DE2141616A1

DE2141616A1 - Verfahren zur Herstellung von Chinazo lindenvaten und neue Chinazolindenvate

Info

Publication number: DE2141616A1
Application number: DE19712141616
Authority: DE
Inventors: Shigeho Takarazuka Yamamoto Michihiro Toyonaka Ishizumi Kikuo Ikeda Mon Kazuo Kobe Koshiba Masao Takarazuka Yamamoto Hisao Nishinomiya Inaba, (Japan) P
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-08-27
Filing date: 1971-08-19
Publication date: 1972-03-02
Also published as: FR2103544B1; CA986932A; DE2141616C3; BE771790A; CH567019A5; NL7111754A; FR2103544A1; GB1325386A; US3891638A; CS191160B2; DE2141616B2; AT315845B

Description

" Verfahren zur Herstellung von Chinazoline!, er ivat en und neue Chinazolinderivate " . -

Priorität: 27. August 1970, Japan, Nr. 75 817/70 16. September 1970, Japan, Hr* 81 593/70

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I

(I)

in d.eu R-, und R^ ^e^-ⁿ Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylrest, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, R, einen Cyeloalkylrest, eine Pyridyl- oder Thienylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -\JJ darstellt, in der R, ein Wasserstoff« oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest, einen Aralkylrest, einen niederen Cycloalkyl alkyl-, niederen Alkoxyalkyl-, niederen Halogenalkyl-,

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niederen Trihalogenmethylalkyl-, niederen Alkylthioalkyl-, niederen Alkoxycarbonylalkyl- oder niederen Alkanoyloxyalkylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

.A .A

- C_nH_2n - N<^ oder - ^c _n ^H2n - GOlT^ darstellt, in der η B B

eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist und A und B ein V7asserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der noch ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel— ringatom enthalten kann, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel >H - R,- ist, in der R₁-ein V/asser stoff atom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest oder einen Aralkylrest, einen niederen Cycloalkylalkyl- oder niederen Hydroxyalkylrest und Z eine C₂ - C,-~Alkylen- oder Alkenylengruppe bedeutet, die in der Kohlenstoffkette noch ein oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome oder eine oder zwei Gruppen der allgemeinen Formel >N - Rg enthalten kann, in der Rr einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest, einen Aralkyl-, einen Acyl- oder einen niederen Alkoxycarbonylrest, eine Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe bedeutet, oder die Alkylen- oder Alkenylengruppe durch einen oder zwei niedere Alkylreste substituiert ist oder zwei vicinale Alkylreste der Alkylen- oder Alkenylengruppe unter Bildung eines Cyclohexan-, Benzol- oder Maphthalinringes verbunden sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Trihalogenacetamidophenylketon der allgemeinen Formel II

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R,

ι³

.= O ■

x^^Xi (H) ^Rl ^f Nr-

in der R₁, R₉, R, und R die vorstehende Bedeutung haben und X₁, X₂ und X^ gleiche oder verschiedene Halogenatome darstellen, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

HY-Z- IiH₂ (III)

in der Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz zur Umsetzung bringt.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet der Alkylzrest sowohl unverzweigte als auch verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste. Zu den niederen Alkylresten gehören z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl— und tert,—Butylgruppe. Beispiele für die Aralkylreste sind die Benzyl-, Phenäthyl-, Chlorbenzyl- und Fluorbenzylgruppe. Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isoprop.oxy-, But oxy- und tert.-r-But oxy gruppe. Beispiele für niedere Alkylthioreste sind die Methylthio-, A'thylthio- und Isopropylthiogruppe. Beispiele für die niederen Alkanoyloxyreste sind die Acetoxy- und Propionyloxygruppe. Beispiele für die Trihalogenmethylgruppe sind die Trichlormethyl- und Trifluormethylgruppe. Beispiele für die niederen Alkenylreste sind die Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Butenyl- und Grotylgruppe. Bei-^Λ .spiele für die Cycloalkylreste sind die Cycloprox)yl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl» und Cyelohexylgruppe. Die Alkylengruppe C_nH_2n ist eine uiiverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis

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3 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Äthylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen- und Ir!methylengruppe. A und B kön nen zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring "bilden. Beispiele für diese heterocyclischen Reste sind die Pyrrolidino-, Piperidino- und Morpholinogruppe sowie deren substituierte Derivate.

Unter die erfindungsgemäss herstellbaren Chinazolinderivate fallen auch neue Chinazolinderivate der allgemeinen Formel I-a

(i-a)

in der B^, E₂, E~ und Z die vorstehende Bedeutung haben und E¹ die gleiche Bedeutung hat wie R, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Chinazolinderivate der allgemeinen formel I und I-a sind wertvolle Arzneistoffe mit antiphlogistischer und änalgetischer Wirkung. Beispielsweise ist das neue ^Chlor-Z^öjlOb-tetrahydro-ö-methyl-lOb-phenyl-5H-O2;azolo/3,2-.c7china.zolin-5-on ein wertvolles Antiphlogisticum, das im Rattenpfotentest eine beachtliche Wirkung bei der Unterdrückung des durch Carrageenan ex'zeugten Ödems zeigt. Selbst nach oraler Verabreichung von 1000 mg/kg an Ratten treten keine toxischen Symptome auf, und es können keine occulten Blutungen in den Faces beobachtet werden. Diese Verbindung hat eine höhere antiphlogistische Wirkung als l,2-Diphenyl-3,5-di-

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0Χ0-4-(η-butyl)-pyrazolidin (Phenylbutazon). Die akute, subakute und chronische Toxizität dieser Verbindung ist wesentlich niedriger als die von Phenylbutazon.

Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Trihalogenacetamidophenylketone der allgemeinen Formel II können z.B. durch Umsetzung des entsprechenden 2-Aminophenylketons der allgemei£ nen Formel IV

(IY)

in der E-^, Ep» E^ und E die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Trihalogenessigsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat hergestellt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Chinazolinderivate der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Äthanol, f Isopropanol, tert.-Butanol, 2-lthoxyäthanol, Pyridin, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Bei Verwendung des Amins der allgemeinen Formel III im Überschuss kann dieses gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.

Bei Verwendung eines Salzes des Amins der allgemeinen Formel III v/ird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für verwendbare Basen sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und

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Kaliumcarbonat, sowie organische Basen, wie Pyridin, Triäthylamin, Iri-n-propylamin und Dimethylanilin.

Im allgemeinen kann die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt werden, bisweilen können jedoch auch höhere oder niedrigere Temperaturen angewandt werden.

Chinazolinderivate der allgemeinen Formel I-b

in der Rj_, R₂, R3 und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Y¹ die gleiche Bedeutung hat wie Y, jedoch keine Gruppe der Formel IiH enthält, und die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden, können in die entsprechenden N-substituierten Chinazolinderivate der allgemeinen Formel I-c

R₂ 3

(I-c)

R'

umgewandelt werden, in der R^, R₂, R~, Y' und Z die vorstehende Bedeutung haben und R¹ die gleiche Bedeutung hat wie R, jedoch kein Wasserstoffatom bedeutet. Die Alkylierung wird durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der . allgemeinen Formel V

R» - OH (V)

durchgeführt, in der R¹ die vorstehende Bedeutung hat.

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Beispiele für reaktionsfähige Ester sind die Halogenwasserstoffsäureester, wie die Chloride, Bromide und Jodide, die Sulfonsäureester, wie das p-Toluolsulfonat und Trichlormethansulfonat, sowie die Schwefelsäureester, v/ie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat.

Das Chinazolinderivat der allgemeinen Formel I-b wird mit dem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel Y in Gegenwart einer Base umgesetzt, oder zunächst wird das Chinazolinderivat der allgemeinen Formel I-b mit einer Base zum entsprechenden Metall salz umgesetzt und anschliessend wird dieses mit dem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen ™ Formel V kondensiert.

Vorzugsweise werden als Basen Alkal!metallhydride, v/ie Hatriumhydrid oder Kaliumlrydrid, Alkalimetallamide, wie Uatriumamid oder Kaliumamid, Organolithiumverbindungen, v/ie Butyllithium oder Phenyllithium, sowie Alkalimetallalkoholate, wie Itfatriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat oder Kalium-tert.-butylat, verwendet* Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Beispiele für geeignete lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetaiaid, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethylather, Aceton und Dirne thylsulfoxid sowie deren Gemische. Die Alkylierung wird im allgemeinen "bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur "bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

liach dem erfindungsgemässen Verfahren können z.B. folgende Chinazolinderivate hergestellt werden:

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1,2,3,1Ob-Ietrahydro-lOb-phenyl- imidazo/i, 2-C/chinazolin-5 (6H)-

on,
9-FIuOr-1,2,3, lOb-tetrahydro-lOb-phenyl-imidazo/l, 2-C7chinazo-

lin-5(6H)-on,
9-Chlor-l, 2,3,10b-tetraiiydro-10t)-phenyl-imidazo/l, 2-Q7china-

zolin-5(6H)-on,
9-Brom-l ,2,3,lOb-tetrahydro-lOb-phenyl-imidazo/i, 2-C7ehinazolin-

5(6H)-on,
8-.Chlor-l ,2,3, lOb-tetraliydro-lOb-phenyl-imidazo/1,2-C7cliina-

zolin-5(6H)-on,
P 7-Chlor-l, 2,3,10b-tetrahydro-10b-phenyl-imidazo/i, 2-C7china-

zolin-5(6H)-on,
7, g-Diehlor-l^^AOb-tetrahydro-lOb-phenyl-imidazo/l, 2-g7ciiina-

zolin-5(6H)-on,
9-Ghlor-l, 2,3,l°^-"fcetraliydro-10b-( o-fluorphenyl)-imidazo/i, 2-C7

chinazolin-5(6H)-on,
9-Chlor-l, 2,3,10b-tetrahyaro-10b-(p-metlioxyphenyl )-imidazo/l, 2-C7

chinazolin-5(OH)-on,
9-Methyl-l_f 2,3, lOb-tetrahydro-lOb-phenyl-imidazo/i, 2-Q7chinazo-

lin-5.(6H)-on,
9-Nitro-l,2, 3,10t>-"tetrahydro-10b-phenyl-imidazü/i, 2-C7chinazolin-5(6H)-on,

9-Chlor-l, 2, 3f lOb-tetrabydro-l-methyl-lOb-phenyl-imidazo/i, 2-c7 chinazolin-5(6H)—on,

9-Chlor-l, 2, 3,10^-tetrahydro-l-benzyl-lOb-phenyl-imidazo/i, 2-C/ chinazolin-5(6H)-on,

.9-ChIOr-I^, 3, lOb-tetraiiydro-6-methyl-lOb-phenyl-imidazo/i, 2-C/ chinazolin-5(6H)-on,

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9-Nitro-l,2,3,lOb-tetrahydro-6-methyl-lOb-phenyl-imidazo/I,2-C/

ehinazolin-5(6H)-on,
9-Chlor-l_t 2,3,10b-tetrahydro-6-cyclopropylmethyl-10b-phenyl·-

imidazo/l,2-c7cliinazolin-5(6H)-on,
9-Methoxy-l, 2,3,10"b-tetraliydr o-6-cyclopr opylmethyl-lOb-piienyl-

imid az o/l, 2-C7cliinaz olin-5(6H)-on,
9-Gh.l or-1,2,. 3,10t»-t e trahydro-1,6-dimetliyl-l O"b-phenyl-imidaz ο—

/I,2-C7chinazolin-5(6H)-on,
9-Ch.lor-l, 2,3, lOb-tetrahydro-l-methyl-o-cyclopropylmethyl-lOt»-

phenyl-imidazo/1,2-C7cliinaz olin-5 ( 6h)-on,

9-Chlor-l,2,3,lOto-tetrahydro-l-methyl-e-äthyl-lOb-phenyl- '

imidazo/l, 2-jÖ7chinaz olin-5 (OH)-on,
9-Chlor-l,2,3,10b-tetrahydro-10b-(2-pyridyl^-imidazoy/l,2-G/

cMnaz olin-5 (6H)-on,
9-Chlor-l,2,3,10b-tetrahydro-lOb-(2-thienyl)-imidazo/I,2-C7

cliinaz olin-5 (6H)-on,
9-Chlor-l, 2,3,10b-t etraiiydro-l-methyl-G-cyclopropylraetliyl-lOb-(2-thienyl)-imidazo/i,2-C7chinazolin-5(6H)-on,

10-Methoxy-l,2,3,4,7,llb-hexahydro-llb-phenyl-eH-pyrimido/i,2-Q7

chinazolin-6-on,
10-Trifluormethyl-1,2,3,4,7,llb-hexahydro-llb-phenyl-öH-pyriiai-

do^/1., 2-c7chinazolin-6-on,
10-Pluor-l,2,3,4,7,llb-hexahydro-l,T-diniethyl-llb-phenyl-GH-

pyrimido/l,2-C7chinazolin-6-on,
.10-Chlor-l,2,3,4,7,llb-hexahydro-l-allyl-7-cyclopropylmethyl-llb

phenyl-6H-pyriraido/i,2-c7chinazolin-6-on,

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lO-Chlor-1,2,3,4,7,llb-hexahydro-l-benzyl-7-methyl-llb-(2-

thienyl )-6H-pyrimido/l, 2-C/cliinazolin-6-on, lO-Chlor-l, 2,3,4, 7,llb-hexahydro-7--metliyl-llb-phenyl-6H-

pyrimido/i, 2-c7cMnazolin-6-on, 11-Chlor-l ,2,3,4,5,12b-hexahydro-12b-phenyl/l, 3_/di azepine»/Ϊ, 2-q7~

chinaz ol in-7 (8H)-on, 11-Chlor-l ,2,3,4,5,12b-liexahydr o-l, 8-dimethyl-12b-phenyl-ZI, 3.7-diazepino/l, 2-C7eliinazolin-7 (8H )-on,

12-Chlor-l ,3,4,5,6,13b-hexahydr o-13b-phenyl-2H-/i, 37<iiazocino-. /l,2-C^chinazolin-8(9H)-on, 2,3,6,10b-Tetrah.ydr o-10b-phenyl-5H-oxazolo/3,2-Q7cb.inaz olin-

5-on,
9-i¹luor-2,3,6,10b-tetrahydro-10b-plienyl-5H-oxazolo/3,2-Cj

ch.inazolin-5-on, 9-Chlor-2,3,6,10b-tetrahydro-10b-phenyl~5H-oxazoloZ3,2-C7

chiuazolin-5-on, 7,9-Dichlor-2,3,6, lOb-tetrahydro-lOb-phenyl-SH-oxazolo/B, 2~ß7

chinazoliu-5-on, 9-Methyl-2,3,6,10b-tetrahydro~10b-phenyl~5H-oxazolo/3,2-C/

chinazol in-5-on, 9-Ni tro-2,3,6 ,10b-t etraiiydro-10b-phenyl-5H»oxaz olo/3,2-Q7

chinazolin-5-on, 9-Methylthio-2,3,6,10b-tetrahydro~10b-phenyl-5H-O2:azolo/3,2-c7

cliinaz olin—5—on, 9-Chlor-2,3,6,10b-tetrahydro-10b-( 2-pyridyl )-5H-oxazolo/3,2-6]

chinazol in-5-on, 9-Clilor-2,3,6,10b-tetrahydro-10b-oyclohexyl-5H-oxazolo/3,2-Gj chinazolin-5-on,

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. ii_

9-Chlor-2, 3^:, "6 ylOb-tetrahydro-o-methyl-lOb-phenyl^H-qxazolo

Jj>, 2-C7chinazolin-5-on,
9-Chlor-r2;, 3,6,IQb-t etraJiydr o-6-äthyl-10b-plienyl-5H-oxazolo

/3,2-C7chinazolin-5-on,
9-Chiοp-2,3,6,lOb-tetrahydro-ö-cyelopropylmethyl-lOb-phenyl-

5H-oxazolo/3»2-C7chinazolin-5--on,
9-Clilor-2,3,6,10b-tetrahydro-.2-metliyl-10b-phenyl-5H-oxazolo

/312-07ch.inazolin-5-on,
9-lίitro-2,3,6,10b-tetrabydro-6-methyl-10b-phenyl-5H-oxazolo

5-0n,

9-Chlor-2,3,6,lOb-tetrahydro-e-me-fchyl-lOb-C 2-thienyl)-5H-

oxazolo/3,2-C7cliinazolin-5-on,
9-Chlor-2,3,6', lOb-tetraiiydr o-o-isopropyl-lOb-piienyl-SH-oxa-

zolo/3,2-C7chinazolin-5-on,
9-Ciilor-2,3,6,10b-tetrahydr o-6- (2-äthoxyäthyl )-10b-phenyl-5H-

oxazolo/3,2-C/chinazolin-5-on,
9-Chlor-2,3,6,10b-tetrahydro-6-(2,2,2-trifluoräthyl)-10b-

phenyl-5H~oxazolo/3»2-c7chinazolin-5-on, 9-Chlor-2,3,6,10b-tetrahydro-6-(2-diäthylaminoäthyl)-10b-

plienyl-^H-oxazolo^B^-Cj/cliinazolin^-on, . _t .

3,4,7, Ilb-Tetrali3rdr o-llb-ph.enyl-2H, 6H-/1,37oxazino/3,2-67"

ch.inazolin-6-on,
10-Clilor-3,4,7, llb-tetrahydro-llb-phenyl-^E, 611-/1,3

/3,2-Cy chinazoliii-ö-on,
10-Chlor-3,4,7, llb-t etrah3^dro-7~niethyl-llb-plienyl-2H, 611-/1,

oxazino/3,2-C7cliinazolin-6-on,
ll-Chlor-2,3,4,5,8,12b-hexahydro-12b-phenyl-7H--/i, pVoxazepino- , /3>2-C/chinazolin-7-on_f

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ll-Chlor-2,5,8,12b-tetrahydro-12b-phenyl-7H-/l, 3.7oxazepino-

β, 2-C7chinazolin-7~on,
ll-Clilor-2,3,4,5,8,12b~hexanydro-8-methyl-12b-phenyl-7H-/l* 37-

oxazepino/3,2-c7chinazolin-7-on,
9-Chlor-2, 3,6,10b-tetrahydro-10b-phenyl-5H-tlliazolo/3, 2-C7-

chinazolin-5-on,
9-Chlor-2,3,6,10b--tetrahydro-6-metnyl-10b-phenyl-5H-thiazolO'-

/3,2-G7chinazolin-5-on,
10-Chlor-3,4,7_sllb-tetraliydro-llb-phenyl-2H,6H-Zi,37tiiiazino-

3> 2-C7chinazolin-6-on,
12-Ciilor-2,3,5,6,9,13b-hexa]ayar o-l 3b-phenyl-8H-/l, 6,3.7clioxa-

zocino/3,2-G7chinazolin-8-on,
12-Chlor-2,3,5,6,9,13b-hexahydro-9-metliyl-13b-plienyl-8H-

/!^,^ydioxazocino^, 2-G7chinazolin—8-on, ll-C'hlor-l,12b-dinydro-12b-phen3^rl-benzimidazo/l,2~Q7cliinazolin-

7(8H)-on,
ll-lJitro-l,12b-dihydro-12b-pllenyl-benzimidazo/l,2-c7chinazolin-

7(8H)-on,
ll-Chlor-l,12b-dihydro~l,8-dimethyl~12b~plienyl~benzimidazo—

ZI,2-07ehinazolin-7(8H)~on,
ll-Chlor-8,12b-dihydro-12b--phenyl-7II-'benzoxas010/3, 2-c7china·-·

zolin-7-on,
ll-Chlor-8,12b-dih.ydro-12b-p}ienyl-7H"'bensthiasoloZ3 _f 2--C7cliina»

zolin-7-on,
■ll-Chlor-8,12b-dihydro-8-methyl-12b-i>henyl-7H-ben2;oxa3olo-

/3,2~C7chinazolin-7~on,
. 12-Chlor-l,2,3,5,6,13b-hexahydro-13b~pliGnyl-Zi,3,G/triazocino-Zi_i2-C7chinazolin-8(9H)»on,

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9-Chlor-l,2,3,lOb-tetrahydro-l-acetyl-o-methyl-lOb-phenyl·-

imidazo/l,2-C/c:hinazolin-5(6H)-on,
9-Chlor-l,2,3,lOb-tetrahydro-l-äthoxycarbonyl-6~(2-piperidino-

äthyl)-10b-phenyl-imidazo/l,2-ö7chinazolin--5(6H)-on, 13-Chlor-l, 14b-dihydro-14t>-plienylnaphtho/2' , 3' -4,57imidazo- D > 2-C7cMnaz ol in- 9 (1OH) - on.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 3,77 g 2-Triehlorac,etamido-5-chlorbenzophenon λ in 70 ml Äthanol wird mit 5 ml Äthylendiamin versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen im Eisbad v/erden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es v/erden 2,12 g 9-Chlor-l,2,3,10b-tetrahydro-10b-phenyl~iinidazo/i,.2-C7chinazolin-5(6H)-on erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Dimethylformamid schmelzen die farblosen Nadeln bei 274'bis 275"°C.

Beispiel 2

Eine lösung von 1,89 g 2-Trichioracetamido~5-chlorbenzophenon % in 50 ml Äthanol wird mit 2,22 -g 1,3-Diaminopropan versetzt und 16 bis 18 Stunden bei Baumtemperatur stehengelassen. ■ Danach v/ird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen, die ausgeschiedene Fällung abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Eg worden 1,25 g 10-Chlor-l,2,3,4,7,llb-hexahydro-llbpheiiyl-GH-pyrimido/i,2-07chinazolin-6-on vom F. 275 bis 276⁰C erhalten.

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. - 14 - 2 U 1 616

Beispiel 3

Gemäss Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von N-Methyläthylendiamin, erhält man das 9-Chlor-l,2,3,lOb-tetrahydro~l-

-on vom F. 270

bis 271⁰C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,89 g 2-Trichloracetaiaido-5-chlorbenzophenon in 40 ml Dirnethylsulfoxid v/ird mit 3,05 g Monoäthanolamin versetzt und 3 Stunden auf etwa 90 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt v/ird zweimal mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Chloroform als Eluierungsmittel Chromatograph!ert. Es v/erden 1,0 g 9-Chlor-2,3,6,10b-tetrahydro-10b-phenyl-5H-oxazolo-/3»2-C_7chinazolin-5-on erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die hellgelben Prismen bei 219 bis 220⁰C.

Beispiel 5

Eine Lösung von 3,77 g 2-^fJ]richloracetamido-5-chlorbenzopheiion in 100 ml Äthanol wird mit 3,05 g Monoäthanolamin versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Silicagel mit Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Es werden 2,25 g 9-Chlor-2,3,6,10b-tetrahydro-10bphenyl-5H-oxazolo/3,2-C7chinazolin-5-on vom P. 216 bis 217°C erhalten.

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Beispiel 6

Gemäss Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 2-(N-Methyltrichloracetamido)~5--chlorbenzophenon, erhält man das 9-Chlor-2,3,6,10ti-tetrahydro-6-met]iyl-10iD-phenyl-5H-oxazolo/3,2-Qj chinazolin-5-on vom P. 124 bis 125 C.

Beispiel 7

Eine Lösung von 1,27 g 2-Trichl.oracetamido~5-'bromph.enyl-2-pyridylketon in 20 ml Dimethylsulfoxid wird mit 1,83 g Monoäthanolamin versetzt und 3 Stunden im Ölbad bei einer Badtemperatur von 100 C erhitzt. Kach dem Abkühlen wird das Reaktionsgeraisch in 100 ml Wasser eingegossen, mit Dichlormethan extrahiert, der Dich!orrnethanextralct mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft". Der Rückstand wird an Silicagel mit Chloroform als Eluierungsmittel chroaatographiert. Es werden 0,6 g 9-Broin-2,3,6,1 Ob-te tr alaydr Q-IOb- (2-pyridyl )-5H-oxazolo£5,2-c7chinazolin-5-on vom Ί?, 241 bis 242⁰C erhalten.

Beispiele ~

Eine Lösung von 3,77 g 2-Trichloracetamido-5-chlorbenzophenon in 50 ml Dimethylsulfoxid wird mit 5,26 g 2-(2-Hydroxyäthoxy)~ äthylarain versetzt und 3 Stunden auf 105°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und unter vermindextern Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Äthylacetat als Eluierungsmittel Chromatographiert. Es werden 2,4 g eines farblosen Öls erhalten, das mit einer Mischung

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von Petrolather und Äthanol zur Kristallisation gebracht werden kann. Das erhaltene 12-Chlor-2,3,5,6,9,13b-hexahydro-13bphenyl-8HZl,6,3j?dioxazocino/3,2-C7chinazolin-8-on schmilzt "bei 212 bis 214⁰C.

Beispiel 9

Eine lösung von 1,89 g 2-Trichloracetamido-5-chlorbenzophenon in 40 ml Dimethylsulfoxid wird mit 3,25 g o-Phenylendiamin versetzt und 13 Stunden auf 100 0 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingegossen, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 0,86 g hellbraune Kristalle erhalten, die aus einer Mischung von Aceton und Dimethylformamid umkristallisiert werden. Die farblosen feinen !Tadeln des 11-Chlor-l, ^b-dihy-dro-^b-phenyi-benzimidazo/l»2-C7chinasolin-7(8H)-on schmelzen oberhalb 300⁰G.

Beispiel 10

Eine lösung von 1,5 g 9-Chlor-2,3,6,10b-tetrahydro-10b~phenyl~ 5H-oxazolo/3>2-C7chinazolin-5-on in 20 ml Dimethylformamid wird mit 0,21 g einer 62,5prozentigen Dispersion von Natriumhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde auf 50 bis 55°C erwärmt und gerührt und danach bei Raumtemperatur mit 1,42 g Methyljodid versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 3 Stunden auf 55 bis 60 C erwa,rmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser ge gössen—und jait Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Gemisch wird mit 50 ml Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit verdünnter~Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmit-

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tel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Silicagel mit Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Es werden 1,2 g 9-Clilor-2,3,6,10b-tetrahydro-6-methyl-10bphenyl-5H-oxazolo/5,2-C7chinazolin-5-on vom F. 124 bis 125°C erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die farblosen Prismen bei 136 bis 137°C

'Beispiel 11

Eine Lösung von 3,61 g 9-Chlor~2,3,6,10b-tetrahydro-10b-phenyl-5H-oxazolo/3,2-C7chinazolin-5-on in 80 ml Dimethylformamid wird mit 0,50 g einer 64prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten auf 100 C erhitzt und gerührt und danach bei Raumtemperatur mit 2,3 g 90prozentigem Cyclopropylmethylbromid versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 5 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ■Reaktionsgemisüh in 400 ml Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt zweimal mit verdünnter Salzsäure gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,05 g farblose Prismen von 9~Chlor-2,3_f6,10b-tetrahydro-6-cyclopropylmethyl-10b-phenyl-5H-oxazolo/3,2-C//ehinazolin-5-on vom T. 143 bis 144 C erhalten. - — —___

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Claims

- ie - 2 H1 616

Patentansprüche

1/ Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I

(D

in der R-^ und R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylrest, eine liitro- oder Trifluormetiiylgruppe bedeuten, R, einen Cycloalkylrest, eine Pyridyl- oder Ihienylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen !Formel \__f darstellt, in der R. ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest "bedeutet, R ein Wasserstoffatom,. einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest, einen Aralkylrest, einen niederen Cycloalkylalkyl--·, niederen Alkoxyalkyl-, niederen Haiοgenalkyl-, niederen Trihalogenmethylalkyl-, niederen Alkylthioalkyl-, niederen Alkoxycarbonylalkyl- oder niederen Alkanoyloxyalkylreat oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

- C„H_?T1 - N< oder - C_nE_9n - COK- darstellt, in der η

eins ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist und A und B ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der noch ein v/eiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelringatom enthalten kann, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom

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- I₉ - 2 U1 61 6 ■

oder eine Gruppe der allgemeinen Formel >U - R₁- ist, in der Rjein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest oder einen Aralkylrest, einen niederen Cycloalkylalkyl- oder niederen Hydroxyalkylrest und Z eine C₂ - Cc-Alkylen- oder Alkenylengruppe bedeutet, die in der Kohlenstoffkette noch ein oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome oder eine oder zwei Gruppen der allgemeinen Formel /II - Rg enthalten kann, in der R^ einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest, einen Aralkyl-, einen Acyl- oder einen niederen Alkoxycarbonylrest, eine Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe bedeutet, oder die Alkylen- oder Alkenylengruppe durch einen oder zwei niedere Alkylreste substituiert ist oder zwei vicinale Alkylreste der Alkylen- oder Alkenylengruppe unter Bildung eines Cyclohexan-j, Benzol- oder Naphthalinringes verbunden sind, dadurch dadurch gekennzeichnet, dass man ein Trihalogenacetainidophenylketon der allgemeinen Formel II

fr V i o

R₁

in der ,R-J,-* R^₁ IU und R die vorstehende Bedeutung haben und Xj_f X2 und X^ gleiche oder verschiedene_Halogenatome darstellen, mit einem Amin der allgemeinen Formel III ~^~~~~-—-~~_

ΗΪ - Z - HH₂ (III)

in der Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz zur Umsetzung bringt,

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- 20 - 2 H 1 6 1 6
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Äthoxyäthanol, Pyridin, Dirnethylsulfoxid, Dimethylformamid oder deren Gemisch durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin, Tri-n-propylamin oder Dimethylanilin durchführt.
4» Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I-c

(i-c)

in der R-^, %» % ¹^ ^z d-ie ⁱⁿ Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Y^! die gleiche Bedeutung hat wie Y in Anspruch 1, jedoch keine UH-Gruppe darstellt und E' die gleiche Bedeutung hat wie R in Anspruch 1, jedoch kein V/asserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel I-b

(I-b)

- in der R·^, R^, R^, Y¹ und Z die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der

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nen Formel V

R' - OH (V)

in der R¹ die vorstehende Bedeutung hat, kondensiert.
5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel V einen Halogenwasserstoffsäureester, einen Sulfonsäureester oder Schwefelsäureester verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, Alkalimetallamids, einer Organolithiumverbindung oder eines Alka- f limetallalkoholats durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass . man die Umsetzung in Gegenwart von Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diäthylather, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethylather, Aceton, Diinethylsuifoxid oder deren Gemischen durchführt.
8. Chinäzοlinderivate der allgemeinen Formel I-a

(I-a)

in der R-^ und Eg-ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylrest, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, EL ein Cycloalkylrest, eine Pyridyl- oder Thienylgruppe oder eine Gruppe der all-

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gemeinen Formel\_/ darstellt, in der R. ein Wasserstoffoder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet. R¹ einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest, einen Aralkylrest, einen niederen Cycloalkylalkyl-, einen niederen AIkoxyalkyl-, einen niederen Halogenalkyl-, einen niederen Irihalogenmethylalkyl-, einen niederen Alkylthioalkyl-, einen niederen Alkoxycarbonylalkyl- oder einen niederen Alkanoyloxyalkylreot oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

.Α s A

- C Ho - H oder - C₁-H₀₁- -CON , darstellt, in der η

Ho H ₁₀₁ ,

η du . ~\ -η ^IA ^^ \

eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist und A und B ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten oder A und B zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder ögliedrigen heterocyclischen Rest bilden, der noch ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelringatom enthalten kann, und Z eine C₂-Ck-Alkylen- oder Alkenylengruppe bedeutet, die in der Kohlenstoffkette noch ein oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome oder eine oder zwei Gruppen der allgemeinen Formel >li - Rg enthalten kann, in der R^ einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest, einen Aralkyl-, Acyl- oder niederen Alkoxycarbonylrest, eine Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe bedeutet, oder die Alkylen- oder Alkenylengruppe durch einen oder zwei niedere AlkyIreste substituiert ist oder zwei vicinale Alkylreste der Alkylen- oder Alkenylengruppe unter Bildung eines Cyelohexan·-, Bensoloder Kaphthalinringes verbunden sind.
9. Chinazolinderivate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Ithylen- oder Propylengruppe bedeutet.

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10. Arzneimittel, bestehend aus einem Chinazolinderivat nach Anspruch 8 und üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen.

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