DE2136828C3 - 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Description
bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Phenoxyphenoxyalkancarbonsäurederivaten der Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-Phenoxy-phenol der allgemeinen Formel II
OH
und Y für ein Hftlogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom steht, in Gegenwart von Halogenwasserstoff
abspaltenden Mitteln umsetzt und gegebenenfalls den erhaltenen 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäureester
alkalisch verseift oder die erhaltene 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäure
verestert, oder einen 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäureester der Formel I, worin R1
bis R9 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X einen Alkylrest mit 1—3 C-Atomen bedeutet,
mit einem Alkohol mit 4—10 C-Atomen umestert.
3. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Lipid- und
Cholesterinstoffwechselstörungen.
Nach der britischen Patentschrift 12 24 723 sind 4-Phenoxy-pehnoxyalkancarbonsäuren bekannt, die
auf den Lipid- und Choiesterin-Stoffweehset wirken.
Gegenstand der Erfindung sind neue 4-Phenoxy-
phenoxyalkancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I
O—CH-COOX
in der
in der R| bis R8 die zu der Formel I genannten
Bedeutungen haben, mit einem a-Halogenfettsäurcderivat
der allgemeinen Formel II!
Y—CH-COOX
in der R, und X die vorstehende Bedeutung haben
R1 ein Wasserstoffalom, eine Cyclopentyl-,
Cyclohexyl-, Phenyl-, Methylcyclohexyl- oder Äthylcyclohexylgruppe,
oder — falls wenigstens einer der Substituenten R2 bis
R8 nicht ein Wasserstoffatom bedeutet oder falls R9 wenigstens
2 C-Atome aufweist — ein Chloratom,
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander
WasserstofTatome, Chloratome oder
Alkylgruppen mit 1—4 C-Atomen, R4 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom,
ein Alkylrest ro-t 1—4 C-Ato
men, ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest,
R5, R6, R7 und Rp jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1—4 C-Atomen,
R9 einen Alkylrest mit 1—IOC-Atomen oder einen Phenylrest und
X ein Wasserstoffatom, das Kation einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen
X ein Wasserstoffatom, das Kation einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen
Base oder einen Kohlenwasserstoffrest mit I—IÖ C-Atomen
bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäurederivaten
der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
ein 4-Phenoxy-phenol der allgemeinen Formel Il
¥-■
(IH
R.,
R4
Rh
in der R| bis RH die zu der Formel I genannten Bedeutungen
haben, mit einem α - Halogenfettsäurederivat der allgemeinen Formel III
Y—CH-COOX
(III)
in der R9 und X die vorstehende Bedeutung haben und
Y für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, in Gegenwart von Halogenwasserstoff
abspaltenden Mittein umsetzt und gegebenenfalls den erhaltenen 3-Phenoxy-phenoxyalkancaTbonsäureester
alkalisch verseift oder die erhaltene 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäure
verestert, oder einen 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäureester
der Fonnel I, worin R1 bis R9 die vorstehenden Bedeutungen besitzen
und X einen Alkylrest mit 1—3 C-Atrmen bedeutet,
mit einem Alkohol mit 4—!O C-Atomen umcstcrt.
Die Erfindung betrifft schließlich noch die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Fonnel I bei jo
der Bekämpfung von Lipid- und Cholesterinstoffwechselstörungen.
Die als Ausgangsstoffe Verwendern 4-Phenoxyphenoxyphenole
der allgemeinen Formel II können nach wenigstens einer der nachstehenden Methoden
erhalten werden:
a) Durch Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel IV
35 oder Äthylcyclohexylrest, oder — falls wenigstens
einer der Substituenten R2 bis R8 nicht ein WnsserstolT-atom
bedeutet oder falls R9 wenigstens 2 C-Atome aufweist — ein Chloratom, R2 und R3 jeweils unabhängig
voneinander Wasserstoffatome, Chloratome oder Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, RJ ein WasserstolTatom,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Cyclopentyl- oder Cyclohexalrest sind und R5, R6, R7
und R8 die zu Fonnel I genannten Bedeutungen haben.
Bei dieser Umsetzung bildet sich bei Temperaturen zwischen 180 und 190" C zunächst unter Wasserabspaltung
das Alkaliphenolat, das dann mil der Verbindung der Fonnel V unter Abspaltung des in der
Schmelze unlöslichen Alkalihalogenide reagiert. Nach 3—4 Stunden Reaktionszeit extrahiert man das erkaltete
Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, das die gebildeten anorganischen Salze nicht aufnimmt.
Zur Entfernung nicht umgesetzter Anteile des Phenols der Formel IV schüttelt man die Methylenchlondlösung
mehrfach mit 2n-Natronlauge aus. Nach Abdestilliercn des Lösungsmittels wird der Rückstand
im Vakuum destilliert. Die so in 50—60% Ausbeule
erhaltenen Verbindungen der Formel VI werden mit Bromwasserstoff in Eisessig zu den entsprechenden
4-Phenoxy-phenoIen entalkyliert.
Zur Herstellung solcher Ausgangsstoffe, in denen die Substituenten R1 bis R7 die zu Formel E angegebenen
Bedeutungen haben und R„ entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1—4 C-Atomen
bedeutet, kann das Verfahren b) verwendet werden.
b) Ein Phenol der allgemeinen Formel VII
(ViI)
OH
(IV)
R7
y\
OCH3
(V)
R„
R8
in Gegenwart von Alkali und Kupfer zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
wird in Dimethylformamid mit 4-Nitrochlorbenzol
in Gegenwart von Alkalicarbonat und Kupfer zu dem entsprechend substituierten Phenoxynitrobenzol der
allgemeinen Formel VIII
45
mit einem substituierten 4-Halogen-anisol der allgemeinen
Formel V
OCH.,
wobei in den Formeln IV, V und Vl R| ein Wasserstoffatom,
ein Cyclohexyl-, Phenyl-, Mcthylcyclohexyl-
50
R3
R, R7
R4 Rf, Rs
(VIII)
umgesetzt.
Nach Reduktion mit katalytisch angeregten Wasserstoff
wird das entsprechende Anilin mit salpetriger Säure diazotiert und mit Borfluorwasserstoffsäure
zum schwerlöslichen Salz der Formel IX umgesetzt.
BF4 (IX)
Dieses Salz wird in siedendem Essigsäurcanhydrid
zum entsprechenden Acetoxyphenol umgesetzt und
nach Abspalten der Acetylgruppe mit Alkali in das
freie Phenol der allgemeinen Formel X übergeführt.
Ra R5 R?
Ra R5 R?
(X)
Die Umsetzung eines so erhaltenen Phenoxyphenols der allgemeinen Formel II mit einem Λ-Halogenfettsäureester
der allgemeinen Formel III wird vorteilhaft in einem polaren organischen Lösungsmittel vorgenommen.
Als Halogenfettsäureester werden zweckmäßig solche mit unverzweigtem Alkyirest R9 oder die
Ester der *-HaIogenphenyIessigsäure verwendet.
Als polare organische Lösungsmittel werden Keton; wie Aceton, Butanon, Äther wie Tetrahydrofuran,
Methoxybutanol oder Äthylenglykoldimethyläther, Aromaten wie Benzol oder Toluol oder Carbonsäureamide
wie Dimethylformamid oder Dimethylacctamid verwendet. Zur Bindung des frei weidenden
Halogenwasserstoff» setzt man eine alkalische Verbindung wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat,
Magnesiumoxyd oder eine tertiäre organische Base wie Triäthylamin zu.
Nach beendeter Reaktion wird das gelöste Produkt vom gebildeten halogenwasserstoffsauren Salz abfiltriert.
Nach Abdestillieren des organischen Lösungsmittels wird der gebildete Ester erhalten und durch
Destillation gereinigt.
Ein so erhaltener Carbonsäureester wird gewünschtenfalls
zur Verseifung mit Alkali behandelt, wobei man vorteilhaft wäßrige Laugen in Gegenwart von
niedrig molekularen Alkoholen verwendet und bis zu drei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Die alkalische Lösung wird dann angesäuert, wobei die freie Säure sich kristallin oder ölig abscheidet.
Wird ein Phenoxyphenol der allgemeinen Formel II mit einer Λ-Halogenfettsäure der Formel III oder mit
einem ihrer Salze umgesetzt, so arbeitet man zweckmäßig in wäßriger, stark alkalischer Lösung, wobei
z. B. Kalilauge, Natronlauge oder Calciumhydroxyd verwendet wird. Zweckmäßig setzt man dabei die
Λ-Halogenfettsäure zur alkalischen Lösung des Phenoxyphenols zu. Dabei fallen die entsprechenden Salze
der 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäure zusammen mit dem entsprechenden halogenwasserstoffsauren
Salz aus. Nach Zusatz von verdünnter Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure scheidet sich — vorzugsweise
beim Erwärmen auf 50—90° C — die freie 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäure zumeist ölig ab,
während das halogenwasserstoffsaure Salz in Lösung geht. Beim Erkalten kristallisiert die 4-Phenoxyphenoxyalkaücarbonsäure
aus und kann durch Umkristallisieren aus Wasser oder wasserhaltigen Lösungsmitteln,
z. B. aus verdünnter Essigsäure, gereinigt werden.
Die freien 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäuren
der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise verestert werden. Zweckmäßig arbeitet
man in Gegenwart katalytisch wirksamer Mengen Säure, wie Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure oder
Salzsäure. Zur Veresterung kommen beispielsweise folgende Alkohole in Frage: aliphatische geradkettige
oder verzweigte Alkohole mit bis zu 10 Kohlenftoffatomcn,
insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylalkohol, cycloaliphatische Alkohole wie Cyclohexanol
oder Cyclopentanon araliphatische Alkohole
wie Benzylalkohol oder Phenyläthylalkohol, wobei der Phenylring auch durch Alkoxyreste substituiert
sein kann, oder Terpinalkohole wie Borneol, Fenchol oder Terpineol.
Zur Veresterung kann man auch die leicht zugänglichen Säurechloride der 4-Phenoxy-pheno:;yalkancarbonsäuren
mit den genannten Alkoholen umsetzen, wobei die Säurechloride z. B. durch Umsetzen
der Säuren mit Thionylchlorid hergestellt werden.
Weiterhin können 4-Phenoxy-phenoxyaIkancarbonsäureester
höherer Alkohole durch Umesterung niederer Alkylester erhalten werden. Man arbeitel hierbei
vorteilhaft mit einem Überschuß des gewünschten höhersiedenden Alkohols und destilliert den frei werdenden
niederen Alkohol kontinuierlich ab.
Die 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäurederivate
gemäß der Erfindung können sowohl als freie Säuren als auch in Form ihrer Ester oder ihrer Salze mit
physiologisch verträglichen Bu^n als Heilmittel verwendet
werden. Dabei kommen als Salze insbesondere solche des Natrium, Kalium, Ammonium oder des
Äthanolamin.Äthylendiamin, Diäthylamin, Dimethylamin,
Piperidin oder Morpholin in Betracht. Als Ei:erkomponente sind geradkettige oder verzweigte
Alkohole mit 1—4 C-Atomen, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-
oder Benzylalkohol bevorzugt.
Die 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäurederivate
haben eine sehr starke Wirkung auf den Lipid- und Cholesterin-Stoffwechsel.
Die Senkung erhöhter Lipidwerte im Blutserum ist von großer Bedeutung Tür die Prophylaxe und
Therapie von arteriosklerotischen Krankheiten. Die neuen Verbindungen der Erfindung können in pharmazeutischen
Präparaten in Mischung mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen zur Senkung der Serumlipidwerte
verwendet werden; eine orale Applikation wird bevorzugt.
Die Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde wie folgt geprüft. Gruppen von je 10 Ratten
wurde vor der Behandlung Blut abgenommen und im Serum der Gesamtgehalt an Cholesterin nach der
Methode von Richterich und L a u b e r bestimmt; außerdem wurden die Triglyceride nach der
enzymatischen Methode von K reut ζ und Eggstein
bestimmt. Anschließend erhielten die Tiere mittels einer Schlundsonde täglich einmal die in der
nachstehenden Tabelle angeführten Verbindungen der Erfindung in den angegebenen Dosen. Nach
8 Applikationen und 24 Stunden nach der letzten Gabe wurde den Tieren wiederum Blut abgenommen
und Cholesterin rowie Triglyceride im Serum be-•;li.3imt.
In der nachstehenden Tabelle sind die prozentualen Veränderungen der Cholesterin-Werte und
Triglycerid-Ws:rte einmal auf den Mittelwert des
Kollektivs vor der Behandlung bezogen; Dieser Wert steht vor dem Schrägstrich. Zum anderen sind die
Werte nach der Behandlung auf die zur gleichen Zeit von den utibehandelten Kontrolltieren erhaltenen
Werten bezogen; diese Angaben stehen nach dem Schrägstrich. Das Kontrollkollektiv umfaßte ebenfalls
10 Ratten. Der jeweilige Bezugswert ohne Behandlung wurde gleich 100% gesetzt.
Es zeigt sich, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine beträchtlich Senkung sowohl der Cholesterin-Werte
als auch der Triglycerid-Wcrtc im Blutserum bewirken.
Herst.-Bsp.
Nr. 3 Nr. 5 Nr. 8 Nr. Il Nr. 14 Nr. 15
Nr. 22 Nr. 29
Darüber hinaus wurden erfindungsgemäße Verbindungen (Verbindungen 3 und 4 der Tabelle 2) mit
Verbindungen verglichen, welche unter den Anspruch der britischen Patentschrift 12 24 723 fallen (Verbindungen
I und 2 der Tabelle 2). Die Untersuchungen wurden in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. In einer weiteren Versuchsreihe, die sich von der
S drille Applikationen tun | "'» THj-I)CCr |
.'Omg'kg.Tag | -43/ -32 |
% C'holcslerinscnkung | -43/-35 |
-42/-29 | - 25/ - 17 |
-■45/-36 | -25/ |
- 24/ - S | -50/ -55 |
-25/ | -33/- 15 |
- 30/ - 20 | |
— I«.- — 25 | - 20/ - 15 |
- 29/ - I 3 | -5I/-I4 |
-6/-15 | |
-12/-I7 | |
inmp/kp/Tiip | % Tri- |
% CholeMcrinsenkiiny | ulvccricl- |
scnkung | |
-14/ | |
- 24/ - 29 | -21/ |
-18/ | -10' |
-35/ | - 37/ - 38 |
- 28/ - 18 | -43/-27 |
-7/-25 | -4I/-23 |
— 21/ — 15 | -26/-26 |
-I9/-8 | 43;-8 |
-13/-9 | |
vorstehend beschriebenen nur dadurch unterschied, daß die Dosierung 3 mg/kg Versuchstier pro Tag betrug
und daß die Applikation<:zeit sich über 2 Wochen
2Ί erstreikte, wurden anmeldungsgemäße Verbindungen
(Verbindungen 2 bis 6 der Tabelle 3) mit der aus der britische» Patentschrift 12 24 723 bekannten \-4-(4'-ClilorphemxyJ-phenoxypropionsäure
(Verbindung I der Tabelle 3) verglichen. Die Versuchsergebnissc
«ι gibt Tabelle 3 wieder.
Verbindung
X orale Applikationen 10 mg, k g/Tag
%Chol.*|
% Triglyc.··)
I mgkgTag "■••Choi.*!
"ό Trigl >c" 0.3 mg/kg/Tag
% Choi.· ι
% Tri-
0.1 mg/kg Tag
%Chol.*| ·.
%Chol.*| ·.
·.·. TricKc.··
11 *-4-l4 -Chlorphcnoxyl- - I - 19 -43/ -56 — I — IK
phcnciXN-propionsäurc
(Vergleich! 2} ,^K-i-Chlorphenoxyl- -25.-28 -35/-33 -2,-8
phcnoxy-propionsäure-
äth>lcsler !VergleichI
31 4(2.4-Dichlorphenoxv> -37,-47 -3I/-46 -19,-25
\-phenoxy-pmpionsäure 4) 4(2.4-Dichlorphcnox\l- -43-45 -29/-44 -20 -25
i-phenoxy-propionsäureälhylester
*l Chol. = Cholesierinsenkung.
**l Triglyc. = Triglycer:dscnkung.
-24· -25 +I/-I2 -15,-1
-13.-13 -3/-13
-18'-31 —18./ — 24 -23·-36
-18;-31 -6/-20 -1.1-4
-18;-31 -6/-20 -1.1-4
-13,-15 — 1/ — 25
-Ii-15 -5/-23
-Ii-15 -5/-23
Vcrbindunß Applikation von 3 mg kg Tag
über 2 Wochen
über 2 Wochen
% Cholesterin- % Trighcerid-
senkung Senkung
!gegenüber (gegenüber
Ausgangswert ι Ausgangs« en I
1) >-4-(4'-Chlor- -5 -26 phenoxy)-phenoxy-
propionsäure (Vergleich)
2) 4(4-Chior-3-methyi- — 25 — 42
phenoxy)-i-phenoxy-
propionsäure
Fortsetzung
Verbindung
Applikiilion wii .' me ki! 'lni!
über 2 Wochen
über 2 Wochen
"n Cholesterin- "» I ΓΐμΚ ccruJ-
senkuni! scnkiini!
li^eniiber leeeenüber
Λιινιϋΐηι!·*\νθΓΗ Aiisuiinuvuerl I
3) 4(4-Chlor-2-methylphenoxy)-\-2,6-dimethylphenoxypropionsäure
4) 4(4-Chlor-3.5-dimethylphenoxy)-
\-3,5-dimethylphenoxy-propion-
säure
\-3,5-dimethylphenoxy-propion-
säure
5) 4(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-
x-phenoxy-propionsäurc
x-phenoxy-propionsäurc
6) 4(3,4-Dichlorphenoxy)-\-phenoxypropionsäurc
-10
-13
-14
-18
-33
-26
-45
-33
Herstellungsbeispiele
I. 4(4-Chlorphenoxy)-\-phenoxy-capronsäure
I. 4(4-Chlorphenoxy)-\-phenoxy-capronsäure
-O--f ■■>—Ο —CH-COOH
I
(CH2).,
(CH2).,
CH3 Γ)
a) Eine Lösung von 64 g 4(4-ChIor-phenoxy)-phenol und 80 g x-Bromcapronsäureäthylester in
100 ml Butanon werden mit 100 g Kaliumcarbonat 10 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach
dem Abfiltrieren von anorganischen Salzen wird das Filtrat zur Trockne eingedampft, der gebildete Ester
in Methylenchlorid aufgenommen und nach mehrfachem Ausschütteln mit Wasser durch Abdampfen
des organischen Lösungsmittels isoliert. Er wird durch Destillation im Vakuum gereinigt. Man erhält
52 g 4(4-Chlorphenoxy)-\-phenoxy-capronsäureäthylester,
der unter 3 Torr bei 223—225° C siedet.
b) 52 g des erhaltenen Esters werden mit 300 ml Methanol und 30 ml 45% Natronlauge auf dem
Dampfbad 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Lösungsmittel wird im
Vakuum entfernt und das zurückgebliebene Natriumsalz in Wasser gelöst. Nach Ansäuern mit konzentrierten
Salzsäure scheidet sich die Säure zuerst ölig aus und kristallisiert danach. Sie kann aus 80%iger γ-,
Essigsäure umkristallisiert werden. Man erhält 35 g 4(4 - Chlorphenoxy) - * - phenoxy - capronsäure vom
Schmelzpunkt 94'C (korn).
In analoger Weise werden folgende Verbindungen dargestellt, wobei äquivalente Mengen Phenol und
1-Halogenfettsäureester umgesetzt werden. (Alle Schmelzpunkte sind korrigiert.)
2) 4(4-Chlorphenoxy)-\-phenoxycaprylsäure,
F. = 70cC.
F. = 70cC.
3) 4(4-Chlorphenoxy)-i-phenoxy-caprinsäure,
F. = 66= C.
4) 4(4-Chlorphenoxy)-i-phenoxy-laurinsäure,.
F. = 640C.
F. = 640C.
5) 4(4-Chlor-2-cyclohexylphenoxy)-\-pehnoxypropionsäure
Benzylaminsalz (Säure ölig), F. = 145° C.
6) 4(4-Chlorphenoxy)-\-2-propylphenoxypropionsäure Dicydohexylamin-Salz
(Säure ölig), F. = 156°C.
7) 4(6-Chlorphenoxy)-«-2-allylphenoxypropionsäure
Dicyclohexylaminsalz (Säure ölig), F. = I73°C.
8) 4(4-Chlor-2-cyclopentylphenoxy)-\-phenoxypropionsäure Benzylaminsalz (Säure ölig),
F. = 138" C.
9) 4(4(4-Methylcyclohcxylphenoxy)-\-phenoxypropionsäure Dicyclohexylaminsalz (Säure ölig),
F. = 112" C.
10) 4(2-tert.Butyl-5-methyl-phenoxy)-\-phcnoxy-F.
= 78° C.
11) 4(2-Cyclohexyl-5-methylphenoxy)-\-phenoxypropionsäure
Benzylaminsalz (Säure ölig).
κ = 146 "C.
12) 4(2-Cyclohexylphenoxy)-\-phenoxy-propionsäurc
Benzylaminsalz (Säure ölig), F. = 144 C.
13) 4(4-Cyclohexyl-phenoxy)-\-phenoxypropionsäure.
F. = 126 C.
14) 4(2-Isopropyl-5-methylphenoxy)-\-phenoxypropionsäure,
F. = 92° C.
15) 4(2,4-Dichlorphenoxy)-\-phenoxypropionsäure,
F. = 112 C.
16) 4(3,5-Dimethylphenoxy)-i-2,6-dimt:triylphenoxy-propionsäure,
F. = 48" C.
17) 4(4-Chlorphenoxy)-\-2,6-dimethylphenoxy-propionsäure,
F. = 120 C.
18) 4(4-Methylphenoxy)-\-phenoxypropionsäure,
F. = 91 C.
19) 4(3-Methylphcnoxy)-\-phenoxy-propionsäurc, F. = 79"C.
20) 4(4-Chlor-3-methylphenoxy)-\-phenoxypropionsäure,
F. = 129' C.
21) 4{4-Chlor-2-methyIphenoxy)->-2,6-dimethylphenoxy-propionsäure
Benzylaminsalz (Säure ölig), F. = 136°C.
22) 4(4-Chior-3,5-dimcthylphenoxy)-\-3,5-dimethylphenoxy-propionsäure,
F. = 16O0C.
23) 4(4-Phenylphenoxy)-\-phenoxypropionsäure,
F. = 138° C.
24) 4(3,4-Dichlorphenoxy)-A-phenoxypropionsäure,
F. = 119° C.
25) 4(2-Chlorphenoxy)-\-phcnoxypropionsäure, F. = 1060C.
26) 4(4-Chlorphenoxy)-\-phenoxyphenylessigsäure,
F. = 136° C.
27) 4(4-Phenylphenoxy)-*-phenoxyphenylessigsäure,
F. = 156" C.
28) 4(4-Chlor-3-methylphenoxy)-\-pheno\yphenylessigsäure,
F. = Il 4 C.
29) 4{2,4-D!ch!orphenoxy)--5-pher!Oxyphenylessigsäure.
F. = 122" C.
30) 4{3,5-Dichlor-phenoxy)-\-phenoxypropionsäure,
F. = 13PC.
Herstellung der Ausgangsstoffe nach Verfahren a)
1) a) 4(4-Chlor-3,5-dimethyIphenoxy)-2,6-dimethylariiso!
Ein Gemisch aus 94 g 4-ChIor-3,5-dimethylphenol. g 4-Brom-2,6-dimethyl-anisol, 40 g Kaliumhydroxyd
und 5 g Kupferpulver wird langsam auf 180 bis 190=C erhitzt. Dabei bildet sich zuerst das entspre-
chendc Kaliumphenolat, wobei gebildetes Wasser mit wenig 4-Brom-2,6-dimethylanisol abdestilliert. Bei
etwa 200—220° C tritt die weitere Reaktion zu Phcnoxyanisol ein. Nach etwa 4—5 Stunden ist die Umsetzung
beendet. Die erkaltenc Masse wird erschöpfend mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel
wie Methyle:tchlorid extrahiert. Das Filtrat von gebildeten anorganischen Salzen wird anschließend
mehrfach mii In-Natronlauge und Wasser ausgeschüttelt.
Nach Verdampfen des Methylenchlorids erhält man ein Rohprodukt, das noch durch 4-Brom-2.6-dimethylanisol
verunreinigt ist. Nach der Destillation erhält man 86 g 4(4-Chlor-3,5-dimethylphcnoxy)-2.6-dimethylanisol,
das unter 3 Torr bei lsVc siedet.
b) 4(4-C'hlor-3,5-dimcthy!phcnoxy)-3,5-dimcthylphenol
Einer Lösung von 125 ml 38% Bromwasserstoffsäure und 300 ml Eisessig werden 40 g4(3,5-Dimethyl-
in
erhitzt man das Gemisch 2 Stunden am Rückflußkühler. Nach Einengen unter vermindertem Druck
wird der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach mehrfachem Ausschütteln
des organischen Extraktes mit Wasser wird derselbe eingeengt und der Rückstand unter stark
vermindertem Druck destilliert. Man erhält 39 g 4(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-3,5-dimethylphenol.
das unter 2—3 Torr bei 186—190° C siedet.
Kl
2) 4(4-Chlorphenoxy)-anisol, Kp.4 = 163—167 C.
4(4-Chlorphenoxy)-phenol, Kp., = 174- 176 C.
3) 4(6-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-2,6-dimethylanisol,
Kp.3_4 = 186° C.
4(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-2,6-dimethyl, K.p.
4) 4(4-Chlor-2-methylphenoxy)-2,6-dimethylanisol,
Kp.3_4 = 178—180 C.
4(4-Chlor-3-methylphenoxy)-2,6-dimethylphcnol, Kp.3_4 = 192-195 C.
5) 4(4-Chlor-3-methylphenoxy)-anisol, Kp.2_j = 167—170°C.
4(4-Chlor-3-methylpher>oxy)-phenol. Kp.2_j = 185—187° C.
4(4-Chlor-3-methylpher>oxy)-phenol. Kp.2_j = 185—187° C.
6) 4(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-3,5-dimethylanisol,
Kp.2_3 = 180—185 C.
4(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-3,5-dimethylphenol, Kp.2_j = 186—190 C.
7) 4(4-Phenylphenoxy)-anisol, F. = 710C.
4(4-Phenylphenoxy)phenol, F. = 100° C.
8) 4(3,4-Dichlorphenexy}-anisol, Kp.2_3 = 177° C.
4(3,4-Dichlorphenoxy)-phcnol, Kp.2_j = 187—1900C.
4(3,4-Dichlorphenoxy)-phcnol, Kp.2_j = 187—1900C.
9) 4(2-!sopropy!-5-methylphcnGxy)-aniso!.
Kp.2_3 = 162X.
4(2-Isopropyl-5-methylphenoxy)-phenol.
4(2-Isopropyl-5-methylphenoxy)-phenol.
Kp.2_j = i 70—i71"C.
10) 4(4-Cyclohexylphenoxy)-anisol,
Kp.3 = 204—2080C.
4{4-Cyclohexylphenoxy)-phenol.
Kp.3 = 215—217° C.
11) 4(2-Cyclohexylphenoxy)-anisol, Kp.3 = 187—1900C.
4(2-Cyclohexylphenoxy)-phenol, Kp.j = 200—205° C.
12) 4{2-Cyclohexyl-5-meihyiphenüxyj-anisol.
Kp.j = 185—1900C.
4(2-Cyclohexyl-5-methylphenoxy)-phcnol.
Kp.., = 210—215" C.
13) 4(3,5-Dichlorphenoxy)-anisol,
Kp., _4 = 170—190" C.
4(3,5-DichIorphenoxy)-phcnol,
Kp.., = 192—195" C.
Kp.., = 210—215" C.
13) 4(3,5-Dichlorphenoxy)-anisol,
Kp., _4 = 170—190" C.
4(3,5-DichIorphenoxy)-phcnol,
Kp.., = 192—195" C.
Herstellung der Ausgangsstoffe nach Verfahren b)
I) 4(2,4-Dichlorphenoxy)-phenol
I) 4(2,4-Dichlorphenoxy)-phenol
Man löst unter Rühren in 100 ml Dimethylformamid 163 g 2,4-Dichlorphenol und 180 g 4-Chlornitrobenzol.
Nach Zugabe von 140 g Kaliumcarbonat und 14 g Kupferpulver wird das Reaktionsgemisch
4 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man die Reaktionslösung
von anorganischen Salzen ab. überschüssiges Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Methanol versetzt.
trobenzol vom Schmelzpunkt 74"C (korr.) aus.
Man löst die 235 g der obengenannten Verbindung in 2,5 Liter eines Gemisches gleicher Volumina Tetrahydrofuran
und Methanol. Nach Zugabe von Raney-Nickel schüttelt man die Lösung unter Wasserstoff.
Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man die Lösung vom Katalysator ab. Beim
Einengen scheiden sich 210 g 4(2,4-Dichlorphenoxy)-anilin vom Schmelzpunkt 60° C (korr.) aus.
Unter Erwärmen und Rühren werden 100 g 4(2,4-Dichlorphenoxy)-anilin in 300 ml Eisessig gelöst.
Man kühlt auf 55X und tropft 350 ml 2n-Salzsäure hinzu. Dabei scheidet sich das Hydrochlorid des
Anilins in feinverteilter Form aus. Durch Zutropfen von 300 ml 2n-Natriumnitritlösung wird dann diazotiert.
Darauf werden unter weiterem Rühren auf einmal 100 ml 38%igc Borfluorwasserstoffsäure zugegeben.
Es scheidet sich das Diazoniumfluoborrat aus. das abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Man
erhält 31,5 g4(2,4-Dichlorphenoxy)-phcnoldiazoniumfluoborrat
vom Schmelzpunkt 200° C (korr.: Zersetzung).
Unter Rühren und Erwärmen trägt man langsam bei etwa 100—1100C 135,5 g 4(2,4-Dichlorphenoxy)-phenoldiazoniumfluoborrat
in 100 ml Essigsäureanhydrid ein. Unter lebhafter Stickstoffentwicklung bildet sich das Acetoxyphenol. Nach etwa 3 Stunden ist
die Reaktion beendet, überschüssiges Acetanhydrid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wird in 400 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 100 ml 45% Natronlauge 2 Stunden
am Rückflußkühler erhitzt. Nach Verdampfen des Methanols wird der Rückstand mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Extrakt wird mehrfach mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne
eingeengt. Nach Destillation unter stark vermindertem Druck erhält man 66 g 4(2,4-Dichlorphenoxy)-pheno"!
vom Schmelzpunkt 82°C (korr.): Kp.4 == 200 bis
204° C.
Nach analogem Verfahren werden folgende Phenole erhalten:
I) 4(2-Chlorphenoxy)-phenol,
I) 4(2-Chlorphenoxy)-phenol,
Kp.2_3 = 172—175° C.
4(4-Chlor-2-cyclopentylphenoxv)-phenol.
Kp.4_5 = 216—225CC.
5 3)
0 1 —Lr—
Kp.3 = 222—223° C.
Claims (1)
- Patentansprüche:I. 4- Phenoxy - phenoxyulkuncarbonsäurederivute der allgemeinen Formel IO—CH-COOXin derRl ein WasserstofTatom, eine Cyclopentyl-. Cyclohexyl-, Phenyl-, Methylcyclohexyl- oder Äthylcyclohexylgnippe oder — falls wenigstens einer der Substituenten R2 bis R8 nicht ein Wasserstoffatom bedeutet oder falls R9 wenigstens 2C-Atome aufweist — ein Chloratom, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasscrstoffatome, Chloratome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen,R4 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Alkylrest mit 1 bis 4C-Atomen, ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest,R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander WasserstofTatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, R9 einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, oder einen Phenylrest undX ein WasserstofTatom, das Kation einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Base oder einen Koh-IcnwasscrstofTrest mit I bis 10 C-Atomen
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1981
- 1981-05-21 US US06/265,902 patent/US4391995A/en not_active Expired - Lifetime
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