DE2146395B2 - N-p-Toluolsulfonyl-5-methytö2 -pyrazolin-1 karbonamid und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
N-p-Toluolsulfonyl-5-methytö2 -pyrazolin-1 karbonamid und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
H3C-/~~%— SO2NHCONH2
in einem wasserfreien Lösungsmittel bei einer Temperatur von 80 bis 1300C,
oder mh der Verbindung der Formel IV
H3C-Z^S-SO2-N=C=O
im Medium eines inerten Lösungsmittels anfänglich bei einer Temperatur von 200C und dan&sh bei einer
Temperatur von bis zu 80° C umsetzt
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die durch Mischen der äquimolaren Mengen der
Verbindungen II und III im Medium eines Lösungsmittels mit niedriger Dielektrizitätskonstante bei
einer Temperatur von 20° bis 800C erhaltenen
Molekularverbindungen im Medium eines wasserfreien Lösungsmittels, dessen Dielektrizitätskonstante
bei einer Temperatur von 20° kleiner als 10
und dessen Siedepunkt höher als 80° C ist der thermischen Zersetzung bei einer Temperatur von
80° bis 130° C unterwirft
Die Erfindung betrifft N-p-Toluolsulfonyl-5-methyl-/l2-pyrazolin-1-karbonamidder
Formel I
CH, H-C-CH2
CH3-<f V-SO2NHCO-^
(D
N=C-H
sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
Das N-p-Toluolsulfonyl-S-methyl-zP-pyrazolin-1 -karbonamid
(im folgenden als Präparat SPC-703 bezeichnet) zeichnet sich durch pharmakologisch wertvolle
Eigenschaften aus. Seine hypoglykämisierende Wirkung
ist an drei Tiergattungen, nämlich Mäusen, Ratten und Kaninchen, genau untersucht worden. Diese Wirkungen
wurden mit der hypoglykanischen Wirkung des im Heilwesen als Mittel eingeführten N-p-Toluolsulfonyl-N-n-butylharnstoffes,
als »Tolbutamid« bezeichnet, verglichen. Es hat sich erwiesen, daß die die m>
Glukosekonzentration im Blut senkende Wirkung des Präparates SPC-703 länger anhält als die ähnliche
Wirkung des Tolbutamids. Bei der Verabreichung von SPC-703 und Tolbutamid in einer Dosis von 100 mg/kg
Rattenkörpergewicht wird beobachtet, daß die höchste
hypoglykämisierende Wirkung beider Präparate zwischen der vierten und achten Stunde ab Verabreichung
stattfindet, die Wirkung des SPC-703 sich jedoch auch noch 24 Stunden lach dessen gas trichter Verabreichung
zeigt Dieser Unterschied ist noch deutlicher bei einer Dosis von 300 mg/kg Körpergewicht — wo auch nach
34 Stunden nach der Verabreichung von SPC-703 eine charakteristische Hypoglykämie beobachtet wird, während
bei Verabreichung von Tolbutamid diese Wirkung nur 20 Stunden andauert Es wurde der Einfluß der Dosis
des Präparates SPC-703 auf das Zuckerniveau im Blut geprüft und es wurde festgestellt, daß eine maximale
Senkung des Niveaus im Blut nach Verabreichung einer Dosis von 400 mg/kg Körpergewicht erlangt wird Eine
weitere Vergrößerung der Dosis des verabreichten Präparates senkt das Zuckerniveau im Blut weiter und
das Niveau erreicht etwa 40% des Wertes vor der Verabreichung.
Bei Untersuchungen der Toxizität des Präparates SPC-703 wurde festgestellt, daß die toxische Dosis LD50
für Ratten und Mäuse nach Ablauf von 24 Stunden nach
seiner Verabreichung abhängig vom Einführungsweg, folgende Werte aufweist:
a) Ratten — peroral über 6 g/kg, gastrisch 2,2 g/kg
und intravenös 1 g/kg;
b) Mäuse — peroral und gastrisch 1 g/kg.
Untersuchungen zur Ermittlung der Langzeittoxizität
Untersuchungen zur Ermittlung der Langzeittoxizität
wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen durchgeführt,
wobei das geprüfte Präparat zusammen mit dem Futter in zwei Dosen von 100 mg und 300 mg/kg
Körpergewicht in einem Zeitraum von 10 Monaten verabreicht wurde. Das Durchschnittsgewicht der
Mäuse im Laufe der chronischen ToxizitätsprUfung des Präparates SPC-703 ist in der nachstehenden Tabelle
angeführt
3 | 0,1 g/kg | 21 46 395 | Weibchen | 4 | 0,3 g/kg | |
Männeben | 38 | Kontr. | 29 | |||
Monate | Kontr. | 38 | 34 | 0,1 g/kg | 29 | |
38 | 39 | 0,3 B/kg | 32 | 34 | 30 | |
0 | 37 | 40 | 36 | 33 | 31 | 32 |
1 | 38 | 41 | 35 | 36 | 32 | 30 |
2 | 42 | 41 | 36 | 35 | 34 | 31 |
3 | 40 | 40 | 40 | 33 | 34 | 31 |
4 | 43 | 40 | 40 | 33 | 33 | 30 |
5 | 40 | 39 | 38 | 33 | 33 | 31 |
6 | 41 | 38 | 36 | 32 | 33 | 31 |
7 | 40 | 38 | 32 | 32 | ||
8 | 41 | 37 | 32 | |||
9 | 38 | |||||
Sektions- und histopathologische Untersuchungen
der Nieren, der Leber, der Milz, der Lungen, des
Herzens weisen bei beiden geprüften Gruppen keine Veränderungen auf. Die biochemische Blutuntersuchung hinsichtlich der Diastase, Aminotransferase, GOT
und GTP, Hämoglobin, der Anzahl roter Blutkörperchen und auch Hämakrit, ergab keine Unterschiede
zwischen der KontroDgruppe und den mit dem Präparat SPC-703 behandelten Gruppen.
Eine Senkung der Anzahl der weißen Blutkörperchen
im Umfangsblut bei den auf chronische Toxizität untersuchten Mäusen wird ebenfalls nicht beobachtet
Die Sterblichkeit ^r Mäuse beträgt in der Kontrollgruppe 24% und in der 100 mg und 300 mg/kg
erhaltenen Gruppe ca. 20%.
Bei der Verabreichung eines mit 14c markierten
Präparates SPC-703 wurde bei de·! Versuchstieren dessen selektive Anreicherung in keinem der untersuchten Organe (Gehirn, Herzmuskel, Skelettmuskeln,
Eingeweide, Leber, Nieren, Milz, Bauchspeicheldrüse u.a.) festgestellt, wobei die Konzentration in der
Bauchspeicheldrüse in einer Größenordnung von 10-5 M lag.
Wie ein Vergleich des Toxizitätskoeffizienten LD5O
sowie des für die therapeutische Anwendung entscheidenden Quotienten LDmZED30 des Präparats SPC-703
mit den entsprechenden Werten für Tolbutamid und das sich ebenfalls durch eine ausgeprägte Langzeitwirkung
auszeichnende Präparat Chlorpropamid (vgl. Hedwig, Moderne Arzneimittel [19671 S. 1090) zeigt, ist das
Präparat SPC-703 den Vergleichspräparaten deutlich überlegen (vgl. nachstehende Tabelle).
Präparat |
LD50
/Ratten/ p.o. mg/kg |
EDM
/Ratten/ p.o. mg/kg |
LD5O
EDj0 |
Ausschei
dungs-Halt wertzeit Stunden |
SPC-703 | 6000 | 100 | 60 | 20 |
Tolbut amid |
4000 | 120 | 33 | 3 |
Chorprop- amid |
2390 | 85 | 27 | 45-50 |
während eines Tages erforderlich macht, ist sie für
Chiorproparnid mit 45—50 Stunder, se lang, daß es zu
einer Kumulierung dieses Präparates im Organismus und im weiteren Verlauf zu gefährlichen Begleiterscheinungen (»Chlorpropamidtod«) kommen kann. Im Falle
des Präparats SPC-703 ist infolge seiner günstigen
vollkommen ungefährlichen Ergänzungsdosis pro Tag
möglich.
nismus des Präparats SPC-703, bei denen Ratten mit schwerer Alloxanzuckerkrankheit verwendet wurden,
war weder ein Einfluß dieses Präparates noch des Tolbutamids auf das Zuckerniveau im Blut festzustellen.
Auch ein durchgeführter peroraler Glykosetoleranztest
j5 zeigt einen ähnlichen Verlauf für das Präparat SPC-703
und Tolbutamid.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß sowohl das Präparat SPC-703 als auch Tolbutamid durch Stimulation der Insulinsektretion wirken, schießen jedoch die
Möglichkeit der Einwirkung des Präparates SPC-703 auf den Glukoneogenese- oder Glukogenolyseprozeß
nicht aus.
N-p-Toluolsulfonyl-S-methyl-^-pyrazolin-1 -karbonamid kann erfindungsgemäß dadurch hergestellt wer-
den,daß man 5-Methyl-d2-pyrazolin der Formel II
Ii-C-CH2
HN
N=C-H
oder gegebenenfalls sein Salz mit Säuren wie z. B.
Schwefelsäure, mit N-p-Toluolsulfonylharnstoff der
Formel III
HjC-
SO2NHCONH2
(III)
in einem wasserfreien Lösungsmittel bei einer Temperatur von 80 bis 130" C umsetzt
Besonders hervorzuheben ist dabei auch die gegen- b5 Frage, deren Dielektrizitätskonstante bei 200C kleiner
über den Vergleichspräparaten vorteilhafte Ausscheidungs-Halbwertszeit von 20 Stunden. Während diese
als 10 ist und deren Siedepunkt über 80° C liegt, wie z. B.
Dioxan, Chlorbenzol und dergleichen. Alternativ kann 5-Methyl-42-pyrazolin auch mit p-ToluoIsulfonylisocy-
anat in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Benzol, Chlorbenzol und dergl bei einer Temperatur von
anfangs 2O0C und einer nachfolgenden Temperatursteigerung bis 800C umgesetzt werden.
Eine weitere Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man die durch Mischen der
iquimolaren Mengen der Verbindungen II und III im Medium eines Lösungsmittels mit niedriger Dielektrizitätskonstante bei einer Temperatur von anfangs 20° C
bis 80° C erhaltenen Molekularverbindungen im Medium eines wasserfreien Lösungsmittels, dessen Dielektrizitätskonstante bei einer Temperatur von 20° C kleiner
als 10 und dessen Siedpunkt höher als 80° C ist, der
thermischen Zersetzung bei einer Temperatur von 80° bis 130° C unterwirft
Die bei Temperaturen von 20° bis 800C erhaltenen
Molekularverbindungen fallen als schwerlösliche Niederschläge aus dem Lösungsmittel aus und können
isoliert werden. Das Reaktionsprodukt isoliert man aus dem Reaktionsgemisch durch seine Auflösung in
wäßrigen Hydroxidlösungen, durch Extraktion oder durch Auflösung des Rückstandes nach dem Abriestiiiieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck,
Abscheiden der im alkalischen Medium schwerlöslichen Nebenprodukte der Reaktion, sowie anschließendes
Fällen durch langsame Neutralisation oder Ansäuern der Lösung mit einer Verdünnung von oberhalb 1 :30
im Verhältnis zur Masse des Produktes.
Nachfolgend werden die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert
Einer Suspension von 107 g N-p-ToJuolsulfonylhamstoff in 700 ml Dioxan werden 43,6 g 5-Methyl-42-pyrazolin zugegeben, bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang
gemischt dann wird das gesamte Gemisch langsam bis zum Siedepunkt erwärmt und 4 Stunden lang die
Siedetemperatur aufrechterhalten. Aus der so erhaltenen klaren Lösung wird unter verringertem Druck bei
einer Temperatur von bis 55° C das Dioxan abdestilliert, der sirupartige Rückstand wird in 450 ml einer vorher
auf 40° C erwärmten wäßrigen 3%igen Ammoniaklösung aufgelöst Die erhaltene Lösung wird mittels
1500 ml Wasser verdünnt und bei einer Temperatur von
40° C mit einer 0,5%igen Salzsäurelösung bis zum pH 7 bis 7,5 neutralisiert, mittels Aktivkohle entfärbt wonach
das Reaktionsprodukt durch Ansäuerung mittels Salzsäure bis pH 4,5 nach dem nachstehend angegebenen
Verfahren ausgefällt wird.
In 1200 ml Wasse. werden 5 g des Produktes aus der
vorherigen Charge und 100 ml der oben erhaltenen Lösung dieses Produktes eingeführt Dann wird bei
stetigem Rühren gleichzeitig sehr langsam eine 0,5%ige Salzsäurelösung und weitere Mengen der Lösung des
ausgefällten Produktes eingeführt bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung des pH des Gemisches im Bereich
von 5 bis 6.
Nach Zugabe der gesamten Lösung des Reaktionsproduktes wird bis pH 4,5 weiter angesäuert Man erhält
128 g N-p-Toluolsulfonyl-S-methyl-^-pyrazolin-1 -karbonamid mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 120° C
und einer Ausbeute von 91%.
160 g N-p-Toluolsulfonylharnstoff und 68 g 5-Methyl-42-pyrazolin werden sukzessive zu 400 ml Dioxin
gegeben, 30 Minu'.en lang wird bei gewöhnlicher
Temperatur gerührt, dann wird langsam auf eine
Temperatur von 75 bis 78° C erwärmt und diese Temperatur 15 Minuten lang aufrechterhalten. Nach
Abkühlung auf 0°C wird 3 Stunden lang weiter gerührt
und der gefällte Niederschlag getrennt, der bei
Zimmertemperatur unter verringertem Druck getrocknet wird. Man erhält 153 g einer Molekularverbindung
von N-p-Toluolsulfonylharnstoff mit S-Methyl-zl^pyrazolin mit einem Schmelzpunkt von 1900C (nach
ίο Einbringen der Probe in den Apparat bei 1850C).
149,2 g einer Verbindung von N-p-Toluolsulfonyi-
wie im Beispiel 4 beschrieben — erhält man 131 g
N-p-Toluolsulfcnyl-S-methyl-^pyrazolin-1 -karbonamid mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 1210C und
mit einer Ausbeute von 93%.
96,4 g N-p-Toluolsulfonylharnstoff, 40 g 5-Methyl-42-
pyrazolin in 850 ml wasserfreiem Toluol werden
3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gemischt und dann in Siedetemperatur bis zum Schwinden des
Ausscheidens von Ammoniak gehalten, was ca. 12 bis 15
Stunden dauert Nach dem Abkühlen wird das Gemisch
einer vierfachen Extraktion mit eiuer wäßrigen 2%igen
Ammoniaklösung unterworfen, wobei jedesmal 200 ml dieser Lösung angewandt werden.
Die vereinigten Extrakte werden mit Aktivkohle entfärbt dann mit 1000 ml Wasser verdünnt und mit
0,5%iger Salzsäure bis zu einem pH 7,5 angesäuert Nach wiederholter Entfärbung mit Aktivkohle wird das
Reaktionsprodukt durch Ansäuerung bis zum pH 4,5 nach dem im Beispiel 4 angegebenen Verfahren
ausgefällt Man erhält 1153 g N-p-ToIuolsulfonyl-5-me
thyl-/42-pyrazolin-l-karbonamid mit einem Schmelz
punkt von 118 bis 120° C und einer Ausbeute von 91,5%.
Einer Lösung von 19,7 g N-p-Toluolsultonylisocyanat
in 150 ml Benzol wird eine Lösung von 8,4 g 5-Methyl-42-pyrazoIin in 20 ml Benzol so zugegeben,
daß die Temperatur 30° C nicht überschreitet wonach das gesamte Gemisch 2 Stunden lang bei einer
so Temperatur von 60°C erwärmt wird. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch einer dreifachen Extraktion
mit wäßriger 2%iger Ammoniaklösung unterworfen, wobei jedesmal 100 ml Portionen dieser Lösung
verwendet werden. Die vereinigten Extrakte werden
auf eine Temperatur von 40° C erwärmt mit 0,5%iger
Salzsäure bis z<\ einem pH 7 bis 7,5 neuTalisien und mit
Aktivkohle entfärbt
Nach Abtrennung der Aktivkohle wird das Filtrat portionsweise in 500 ml Wasser, das eine Suspenrion
von 2 g des P oduktes aus vorheriger Charge enthält zugegeben und gleichzeitig wird 0,5%ige Salzsäure so
zugegeben, daß der pH des Gemisches im Bereich von 5 bis 6 verbleibt Nach Zugabe der gesamten Lösung des
Reaktionsproduktes wird weiter bis zu einem pH-Wert
von 4,5 angesäuert Man erhält 19,6 g N-p-Toluolsulfonyl-5-methyl-zl2 pyrazclin-1-karbonamid mit einem
Schmelzpunkt von 118 bis 120° C und einer Ausbeute von 69,7%.
Claims (2)
1. N-p-Toluolsulfonyl-S-methyl-^pyrazoIin-1 kar-
bonamid der Formel I
CH,
H-C-CH2 ^-SO2NHCO-N
N=C-H
15
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder die Verbindung der Formel II
CH,
H-C-CH2 HN
N=C-H
20
25
30 mit der Verbindung der Formel III
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