S-oxo-i-norleucin inhibiert werden kann, schließt die große Häufigkeit unerwünschter Nebeneffekte ihre klinische Verwendung für diesen Zweck aus. In den letzten Jahren wurden wesentliche Fortschritte bei dem Versuch zur Bekämpfung übermäßiger Mengen Harnsäure bei Patienten, die an Gelenkrheumatismus litten, durch Anwendung von Arzneimitteln gemacht. Die Harnsäuresynthese wurde in wirksamer Weise durch die Verwendung von Allopurinol, 4-Hydroxypyrazol -[3»4-d]-pyrimidin, eine Verbindung, die ein Strukturisomeres des Hypoxanthins ist, blockiert. Allopurinol wirkt als ein spezifischer Inhibitor des Enzyms Xanthinoxidase, das für die Umwandlung sowohl von Hypoxanthin als auch Xanthin in Harnsäure verantwortlich ist. Als direktes Ergebnis der Verabreichung dieser Verbindung an Patienten, die an Gelenkrheumatismus leiden, wird ein Teil der Harnsäure, die normalerweise im Urin endet, anstattdessen durch die Oxypurine Hypoxanthin und Xanthin ersetzt, wodurch der Gehalt an Harnsäure im Serum und Urin erheblich herabgesetzt ist. Azathioprin wurde auch bei Patienten, die an Gelenkrheumatismus litten, zur Inhibierung der übermäßigen Purinsynthese, die zur Erzeugung abnormer Mengen Harnsäure neigt, verwendet. Andere Verbindungen, wie beispielsweise Acetylsali.cylsäure, Thiophenylpyrazolidin und Phenylbutazon wurden zur Behandlung von Gelenkrheumatismus verwendet. Viele der bestehenden Verbindungen, die zur Behandlung von Gelenkrheumatismus verwendet werden, lindern die Entzündungen und andere damit verbundene Symptome, besitzen jedoch keinen Einfluß auf die Zustände, die Anlaß zu gichtartiger Arthritis oder Hyperurikämie geben. Somit verbleibt ein Bedarf an Verbindungen, die sowohl zur prophylaktischen Behandlung von Gelenkrheumatismus als auch zur Behandlung anderer abnormer Zustände, die mit Hyperurikämie verbunden sind, angewendet werden können.

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Die erfindungsgemäßen substituierten Triazole erwiesen sin als wirksame Antigichtmittel und antihyperurikämische Mittel, da sie die Wirkung des Enzyms Xanthinoxidase"inhibieren und somit den Gehalt an Harnsäure im Serum und Urin herabsetzen. Außer ihrer Verwendung als Antigichtmittel und antihyperurikämische Mittel ergeben diese substituierten Triazole diuretische und blutdrucksenkende Wirksamkeit.

Ein Gegenstand der Erfindung besteht in neuen substituierten 1,2,4-Triazolen, die als Antigichtmittel, antihyperurikämische Mittel und blutdrucksenkende Mittel geeignet sind. Verfahren zur Herstellung der neuen substituierten Triazole sind beschrieben. Ferner sind vom Rahmen der Erfindung Alkali- und Erdalkalisalze der Triazole, und in solchen Fällen , wo der Substituent in der 3- öder 5-Stellung wenigstens ein basisches Stickstoffatom enthält, die pharmazeutisch verträglichen quaternären und Säureadditionssalze umfaßt.

Die erfindungsgemäßen neuen 1, ^4-Triazole können strukturell wie folgt wiedergegeben werden:

und
R₁

(D

worin

R., einen niederen Alkyl-, niederen Alkanoyl-, Benzyl-, Carbamoyl-, niederen Alkylcarbamoyl-, oder Di-nie-

drig-alkyl-carbamoylrest;
R, einen Pyridy!methyl- (Picolyl·),

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Phenyl-, Naphthyl-,

Heteroarylrest, beispielsweise einen Chinolyl-, Cinnolylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroring, der 1 bis 3 Heteroatome aus Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthält, der gegebenenfalls mit 1 bis 2 niederen Alkylgruppen substituiert sein kann oder

einen substituierten Phenylrest, worin der Phenylring 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann und wobei der Substituent Halogenresiei z.B. Chlor, Brom oder Jod, niedere Alkyl-,
SuIfamoyl-,

niedere Alkylsulfamoyl-,
niedere Alkoxy-,
niedere Alkanoylamino- oder
Di-niedrig-alkylaminoreste darstellt und Rf- einen Heteroarylrest, z.B. Chinolyl-, Cinnolylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroring, der 1 bis 3 Heteroatome aus Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthält, der gegebenenfalls mit 1 bis 2 niederen Alkylgruppen substituiert sein kann, mit "der Maßgabe, daß, wenn R,- ein Pyridyl- oder Alkylpyridylrest ist, R, ein von einem Pyridyl- oder Alkylpyridyl-, * Phenyl- oder Alkylphenylrest abweichender Rest ist, bedeuten. Wenn R, eine Naphthylgruppe darstellt, ist die Naphthylgruppe mit dem Triazolring in der 1- oder 2-Stellung der Naphthylgruppe verbunden.

Wenn die Verbindungen der Erfindung einen niederen Alkylrest enthalten, wird es bevorzugt, daß ein derartiger Rest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylreste; niedere Alkanoylreste enthalten vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoff atome und sind beispielsweise Acetyl-, Propionyl-

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2H7794 β

\and Butyrylreste. Beispiele für die Heteroringe der Reste R₃ und R₅ sind Pyrazinyl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Furyl- und Pyrimidyl-, Thiazol-, Thiadiazol- und Oxazolreste.

Ebenfalls im Rahmen der Erfindung eingeschlossen sind die Alkali- und Erdalkalisalze solcher Triazine, in denen R₁ Wasserstoff ist, z.B. die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze und die pharmazeutisch verträglichen quaternären Salze, wie beispielsweise die Methjodide und Äthjodide, Mineralsäuresalze, wie beispielsweise Dichlorid- oder Sulfatsalze solcher Verbindungen, in denen der Substituent in der 3- und/oder 5-Stellung wenigstens ein basisches Stickstoffatom enthält, wie beispielsweise ein Pyridinring. Gleichfalls von der Erfindung umfaßt sind die N-Oxide eines heterocyclischen Stickstoffsubstituenten in der 3- oder 5-3tellung.

Solche Verbindungen, in denen R^ in den Formeln I und Ia Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, R₅ einen Pyridyl-, Pyrazinyl- oder Pyrimidylrest und R^ einen Halogenphenyl-, Thienyl-, Pyrazinyl-, Furyl-, Chinolyl- oder Pyrimidylrest bedeuten, stellen eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen, die in den Rahmen der Erfindung fallen, dar. Am stärksten bevorzugt unter den bevorzugten Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen Rc ein Pyridylrest, R^ ein Wasserstoff atom und R-, ein Halogenphenylrest ist.

Die Verbindungen der Formeln I und Ia können durch eine Reihe von Reaktionen hergestellt werden, die in dem folgenden Fließschema wiedergegeben sind:

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* NH O NH

R₃-C-NH-NH + K₅-C-OW } R₃-C-NH-N-C-R₅

(ΪΙ)

(Ia)

0 NH 0 NH

R₅-C-NH-NH + R₃-C-OW ) R₅-C-NH-N-C-R₃

(III)

worin R.. ein Wasserstoff atom oder einei niederen Alkylrest bedeutet und R~ und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und ¥ einen niederen Alkylrest darstellt, worin die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält. Wie sich dem Fachmann ergibt, sind die Verbin düngen I und Ia gleich wenn R^ ein Wasserstoff atom ist.

Wie aus dem obigen Reakt ions schema ersichtlich, wird eine substituierte Hydrazinverbindung, wie beispielsweise

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Isonicotinoylhydrazin, mit einem Iminoester, wie beispielsweise Äthyl-p-chloriminobenzoat in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Es können entweder niedrig siedende Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Äthanol oder Nitromethan oder hoch siedende Lösungsmittel, beispielsweise Dekalin, Xylol oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Wenn niedrig siedende Lösungsmittel verwendet werden, ist das Reaktionsprodukt gewöhnlich das Zwischenprodukt Acylamidrazon. Eine Reaktionszeit von 3 bis 20 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels wird angewen- . det. Das Zwischenprodukt Acylamidrazon II (III) kann in I (la) durch Erhitzen der Verbindung in Abwesenheit von Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 125 und 300⁰C während etwa 15 Minuten bis 1 Stunde oder in höher siedenden Lösungsmitteln bei oder nahe der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während etwa 1 bis 20 Stunden überführt werden. Das fertige cyclisierte Produkt wird isoliert und durch bekannte Methoden gereinigt.

Wenn hoch siedende Lösungsmittel verwendet werden, wird die Reaktion in einfacher Weise bei oder nahe der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen 100 und 200⁰C. Die Reaktionszeit hängt von dem speziellen angewendeten Temperaturbereich ab. Die Reaktion wird ohne Isolierung des Zwischenproduktes durchgeführt, und das fertige cyclisierte Produkt wird isoliert und durch bekannte Methoden gereinigt. Beispielsweise kann das Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Äthanol, kristallisiert werden. Wie sich aus dem obigen Reaktionsschema ergibt, wobei R. ein niederer Alkylrest ist, hängt die Auswahl der speziellen Hydrazinverbindung und des speziellen Iminoesters davon ab, welcher Substituent in der 3- und/oder 5-Stellung erwünscht ist.

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Die 1,2,4-Triazole der Erfindung können auch durch Umsetzung eines geeigneten Carbonitrils, beispielsweise 4-Cyanopyridin, mit einem Alkalimetall, z.B. Natrium oder Kalium, in einem niederen Alkanol unter Bildung des Iminoesters hergestellt werden. Der Iminoester wird dann mit einem geeigneten Carbonsäurehydrazid, wie beispielsweise Pyrazincarbonsäurehydrazid, 'in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Äthanol, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst erhitzt, vorzugsweise auf Rückflußtemperaturen, während eines Zeitraums von etwa 1/2 bis 20 Stunden, wonach das Reaktionsgemisch unter Entfernung des Lösungsmittels eingeengt wird und das feste Zwischenprodukt auf erhöhte Temperaturen entweder in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmittel erhitzt wird. Wenn kein Lösungsmittel verwendet wird, wird eine Temperatur zwischen 100 und 300⁰C während etwa 15 Minuten bis 1 Stunde bevorzugt. Das Produkt wird nach bekannten Methoden gesammelt. Wenn hoch siedende Lösungsmittel verwendet werden, wird die Reaktion in einfacher Weise bei oder nahe der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei 100 bis 20O⁵C. Die Reaktionszeit hängt von dem speziellen verwendeten Temperaturbereich ab.

Solche Verbindungen mit einem von Wasserstoff abweichenden Substituenten in der 1-Stellung können auch durch Umsetzung eines Triazols der Formel I, in der R^ Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Alkylierungs- oder Acylierungsmittel hergestellt werden. Wenn R, und R,- verschieden sind, wird ein Gemisch von Verbindungen erhalten, das heißt, der Substituent R^ kann an den beiden benachbarten Stickstoffatomen substituiert sein* beispielsweise wird, wenn der Substituent eine niedere Alkanoylgruppe, z.B. eine Acetyl- oder Butyrylgruppe ist, das Triazol mit einem niederen Alkylanhydrid, wie beispielsweise Essigsäure-

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anhydrid. oder Buttersäureanhydrid umgesetzt. Wenn der Substituent in der 1-Stellung eine Alkylgruppe ist, wird Alkylierung durch Umsetzung des Natriumsalzes des Triäzols mit einem Alkylierungsiaittel, wie beispielsweise Dimethylsulfat, herbeigeführt. Die Alkylierung der 1,2,4-Triazole erfolgt im allgemeinen in der 1-Stellung. Wenn die Alkylgruppe eine Methylgruppe ist, kann Methylierung durch Umsetzung des Triazols mit Diazomethan in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, erreicht werden.

Solche Verbindungen, in denen der Substituent in der 1-Stellung ein Carbamoylrest oder eine substituierte Carbamoylgruppe ist, werden durch Umsetzung eines 3,5-substituierten 1,2,4-Triazols mit einen Carbamoylhalogenid, z.B. DimethylcarbamoylChlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid, hergestellt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, die eine Alkylgruppe in der 1-Stellung aufweisen, besteht darin, zunächst ein Nitril, beispielsweise 4-Cyanopyridin, mit einem Alkalimetall, z.B. Natrium, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, bei Raumtemperatur umzusetzen und zu dieser Lösung ein Hydrazid, wie beispielsweise ein i-Isonicotinoyl-2-niedrigalkylhydrazin, zuzugeben. Das Reaktionsgemisch wird im allgemeinen auf Rückflußtemperatur während etwa 3 bis 20 Stunden erhitzt. Je nach der Art des Substituent en wird das endgültige cyclisierte Produkt direkt erhalten oder es wird das Zwischenprodukt Acylamidrazon erhalten. In dem Fall, da das Zwischenprodukt erhalten wird, kann es ohne Lösungsmittel auf etwa 100 bis 30(K etwa 15 Minuten bis mehrere Stunden erhitzt werden, oder das Zwi-

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schenprodukt kann in einem hoch siedenden Lösungsmittel, wie beispielsweise Xylol oder Dekalin, auf etwa 100 bis 200⁰C während etwa 1 bis 20 Stunden erhitzt werden. Das alkylierte Triazol wird durch bekannte Methoden isoliert.

Solche Verbindungen der Erfindung, die Aminoxide darstellen, können nach der oben beschriebenen Methode hergestellt werden, indem ein Nitril-N-oxid, wie beispielsweise 4-Cyanopyridin-N-oxid, als das Nitrilreaktionsmittel oder ein Hydrazin , wie beispielsweise Pyridin-N-oxid-4-carbonsäurehydrazid, hergestellt werden.

Typische Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind folgende:

3-(p-Chlorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 3-Pyrazinyl-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 3-(3,4-Dichlorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 1-Äthyl-3,5-di(4-pyrimidyl)-1,2,4-triazol, 3-(6-Chinolyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 3-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)-2,3,4-triazol,

3-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, -

3-(m-Chlorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 3-(p-Bromphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 3-(2-Naphthyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol,

3-(3 _f 4-Dichlor-5-sulfamoylphenyl)-5-(4-pyridyl) -1,2,4-triazol,

3,5-Di-(4-pyrimidyl)-1,2,4-triazol,

N-Methyl-4-[3-(p-chlorphenyl)-1,2,4-triazolyl-5]-pyridiniumjodid,

N-Methyl-4-[3-(m-chlorphenyl)-1,2,4 -triazolyl-5]-pyridiniumjodid,

3-(p-Chlorphenyl)-5-(4-pyridazinyl)-1,2,4-triazol,

1-Butyryl-3-(p-chlorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4,-triazol, 1 -Acetyl-3- ( 3 ,-4-dichlorphenyl) -5- (4-pyridyl) -1,2,4-triazol,

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1 -Methyl-3- ( 3,5-dimethoxyphenyl) -5- ( 4-pyridyl) -1,2,4-triazol,

1-Benzyl-3,5-dl-(4-pyrimidyl)-1,2,4-triazol, 3- (3,5-Dimethoxyphenyl) -5- ( 2-pyrazinyl) -1,2,4-triazol, 3- (p-Methoxyphenyl) - 5- (3-pyridyl) -1,2,4-triazol, 3-(p-Sulf amoylphenyl)-5-pyrazinyl-i_f 2,4-triazol, 1 -Methyl-3- (4-pyridyl) -5- (p-chlorphenyl) -1,2,4-triazol,

1-Acetyl-3-(6-chinolyl)-5-(p-dimethylaminophenyl)-1,2,4-triazol, und

1-Methyl-3- (p-chlorphenyl) -5- (4-pyridyl) -1,2,4-triazol.

Die erfindungsgemäßen substituierten Triazole hemmen die Wirkung des Enzyms Xanthinoxidase, wodurch eine erhebliche Herabsetzung der Konzentration an Harnsäure im Blut und Urin eintritt, und sie sind daher zur Unterdrückung von Anfällen von Gelenkrheumatismus befähigt.

Zu Testzwecken kann aus Milch erhaltene Xanthinoxidase zum Nachweis der Fähigkeit der substituierten Triazole hinsichtlich der Inhibierung des Enzyms verwendet werden. Das allgemeine Verfahren besteht darin, eine Suspension des Enzyms von 5 bis 10 Einheiten je Milliliter 60 %-igern gesättigten Ammoniumsulfat des Enzyms zu verwenden; eine Einheit einer derartigen Suspension überführt je Minute 1 /u Mol Xanthin in Harnsäure.. Im allgemeinen wird für einen eintägigen Versuch etwa 0,05 ml Enzym mit etwa 3ml Puffer verdünnt. Als Puffer kann Trisbuffer (0,05 Mol, pH 7,4) verwendet werden. Der anzuwendende Inhibitor wird in Puffer oder einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethyl sulf oxid, gelöst; das gleiche Lösungsmittel wird zur Verdünnung der Lösung verwendet. Der Puffer, Hypoxanthin und Lösungsmittel werden in eine Zelle gebracht, und dann wird die Enzymlösung zugegeben und die Geschwindigkeit der Zunahme der Absorption bei 290 m/u wird mit

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einem Aufzeichnungsspektrometer verfolgt. Im allgemeinen wird genügend Enzym verwendet, um eine Veränderung von etwa 0,1 Absorptionseinheiten je Minute zu ergeben, und es wird genügend Inhibitor verwendet, um eine 30 bis 70 %-ige Inhibierung zu ergeben. Die /u Molkonzentration an Inhibitor, die für eine 50 96-ige Inhibierung erforderlich ist (Vq/V.1 =2) wird durch Auftragung von Vq/V^ gegen I ermittelt, wobei V_Q = Geschwindigkeit ohne Inhibitor, V₁ = Geschwindigkeit mit Inhibitor und I = Inhibitorkonzentration ist.

Die therapeutisch wirksamen substituierten Triazole können als aktiver Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger in Form von Tabletten, Elixieren, Kapseln und dergleichen verabreicht werden. Diese Präparate können durch beliebige bekannte pharmazeutische Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel werden Präparate in Tablettenform mit einem inerten pharmazeutischen Träger compoundiert, der ein geeignetes Bindemittel, z.B. Gummen, Stärken und Zucker enthalten kann. Sie können auch in eine Gelatinekapsel eingearbeitet werden oder zu Elixieren zubereitet werden, die den Vorteil besitzen, Manipulationen hinsichtlich des Geschmacks durch Zugabe von natürlichen oder synthetischen Standardgeschmacksmaterialien zugänglich zu sein. Die Verbindung wird im allgemeinen in Zusammensetzungen verabreicht, die so proportioniert sind, daß eine Einheitsdosierung von etwa 30 mg bis 1,5 g de Tag erhalten wird. Die bevorzugte Dosierungshöhe liegt jedoch bei etwa 100 bis 800 mg je Tag.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung typischer Tabletten-, Kapsel- und Elixierzubereitungen, in die die therapeutisch wirksamen substituierten Triazole der Erfindung eingearbeitet sind.

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Zubereitung I - gepreßte Tablette, die 0,5 g aktiven

Bestandteil enthält

Bestandteil Menge - mg

3-(p-Chlorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-

triazol 500,0

Stärkepaste - 12 bis 1/2 %_s 100 cc. zul,

(allow.) 12,5

512,5

Stärke, U.S.P. (Mais) 25,0-

Magnesiumstearat - 5,5

543,0

Das 3-(p-Chlorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol wird mit der Stärkepaste granuliert und noch feucht durch ein Sieb mit Sieböffnungen von 1,4 mm (No. 14 screen) gegeben, bei 45⁰C während 20 Stunden getrocknet und dann 3 mal durch ein Sieb mit Sieböffnungen von 1,4 mm (No. 14) passiert. Die Stärke wird dann durch ein Siebtuch mit Öffnungen von 0,16 mm (No. 90) auf das Granulat gegeben, und sämtliche Bestandteile werden gründlich vermischt. Das Magnesiumstearat wird durch ein Siebtuch mit Öffnungen von 0,16 mm (No. 90) auf das Granulat gegeben, und diese Bestandteile werden vermischt, wonach die Granulierung unter Verwendung eines ebenen, konischen, gekerbten Stempels von 36/81 cm (14/32") zu Tabletten mit einer Dicke von 5,2 - 0,1 mm (0,205 - 0,005") gepreßt werden, wobei 1000 Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 0,543 g erhalten werden.

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Zubereitung II: Einkapselung für Kapseln von 250 mg Bestandteil .Menge - mg

3-Pyrazinyl-5-(4-pyridyl)-1,2,4-

triazol 250

Lactose 93

Talk 7

Lactose, Talk und das 3-Pyrazinyl-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt und in eine Kapsel Nr. 2 zu einem Targetgevricht von 350 mg eingekapselt.

Zubereitung III: Flüssiger Suspensionsansatz

Bestandteil	Menge - g/l
Veegum H.V.	3,0
Wasser	150,0
Methylparab en	1,0
1-Methyl-5-(4-pyridyl)-3-(p-chlor
phenyl )-1,2,4_Ttriazol	50,0
Kaolin	10,0 -
Geschmacksmittel	1,0

Glycerin, 9,5 auf 1 Liter

Veegum wird unter heftigem Rühren in Wasser suspendiert, Methylparaben wird zugegeben, und man läßt das Gemisch über Nacht stehen, um vollständige Hydratisierung des Veegums sicherzustellen. In einem getrennten Gefäß wird 1 -Methyl-5- ( 4-pyridyl) -3- (p-chlorphenyl) -1,2,4-triazol in etwa 750 cnr Glycerin suspendiert. Es wird Kaolin zugegeben und bis zur Homogenität gerührt. Die wäßrige Dispersion von Veegum und Methylparaben wird langsam zugegeben. Das Geschmacksmittel wird zugegeben, und das Rühren wird 1 Stunde fortgesetzt, um Homogenität sicherzu-

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stellen. Q.S. mit restlichem Glycerin auf 1 : 1.Es wird gerührt, bis das Gemisch homogen ist. Ein Teelöffel voll enthält 250 mg 1-Methyl-5-(4-pyridyl)-3-(p-chlorphenyl)-1,2,4-triazol.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung und nicht zur Begrenzung.

Beispiel 1 5-Pyrazinyl-5-(4--pyridvl)- 1,2,4-triazol

0,4 g Natrium werden zu 8,3 g (0,08 Mol) Pyridin-4-carbonitril in Methanol gegeben, und man läßt die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Eine Suspension von 9,6 g (0,07 Mol) Pyrazincarbonsäurehydrazid in 160 ml Methanol wird zugegeben, und die erhaltene Lösung wird unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt. Nach Kühlen wird das Zwischenprodukt Acylamidrazon abfiltriert. Das acyclische Zwischenprodukt wird dann 15 Minuten auf 260⁰C erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Nach Umkristallisation aus Acetonitril-Wasser wird 3-Pyrazinyl-5- ( 4-pyridyl) -1,2,4-triazol erhalten, -,· Fp 251 bis 252,5⁰C..;

Beispiele 2 bis 25

Die folgenden Verbindungen werden durch die in Beispiel 1 beschrjä>ene Reaktion hergestellt.

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Beisp.

Hydrazid Nitril

Verbindung

Schmelzpunkt

2 3,4-Dichlorbenzoylhydrazin

3 6-Chinolincarbonsäurehydrazid

4 3-Pyridyl-essigsäurehydrazid

5 2-Furancarbonsäurehydrazid

6 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoy1-hydrazin

7 3,5-Dimethoxybenzoyl-hydrazin

8 m-Chlorbenzoyl-hydrazin

9 Pyrazincarbonsäurehydrazid

10 Isonicotinsäure-hydrazid

11 3,5-Dichlorbenzoylhydrazin

12 p-Brombenzoylhydrazin

13 4-Pyridazincarbonsäurehydrazid 4-Cyanopyridin 4-Cyanopyridin 4-Cyanopyridin 4-Cyanopyridin 4- Cyanopyridin 4-Cyanopyridin 4-Cyanopyridin 2-Cyanopyridin

5-(4-Pyridyl)-3-(3,4-dichlor- 345 bis 346⁰C phenyl)-1,2,4-triazol

5_(4-Pyridyl)-3τ(6-chinolyl-1,2,4-triazol

3-(3-Picolyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol

5-(4-Pyridyl)-3-(2-furyl)-1,2,4-triazol

5-(4-Pyridyl)-3-(4-chlor-3- 335,5 bis 336,5⁰C sulfamoylphenyl)-1,2,4-triazol

5-(4-Pyridyl)-3-(3,5-dimethoxy-252 bis phenyl)-1,2,^-triazol

5-(4-Pyridyl)-3-(m-chlorphenyl)-

313 bis

161 bis 162⁰C

216 bis 217¹¹XJ

1,2,4-triazol

269 bis 271⁰C

5-(2-Pyridyl)-3-pyrazinyl-1,2, 248 bis 4-triazol

2-Cyanopyrimidin 5-(4-Pyridyl)-3-(2-pyrimidinyl)-

1,2,4-triazol

274 bis 276⁰C

4-Cyanopyridin 4-Cyanopyridin 4-Cyanopyridin

5-(4-Pyridyl)-3-(3,5-dichlor- 298 bis 299⁰C phenyl)-1,2,4-triazol

5-(4-Pyridyl)-3-(p-bromphe- 263 bis 264⁰C nyl)-1,2,4-triazol

5-(4-Pyridyl)-3-(4-pyridazinyl)-1,2,4-triazol

276 bis 278⁰C S

Beisp.

Hydrazid

Nitril Verbindung

Schmelzpunkt

14 15 16

17 rs)

φ 18 oo

-* 20 21

22 23

p-Methoxybenzoylhydrazin

2-Thiophencarbonsäurehydrazid

p-Sulfamoylbenzoylhydrazin

2-Naphthoesäurehydrazid

3,4-Dichlor-5-sul£- amoylbenzoyl-hydrazin

Pyrazinearbonsäure-

hydrur.jm.

4-Cyanopyridin 4-Cyanopyridin 4-Cyanopyridin 4-Cyanopyridin 4-Cyanopyridin

4»Cyanopyridin

2~Fyridylessigsäure- 4-Cyanopyridin hydrasid

Isonxcontinsäure-

hydrazid

4-Cyanopyrimidin

4-Pyrimidincarbonsä'ure- 4-Cyanopyrimidin hydrazid

2,4-Dichlor-5-sulfamoyl- 4-Cyanopyridin

benzoyl-hydrazin 5-(4-Pyridy3)-3-(p-methoxy- 247 bis 249⁰C phenyl)-1,2,4-triazol

5-(4-Pyridyl)-3-(2-thlenyl)- 240 bis 241, 1,2,4-triazol

5-(4-Pyridyl)-3-(p-sulfamoyl-301 bis 302⁰C phenyl)-1,2,4-triazol

5-(4-Pyridyl)-3-(2-naphthyl)-289 bis 39O⁰C 1,2,4-triazol

5-(4-Pyridyl)-3-(3,4-dichlor-33(W (Zers.)

5-sulfamoy!phenyl)-1,2,4-triazol

5-.(4-Pyridyl)-3»pyrazinyl- 251 bis 252,5⁰C 1,2,4-triazol

5-(4-Pyridyl)-3-(2-picoly3>- 190 bis 191⁰C 1,2,4-triazol

5-(4-Pyridyl)-3-(4-pyrimidi- 285 bis 286 nyl)-1,2,4-triazol

3,4-Di-(4-pyrimidinyl)-1,2, 302 bis 304⁰C 4-triazol

5_(4_Pyridyl)-3-(2,4-dichlor-297 bis 299⁰C

5-sulfamoylphenyl)-1,2,4-triazol

'2U7794

Beispiel 24 3-(p-Chlorphenyl)-5-(4-pyridvl)-1, 2.4-triazol

Zu einer Suspension aus 10,9 g (0,08 Mol) Isonicotinoylhydrazin in 250 ml Methanol wird eine Lösung aus 14 g (0,08 Mol) Äthyl-p-chloriminobenzoat in 50 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß gehalten und wird dann konzentriert, bis sich ein Feststoff aus der Lösung abtrennt. Das Gemisch wird dann gekühlt und das Zwischenprodukt Acylamidrazon abfiltriert. Das acyclische Zwischenprodukt wird dann 15 Minuten auf 280⁵C erhitzt, wonach es auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Nach Umkristallisation aus Äthanol-Wasser und Sublimation erhält man 3-(p-Chlorphenyl) -5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazöl, Fp 264,5 bis 265,5⁰C.

Beispiel 25

N-Methyl-4-Γ3-(p-chlorphenyD-1« 2.4-triazolvl-51-pyridinium-.iodid

Zu einer Lösung aus 1 g (0,004 Mol) 3-(p-Chlorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol in 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 1,4 g (0,01 Mol) Methyljodid zugegeben, und man läßt die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur eine Stunde stehen. Der sich während der Reaktions abtrennende Feststoff wird abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man N-Methyl-4-[3-p-chlorphenyl)-1,2,4-triazolyl-5]-pyridiniumjodid, Fp 275 ⁰C.

Wenn in dem obigen Verfahren 3-(m-Chlorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol anstelle von 3-(p-Chlorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol verwendet wird, wird N-Methyl-4-[3-(m-chlorphenyl)-i,2,4-triazolyl-5-]-pyridiniumoodid erhalten, Fp 280 bis

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Beispiel 26 5.5-DiPVTaZJnVl-1.2.4-triazol

50 mg Natrium werden zu 1 g (0,01 Mol) 2-Cyanopyrazin in 20 ml Methanol gegeben. Man läßt die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und gibt sie dann zu einer Suspension aus 1,4 g (0,01 Mol) Pyrazincarbonsäurehydrazid in 50 ml Methanol zu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Nach Kühlung wird das Zwischenprodukt Acylamidrazon abfiltriert und dann bei Temperaturen zwischen 200 und 260⁰C 2 1 /2 Stunden erhitzt. Nach Kühlung und Umkristallisation aus Methanol-Wasser werden 0,8 g 3,5-Dipyrazinyl-1,2,4-triazol, Fp 269 bis 270,5⁰C erhalten.

Beispiel 27 i-Acetyl-3.5-dipyrazinyl-1,2,4-triazol

Eine Lösung aus 0,5 g 3,5-Dipyrazinyl-1,2,4-triazol in 20 ml Essigsäureanhydrid wird auf dem Dampfbad 17 Stunden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird filtriert und zu einem Feststoff konzentriert. Nach Umkristallisation aus Benzol-Hexan werden 250 mg 1-Acetyl-3,5-dipyrazinyl-1,2,4-triazol erhalten, Fp 128 bis 130⁰C.

Beispiel 28 i-Dimethylcarbamovl-3« S-dipyrazinvl-i. 2.4-triazol

Zu 2,25 g (0,01 Mol) 3,5-Dipyrazinyl-1,2,4-triazol in 200 ml Tetrahydrofuran werden 0,42 g (0,01 Mol) 57 #-

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2H7794

Natriumhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, und es wird eine Lösung aus 1 g (0,01 Mol) Dimethylcarbamoylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde unter Rückfluß gehalten, gekühlt, filtriert und zu einem Feststoff konzentriert. Nach Umkristallisation aus Benzol wird 1-Dimethyl-carbamoyl-3ι5-dipyrazinyl-1,2,4-triazol erhalten.

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Claims

Patentansprüche

Verbindung der Formel

ι Rc

oder .

worin

R₁ ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkanoyl-, Benzyl-, Carbamoyl- oder Di-niedrigalkyl-carbamoylrest;

R-z einen Pyridylmethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Chinolyl rest, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, wobei die Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff sind, oder einen substituierten Phenylrest, worin die Substituenten Halogen-, niedere Alkyl-, Sulfamoyl-, niedere Alkylsulfamoyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoylamino- oder Di-niedrig-alkylaminoreste darstellen und Rc einen 6-gliedrigen Heteroarylring, worin das Heteroatom Stickstoff ist, bedeuten,

mit der Maßgabe, daß, wenn R₁- ein Pyridylrest oder ein substituierter Pyridylrest ist, R-^ ein von einem Pyridyl-, Phenyl-^ oder niederen Alkylphenylrest abweichender Rest ist,
sowie deren Aminoxide und nicht toxische Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ ein Wasserstoff atom darstellt.

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2H.7794
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R, einen Halogenphenylrest und Rc einen Pyridylrest darstellen.
4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R^ einen Pyrazinylrest und R^ einen Pyridylrest darstellen.
' 5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R, einen Pyrimidylrest und R₁- einen Pyridylrest darstellen.
6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R, einen 3,4-Dichlor- 5- sulf amoylphenylre st und R,- einen Pyridylrest darstellen.
7. Als Verbindung nach Anspruch 1: 3-(4-Pyrimidyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol.
8. Als Verbindung nach Anspruch 1: 3-(p-Chlorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol.
9. Als Verbindung nach Anspruch 1: 3-Pyrazinyl-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

R₃-C-NH-NH-R₁

mit einer Verbindung der Formel

NH

R_n-C-OW
5

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umgesetzt wird und das erhaltene Zwischenprodukt bei erhöhter Temperatur erhitzt wird, worin

R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest;· R, einen Pyridylmethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Chinolylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, wobei die Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff darstellen oder
einen substituierten Phenylrest, worin die Substituenten Halogen-, niedere Alkyl-, Sulfamoyl-,' niedere Alkylsulfamoyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoylamino- oder Di-niedrig-alkylaminoreste darstellen
und
R₅ einen Heteroarylrest,

substituierten Heteroarylrest oder einen 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, worin das Heteroatom Stickstoff ist, bedeuten,

mit der Maßgabe, daß, wenn R,- einen Pyridylrest oder substituierten Pyridylrest darstellt, R^ ein von einem Pyridyl-, Phenyl- oder niederen Alkylphenylrest abweichender Rest ist; und
W einen niederen Alkylrest bedeutet.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Zwischenprodukt auf eine Temperatur zwischen 100 und 300PC erhitzt wird.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

-^R5

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

R₅-C-NH-NH-R₁

- 24 -2098U/181 1

2K7794 ft*

mit einer Verbindlang der Formel

NH
R₃-C-OW

umgesetzt und das erhaltene Zwischenprodukt bei erhöhten

Temperaturen erhitzt wird, worin - R₁ einen niederen Alkylrest;

R, einen Pyridylmethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Chinolylrest,

einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, wobei die Heteroatome Schwefel, Sauer-. stoff oder Stickstoff darstellen, oder einen substituierten Phenylrest, worin die Substituenten Halogen-, niedere Alkyl-, Sulfamoyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoylamino- oder Di-niedrig-alkylaminoreste darstellen;

Rc einen 6-gliedrigen Heteroarylring, worin das Heteroatom Stickstoff ist und

W einen niederen Alkylrest bedeuten.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

R_K-CN oder

mit einem Alkalimetall in einem niederen Alkanol umgesetzt wird und das erhaltene Gemisch mit einer Verbindung der Formel

0 0

R₃-C-NH-NHR₁ oder R₅-C-NH-NHR₁

erhitzt wird, worin

R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest;

R₃ einen Pyridylmethyl-,

I- Phenyl-, Naphthyl-, Chinolylrest,

einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, worin die Heteroatome Schwefel, Sauer-

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2H779A

stoff oder Stickstoff sind oder einen substituierten Phenylrest, worin die Substituenten Halogen-, niedere Alkyl-, Sulfamoyl-, niedere Alkylsulfamoyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoylaminooder. Di-niedrig-alkylaminoreste darstellen und Rc einen 6-gliedrigen Heteroarylring, worin das Hetero- - atom Stickstoff ist, bedeuten,

, mit der Maßgabe, daß, wenn R₁- einen Pyridylrest oder substituierten Pyridylrest darstellt, R^ ein von einem Pyridyl-, Phenyl- oder niederen Alkylphenylrest abweichenden Rest darstellt.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch der Formel

oder

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt wird, wobei R₁ einen niederen Alkyl-,oder Benzylrest;

R, einen Pyridylmethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Chinolylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis Heteroatomen, worin die Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff sind oder einen substituierten Phenylrest, worin die Substituenten Halogen-, niedere Alkyl-, Sulfamoyl-, niedere Alkyl-

" - 26 -

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2K7794

If

sulfamoyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoylamino- oder Di-niedrig-alkylaminoreste darstellen und Rc einen 6-gliedrigen Heteroarylring, worin das Heteroatom Stickstoff ist, bedeuten,

mit der Maßgabe, daß, wenn R,- einen Pyridyl- oder substituierten Pyridylrest darstellt, R^ einen von einem Pyridyl-, Phenyl- oder niederen Alkylphenylrest abweichen-. den Rest darstellt.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch der Formel

Πϊ 1

N J-R₅

oder

^Rl

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

■0-

R.

mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, wobei R₁ einen niederen Alkanoyl- oder Carbamoylrest; R-z einen Pyridylmethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Chinolylrest, einen

5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring mit 1 bis 3 Heteroatomen, worin die Heteroatome Schwefel, Sauerstoff

oder Stickstoff sind oder einen

substituierten Phenylrest, worin die Substituenten Halogen-, niedere Alkyl-, Sulfamoyl-, niedere Alkylsulfamoyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoylamino-

oder Di-niedrig-alkylaminoreste darstellen und

Rc einen 6-gliedrigen Heteroarylring, worin das Heteroatom Stickstoff ist, bedeuten,

mit der Maßgabe, daß, wenn R,- einen Pyridyl- oder

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2U7794

substituierten Pyridylrest darstellt, R₇₅ einen von einem Pyridyl-, Phenyl- oder niederen Alkylphenylrest abvreichenden Rest darstellt.
16. Mittel, das sich zur Behandlung von Gelenkrheumatismus eignet, gekennzeichnet durch einen pharmazeutisch verträglichen Träger, indem eine Verbindung nach Anspruch 1 als aktiver Bestandteil innig dispergiert ist.
17. Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 5-(p-Chlorphenyl)-3-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol ist.
18. Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 3-Pyrazinyl-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol ist.

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