DE2136621A1 - Process for the catalytic production of 6-DeoxytetracycIinen - Google Patents

Description

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ALFA Farmaoeutioi S«p.A._f Bologna, Italien.ALFA Farmaoeutioi S «pA _f Bologna, Italy. Verfahren zur katalytisohen Herstellung von 6-DeoxytetraoyolinenProcess for the catalytic production of 6-Deoxytetraoyolinen

Sie Erfindung bezieht sioh auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 6-Seoxytetraoyolinen,insbesondere auf eine katalytisch^ Hydrierung, wobei auf zweokm&ssige und wirksame Waise 6-Seoxytetraoyoline mit der Formel von Fig. 1 des Fonaelblattee erhalten worden können, in der R₁ ein Wasserstoffaton oder eine Hydroxylgruppe darstellt. Die Verbindungen mit der Formel von Fig. 1 sind amphoter und bilden deshalb mit sauren oder basisohen Verbindungen Additionss&lze· Me Erfindung bezieht sich denn aueh fernseur auf die l@^ef®l,limg v©a ö-Deoxy-tetraoyelinen auch aufThe invention relates to a new process for the production of 6-Seoxytetraoyolinen, in particular to a catalytic hydrogenation, where in two-fold and effective orphans 6-Seoxytetraoyolines with the formula of Fig. 1 of the Fonaelblattee can be obtained, in which R _{1 is} a hydrogen tone or represents a hydroxyl group. The compounds with the formula of FIG. 1 are amphoteric and therefore form addition compounds with acidic or basic compounds

ihre Additionscalze« ιtheir addition calculi

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6-Seoxytetraoycline und insbesondere cf-6-Deoxy-5-oxytetraoyclin (Doxioyclin) sind Antibiotika mit einer grossen therapeutischen Wirkung. Sie zeigen nämlich eine gut umschriebene Aktivität gegen eine grosse Anzahl Gram-positive und Gram-negative Organismen. Ferner sind sie in saurem Medium stabil, während sie in hoher und dauernder Konzentration in Blut aufgenommen werden können.6-Seoxytetraoycline and especially cf-6-Deoxy-5-oxytetraoycline (Doxioyclin) are antibiotics with a great therapeutic effect. They show a well-defined activity against a large one Number of gram-positive and gram-negative organisms. Furthermore, they are stable in acidic medium, while they are in high and sustained concentration can be absorbed into blood.

In der antibiotischen Therapie hat Soxicyclin eine hervorragende Stelle erreicht. Sine einfache und praktische Herstellungsmethode, die in technischem Umfang ausgeführt werden kann, ist denn auch erwünscht.Soxicycline is excellent in antibiotic therapy Position reached. Its simple and practical manufacturing method that can be carried out on a technical scale, is also desirable.

Ebenso wie alle anderen 6-Deoxytetracycline wurde Doxioyclin bisher durch katalytisohe Hydrierung der entsprechenden 6-Methylen-6-deoxytetracyoline hergestellt. Sie katalytische Hydrierung wurde in Gegenwart von grossen Mengen Edelmetallkatalysatoren, wie Platin, Palladium, Rhodium und Butenium, ausgeführt. Es ist klar, dass Trennungsmethoden, bei denen es sich um grosse Mengen Edelmetalle handelt, nicht nur Probleme ökonomischer Art, sondern auch sekundäre Probleme, wie die Rückgewinnung des Metalls nach Ablauf der Reaktion, mit sich bringen.Just like all other 6-deoxytetracyclines, doxioycline has been used so far produced by catalytic hydrogenation of the corresponding 6-methylene-6-deoxytetracyolines. They catalytic hydrogenation was in the presence of large amounts of precious metal catalysts such as platinum, palladium, rhodium and butenium. It is clear that methods of separation where there are large quantities of precious metals, not only problems of an economic nature, but also secondary problems, such as the recovery of the Metal after the reaction has ended.

Zur Erläuterung des obenangegeben bekannten Standes der Technik kann auf J. Am. Ghern. Soo. 8£, 2643, 1963» verwiesen werden, worin von Ch. R. Stephens et al, eine Methode zur Herstellung von Soxicydin beschrieben wird, wobei, ausgehend von 50 g 6-Seoxy-6-methylen-5-oxytetraoyclin, 7i4 g Soxioyclin-hemialkoholat-hemihydrat-HCl unter Anwendung von 5 g Platinoxydkatalysator erhalten wurde.In order to explain the above-mentioned known prior art on J. Am. Ghern. Soo. 8 £, 2643, 1963 », in which from Ch. R. Stephens et al, a method for the production of Soxicydin is described, where, starting from 50 g 6-Seoxy-6-methylen-5-oxytetraoycline, 7i4 g Soxioycline-Hemialkoholat-Hemihydrat-HCl using 5 g of platinum oxide catalyst was obtained.

Gemaas einer anderen Methode, die in der amerikanischen Patentschrift 3 200 149 (8/IO/65), angegeben ist, wurde Doxicyolin in einer Ausbeute von 20# erhalten, indem man 40 g Hexoxy-6-methylen-5-oxytetraoyolin unter Anwendung von 40 g eines 5#-igen Rhodiumkatalysators auf Beinsohwari hydriert· . ,According to another method disclosed in US Pat. No. 3,200,149 (8 / IO / 65), doxicyoline was obtained in a yield of 20 # by adding 40 g of hexoxy-6-methylene-5-oxytetraoyoline using 40 g of a 5 # rhodium catalyst hydrogenated on Beinsohwari ·. ,

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Gemäeβ der Erfindung hat es eich nun gezeigt, dass 6-Deoxytetracycline und insbesondere o<-6-Deoxy-5-oxytetracyclin (Doxicyclin) auf zweökm&ssige und wirksame Weise sowie in hoher Ausbeute erhalten werden können, indem man die Reduktion der entsprechenden 6-Beoxy-6-methylentetracycline in Gegenwart von üblichen Metallkatalysatoren, wie Nickel und Kobalt, ausführt.According to the invention it has now been shown that 6-Deoxytetracycline and in particular o <-6-deoxy-5-oxytetracycline (doxicycline) on two kilometers and can be obtained efficiently as well as in high yield by reducing the corresponding 6-beoxy-6-methylenetetracyclines in the presence of common metal catalysts such as nickel and cobalt, executes.

Sie Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Deoxytetraoyclinen, insbesondere von o(-6-Deoxy-5-oxytetracyolinen, dadurch gekennzeichnet, dass die 6-Deoxytetracyoline durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 6-Methylen-tetracycline mit der Formel von Fig. 2 und Fig. 3 des Formelblattes hergestellt werden, worin IL ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und IL· ein Chlor- oder ein Bromatom darstellen, aufgelöst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Nickel- oder Kobaltkatalysators, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivators, bei einer Temperatur von 0°-60°C, vorzugsweise 10°-40°C und unter Druck von 1-150 kg/cm , vorzugsweise 1^10 kg/cm .You invention relates to a method for the production of 6-deoxytetracyclines, especially o (-6-deoxy-5-oxytetracyolines, characterized in that the 6-Deoxytetracyoline by catalytic Hydrogenation of the corresponding 6-methylene-tetracyclines with the formula of Fig. 2 and Fig. 3 of the formula sheet are prepared in which IL a Hydrogen atom or a hydroxyl group and IL · a chlorine or a Represent a bromine atom, dissolved in an inert solvent in the presence of a nickel or cobalt catalyst, and optionally in the presence of an activator, at a temperature of 0 ° -60 ° C, preferably 10 ° -40 ° C and under pressure of 1-150 kg / cm, preferably 1 ^ 10 kg / cm.

Die verbesserte Herstellungsmethode von 6-Deoxy-tetracyclinen, insbesondere von e(-6-Deoxy-5-oxytetracyclin (Doxioyclin) gemäss derThe improved production method of 6-deoxy-tetracyclines, in particular of e (-6-deoxy-5-oxytetracycline (doxioycline) according to

Erfindung kann wie folgt ausgeführt werden. Eine Lösung einer Tetracyclin verbindung mit in der 6-Stellung einer Methylengruppe in einem inerten Lösungsmittel wird mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart einer katalytisohen Menge Nictoel- oder Kobaltkatalysator bei einer derartigen Temperatur und Druck behandelt, dass die doppelte Methylenbindung in dem Ausgangstetracyolin gesattigt wird. Dabei entsteht ein Gemisch von tt-6-Deoxytetraoyolin und P-6-Deoxytetracyclin. Diese Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden und nach Entfernung des Katalysators mittels der üblichen Trennungstechniken getrennt werden,Invention can be carried out as follows. A solution of a tetracycline compound with in the 6-position of a methylene group in one inert solvent is combined with gaseous hydrogen in the presence a catalytic amount of Nictoel- or cobalt catalyst at such a temperature and pressure that the double methylene bond is treated in which the starting tetracyoline is saturated. This creates a mixture of tt-6 deoxytetracycline and P-6 deoxytetracycline. These connections can be obtained from the reaction mixture and separated after removal of the catalyst by means of the usual separation techniques, wie Chromatographie oder Niederschlagen unter Anwendung einer Verbindung,such as chromatography or precipitation using a compound,

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die mit Tetraoyclinen ein schwerlösliches Salz bildet. Als inerteswhich forms a sparingly soluble salt with tetraoyclines. As an inert Lösungsmittel kan jedes Lösungs- oder Dispergiermittel benutzt werden, das unter den Reaktionsumständen stabil ist, keinen nachteiligen Einfluss auf die Wirksamkeit des Katalysators hat-und nioht mit dem Antibiotikum reagiert. In diesem Zusammenhang können als geeignete Lösungsmittel polare Lösungsmittel,entweder separat oder gemischt mit Wasser, wie die niederen Alkohole (Methanol, Aethanol und Propanol), cyclische und verzweigte wasserlösliche Aether, (Dioxan,,.Tetrahydrofuran, Diäthylenglyool, Monomethyläther.und 2-Aethoxyäthanol) und ferner Dimethylformamid, Dimethylacetamid und analoge Verbindungen genannt werden.Solvent, any solvent or dispersant that is stable under the reaction conditions can be used, no detrimental effect on the effectiveness of the catalyst has - and nioht with the antibiotic reacted. In this context, suitable solvents can be used polar solvents, either separately or mixed with water, such as the lower alcohols (methanol, ethanol and propanol), cyclic and branched water-soluble ethers, (dioxane ,,. Tetrahydrofuran, diethylene glycol, monomethylether and 2-ethoxyethanol) and also dimethylformamide, Dimethylacetamide and analogous compounds are mentioned.

Die Temperatur, bei welcher die katalytische Hydrierung gem&ss dem erfindungsgemttssen Verfahren ausgeführt werden kann, ist nicht kritisch und kann von 0° bis 6O⁰C variieren. Vorzugsweise wird die Hydrierung bei einer Temperatur zwischen 10° und 40⁰C ausgeführt.The temperature at which the catalytic hydrogenation gem ss & erfindungsgemttssen can be carried out the process is not critical and may vary from 0 ° to 6O ⁰ C. Preferably, the hydrogenation is carried out at a temperature between 10 ° and 40 ⁰ C.

Der Katalysator, der bei der Hydrierung gem&ss dem erfindungsgemftssen Verfahren benutzt wird, ist Nickel oder Kobalt, vorzugsweise in Form von Raney-Nickel und Haney-Kobalt. Raney-Nickel und Raney-Kobalt enthalten bekanntlich Aluminium in ungefähr den gleichen Mengen, gemäss der Formel NiAIp beziehungsweise CoAl₂. Das Aluminium wird durch Behandlung der Legierung mit Natriumhydroxyd entfernt. Der Rückstand, der aus Nickel bzw. Kobalt besteht, wird sorgfaltig mit Wasser gewaschen um den TJeberschuss an Natriumhydroxyd vollständig zu entfernen. Der auf diese Weise erhaltene Katalysator wird unter einem Lösungsmittel aufbewahrt, vorzugsweise das selbe Lösungsmittel wie für die katalytische Hydrierung benutzt wird.The catalyst which is used in the hydrogenation according to the process according to the invention is nickel or cobalt, preferably in the form of Raney nickel and Haney cobalt. It is known that Raney nickel and Raney cobalt contain aluminum in approximately the same amounts, according to the formula NiAlp and CoAl _2, respectively. The aluminum is removed by treating the alloy with sodium hydroxide. The residue, which consists of nickel or cobalt, is carefully washed with water in order to completely remove the excess sodium hydroxide. The catalyst obtained in this way is kept under a solvent, preferably the same solvent as that used for the catalytic hydrogenation.

Die Raney-Nickel- und die Raney-Kobalt-Katalysatoren können separat oder, in einigen Fallen, zusammen mit einer Spur eines Aktivatore bestehend aus Kupfer, Zink, Chrom, Molybdän, Cerium, Platin, Palladium oderThe Raney nickel and the Raney cobalt catalysts can be used separately or, in some cases, along with a trace of an activator consisting of copper, zinc, chromium, molybdenum, cerium, platinum, or palladium

I II I

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Rhodium benutzt werden· Ein derartiger Aktivator oder Promotor kann in Form eines wasserlöslichen Salzes, vorzugsweise das Chlorid, benutzt werden. Die Promotormenge um den Nickel- und Kobaltkatalysator zu aktivieren kann erfindungsgemäss zwischen 0,01 und 5 Gew.^, vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,5 Gew.^, bezogen auf die Menge Nickel bzw. Kobalt» variieren. Die Menge von bei dem erfindungsgemässen Verfahren zu benutzendem Katalysator kann zwischen weiten Grenzen variieren. Sie besten Resultate werden aber mit einer Menge Nickel bzw. Kobalt von 1-30 Gew.^, vorzugsweise 5-10 Gew.%, bezogen auf die zu hydrierende Menge Tetracyolinverbindung, erzielt.Rhodium can be used · Such an activator or promoter can be used in The form of a water-soluble salt, preferably the chloride, is used will. According to the invention, the amount of promoter to activate the nickel and cobalt catalyst can be between 0.01 and 5% by weight, preferably between 0.1 and 0.5 wt. ^, based on the amount of nickel or cobalt » vary. The amount of catalyst to be used in the process according to the invention can vary between wide limits. she However, best results are achieved with an amount of nickel or cobalt of 1-30 wt.%, preferably 5-10 wt.%, based on the amount to be hydrogenated Amount of tetracyoline compound achieved.

Der Druck, wie dieser während der Hydrierung gemäss der Erfindung angewandt wird, ist nicht kritisch und kann im allgemeinen von atmosphärisohem Druck bis zu sehr hohem Druck, z.B. 150 kg/cm , variieren. Vorzugsweise wird aber ein Druck zwischen 1 und 10 kg/cm angewandt, da dann die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrene vereinfacht wird. Die Hydrierung bei atmosphärischem Druck wird bekanntlich im allgemeinen in einer Vorrichtung ausgeführt, die eine bestimmte Menge Vasserstoff in einem Behälter enthält, so dass das Volumen des während der Reaktion verbrauchten Wasserstoffes gemessen werden kann.The pressure like this during the hydrogenation according to the invention is not critical and can generally vary from atmospheric pressure to very high pressure, for example 150 kg / cm. Preferably, however, a pressure between 1 and 10 kg / cm is applied, since then the execution of the method according to the invention is simplified. As is known, hydrogenation at atmospheric pressure is generally carried out in an apparatus which contains a certain amount of hydrogen in a container, so that the volume of the during the reaction consumed hydrogen can be measured.

Wie oben bereits angegeben, bezieht sich das erfindungsgemässe Verfahren auch auf die Herstellung von Additionssalzen der 6-Deoxytetracycline, unter denen die sauren und Metallsalze. Diese Salze können auf die zum Erhalt von Additionssalzen von anderen Tetracyclinen bekannten Weisen erhalten werden. Die Salze können pharmazeutisch akzeptierbar oder nicht akzeptierbar sein. Mit "pharmazeutisch akzeptierbare Salze" werden Salze von Säuren und Metallen gemeint, welche die Toxicität des amphoteren Antibiotikums nicht beträchtlich erhöhen. Vorzugssalze sind die Salze vonAs already indicated above, the invention relates Process also applies to the preparation of addition salts of 6-deoxytetracyclines, among which the acidic and metal salts. These salts can on those known to obtain addition salts from other tetracyclines Wise to be preserved. The salts may or may not be pharmaceutically acceptable. With "pharmaceutically acceptable salts" are used Salts of acids and metals meant that the toxicity of the amphoteric Antibiotic does not increase significantly. Preferred salts are the salts of pharmazeutisch akseptierbare» Säuren, unter denen anorganische Säuren, wiepharmaceutically acceptable »acids, among which inorganic acids such as

Salzsäure, Wasserstoffbromid, Wasserstoffjodid, Phosphorsäure, Metha-Hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrogen iodide, phosphoric acid, metha-

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phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und organische Säuren, wie Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure., Apfelsäure, Benzoesäure, Gluconsäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, und Arylsulfonsäuren, wie p-Tolueneulfonsäure und SuIfosalicylsäure. Ausser dass diese Salze zu der therapeu-phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid and organic acids such as Tartaric acid, acetic acid, citric acid., Malic acid, benzoic acid, gluconic acid, glycolic acid, succinic acid, and arylsulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and sulfosalicylic acid. Except that these salts are added to the therapeutic

tischen Wirksamkeit der 6-Deoxytetracyoline beitragen, sind sie auch zum Isolieren und Beinigen dieser Antibiotika geeignet. Beispiel I If the 6-Deoxytetracyolines contribute to their effectiveness, they are also suitable for isolating and killing these antibiotics. Example I.

Man löste 1 g H-oi-Chlor-o-deoxy-o-methylen-S-oxytetracyclin-p-1 g of H-oi-chloro-o-deoxy-o-methylene-S-oxytetracycline-p-

_ toluensulfonat in 250 cnr Methanol auf. Man setzte 0,05 g Raney-Nickel-Katalysator zu, wonach die Hydrierung bei Umgebungstemperatur in einem Hydrierungstank bei einem Druck von 5 kg/cm während 5 Stunden ausgeführt wurde. Nach Ablauf wurde der Katalysator durch Filtrierung entfernt. Durch Chromatographierung des Filtrats konnte darin die Gegenwart von o(-6-Deoxy-5-oxytetracyclin nachgewiesen werden. Beispiel II _ toluene sulfonate in 250 cnr methanol. 0.05 g of Raney nickel catalyst was added, and hydrogenation was carried out at ambient temperature in a hydrogenation tank at a pressure of 5 kg / cm for 5 hours. At the end of the process, the catalyst was removed by filtration. The presence of o (-6-deoxy-5-oxytetracycline could be detected therein by chromatography of the filtrate. Example II

Man wiederholte die Ausführung von Beispiel I, jedoch mit dem Unterschied, dass man statt Raney-Nickels eine gleiche Menge Raney-Kobalt benutzte. Durch Chromatographierung nach Ablauf der Hydrierung konnteThe execution of Example I was repeated, but with the difference that instead of Raney nickel, an equal amount of Raney cobalt was used used. Chromatography after the hydrogenation had ended

nachgewiesen werden, dass crt-6-Deoxy-oxytetracyclin gebildet war. Beispiel III it can be demonstrated that crt-6-deoxy-oxytetracycline was formed. Example III

Ausgehend von 6-Deoxy-6-methylen-5-oxytetracyolin HCl erhielt man unter den in Beispiel I angegebenen Umständen al -o-Deoxy-S-tetracyclin, wie durch Papierchromatographie nachgewiesen werden konnte. Beispiel IY Starting from 6-deoxy-6-methylene-5-oxytetracyoline HCl, under the circumstances given in Example I, al -o-deoxy-S-tetracycline was obtained, as could be demonstrated by paper chromatography. Example IY

Man löste 5 g 11- O( -Chlor^-Deoxy-ö-methylen-S-oaytetraoyclin-ptoluensulfonat in 100 onr eines Gemisches von 50$ Wasser und N,N-Dimethyl-5 g of 11- O (-chloro ^ -deoxy-ö-methylene-S-oaytetraoyclin-ptoluenesulfonate were dissolved in 100% of a mixture of 50 $ water and N, N-dimethyl- acetamid auf· Man fügte 0,25 β Raney-Nickel an die Lösung hinzu, wonachacetamide on · 0.25 β Raney nickel was added to the solution, followed by

• ' ι• 'ι

man die Hydrierung auf die Weise ausführte, wie in Beispiel I angegebenthe hydrogenation was carried out in the manner indicated in Example I.

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ist. Nach Ablauf wurde das Gemisch filtriert, wonach im Filtrat die Gegenwart vono(-6-Deoxy-5-oxytetracyclin (in Form der Base) nachgewiesen werden konnte. Sie. Menge betrug 1,34 g· Sie Beatimmung der Ausbeute an rt-6-Deoxy-5-oxytetracyclin wurde gemäss der quantitativen Papierchromatographiemethode in Mcllwain-Puffer mit einem pH von 4» 2 unter Anwendung von Whatman No. 4 Papier durchgeführt. Das Chromatogramm wurde in einem Gemisch von 40 Volumenteilen Aethylacetat, 25 Volumenteilen Nitromethan und 2 Volumenteilen Chloroform entwickelt. Nach Ablauf der Entwicklung wurde das Papier getrocknet und Ammoniakdämpfen ausgesetzt. Me Intensität des dabei erschienen Bandes verglich man mit derjenigen der bekannten Normalmengen. Genauere Resultate wurden erzielt, indem man das Band mit Methanol eluierte und die Menge o<-6-Deoxy-5-oxytetraoyclin spektralphotome trisch bestimmte.
Beispiel V is. After the end of the mixture, the mixture was filtered, after which the presence of o (-6-deoxy-5-oxytetracycline (in the form of the base) could be detected in the filtrate. The amount was 1.34 g. Deoxy-5-oxytetracycline was carried out according to the quantitative paper chromatography method in Mcllwain buffer with a pH of 4 »2 using Whatman No. 4. The chromatogram was developed in a mixture of 40 parts by volume of ethyl acetate, 25 parts by volume of nitromethane and 2 parts by volume of chloroform After the development, the paper was dried and exposed to ammonia vapors. The intensity of the band which appeared was compared with that of the known standard amounts. More precise results were obtained by eluting the band with methanol and the amount of o <-6-deoxy-5 -oxytetraoycline spectrophotometrically determined.
Example V

Eine LOsung von 5 g 6-Seoxy-6-methylen-5-oxytetracyclin HGl in 1 Liter Methanol wurde bei einem Druck von 5 kg/cm und einer Temperatur von 5O⁰C in Gegenwart von 0,25 g Baney-Nickel und 0,0025 g von einem der in der nachstehenden Tabelle angegebenes Aktivatoren, in Form des Chlorids, hydriert. In allen Fällen wurde ct-6=Deoxy-5-oxytetracyclin in Mengen geformt, die ebenfalls in der nachstehenden Tabelle angegeben sind.A solution of 5 g of 6-Seoxy-6-methylene-5-oxytetracycline HGL in 1 liter of methanol was kg at a pressure of 5 / cm and a temperature of 5O ⁰ C in the presence of 0.25 g Baney nickel and 0, 0025 g of one of the activators given in the table below, in the form of the chloride, hydrogenated. In all cases ct-6 = deoxy-5-oxytetracycline was formed in amounts also given in the table below.

TabelleTabel

Aktivator Menge gebildetes #-6-Deoxy-5-tetracyclin gActivator Amount of # -6-Deoxy-5-tetracycline formed g

(als Base)(as base)

1,551.55

CuCl₂.2H₂O 1,61CuCl ₂ .2H ₂ O 1.61

ZnC12 1,68ZnC12 1.68

CrCl,.6H₂O 1,62CrCl, .6H ₂ O 1.62

MoCl₂ 1,68MoCl ₂ 1.68

BhCl ' 1,73 !BhCl '1.73!

? ι ? ι

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PdCl₂ 1,76PdCl ₂ 1.76

H₂PtCl₆.6H₂O 1,73H ₂ PtCl ₆ .6H ₂ O 1.73

Beispiel 71Example 71

Man löste 20 g H-oC-Chlor-o-deoxy-ö-methylen-S-oxytetracyclin-ptoluensulfonat in 100 cnr eines Gemisches von 65% Ν,Ν-Dimethylacetamid und Wasser auf. Der Lösung setzte man zuerst 1 g Raney-Nickel und danach 0,4 cnr einer 5%-igen Lösung von PdCl₂ in Wasser zu. Unter ständigem Rühren hielt man das Gemisch unter Wasserstoff während 3Ür Stunden bei20 g of H-oC-chloro-o-deoxy-ö-methylene-S-oxytetracycline ptoluenesulfonate were dissolved in 100 cnr of a mixture of 65% Ν, Ν-dimethylacetamide and water. First 1 g of Raney nickel and then 0.4 cnr of a 5% solution of PdCl ₂ in water were added to the solution. With constant stirring, the mixture was kept under hydrogen for 3Ür hours

einem Druck von 5» 5 kg/cm . Nach Ablauf der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtrierung entfernt. Die Lösung, in der sich 5»β g o(-6-Deoxy-5-oxytetracyclin (in Form der Base) befanden, wurde mit 20 g Sulfosalicylsäure aufgelöst in 200 cm eines Gemisches von Dimethylacetamid und 50% Wasser behandelt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach der Niederschlag durch Filtrierung entfernt, mit Aceton gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt 12,7 g rohes p(-6-Deoxy-5-oxytetracyclin-sulfosalicylat. Min kristallisierte das Salz um in Methanol, wobei 9,3 g Produkt mit einer Reinheit von 82% erhalten wurde. Man isolierte daraus 3,8 g oi-6-Oxy-5-oxytetracyclin-HCl-hemialkoholat-hemihydrat' auf die übliche Weise.a pressure of 5 »5 kg / cm. After the reaction was over, the catalyst became removed by filtration. The solution in which 5 »β g o (-6-Deoxy-5-oxytetracycline (in the form of the base) was found with 20 g of sulfosalicylic acid dissolved in 200 cm of a mixture of dimethylacetamide and 50% water treated. The mixture was left for 6 hours at ambient temperature stirred, after which the precipitate was removed by filtration, washed with acetone and dried. 12.7 g of crude p (-6-deoxy-5-oxytetracycline sulfosalicylate were obtained. The salt recrystallized in methanol to give 9.3 g of product with a purity of 82%. One isolated from it 3.8 g oi-6-oxy-5-oxytetracycline-HCl-hemialkoholat-hemihydrate ' in the usual way.

Claims (1)

AnsprücheExpectations 1. Verfahren zur Herstellung von 6-Deoxytetracyclinen mit der Formel von Fig. 1 des Formelblattes, in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6«-Deoxy-6-methylentetracyclin mit der Formel von Fig. 2 oder Fig. 5 des Formelblattes, worin. R. die obenangegebene Bedeutung hat und R₂ ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt, aufgelöst in einem inerten polaren Lösungsmittel, das gegebenenfalls mit Wasser gemischt is,t, in1. A process for the preparation of 6-deoxytetracyclines with the formula of Fig. 1 of the formula sheet, in which R _{1 represents} a hydrogen atom or a hydroxyl group, characterized in that a 6 ″ -deoxy-6-methylentetracycline with the formula of Fig. 2 or 5 of the formula sheet, in which. R. has the meaning given above and R _{2 represents} a chlorine atom or a bromine atom, dissolved in an inert polar solvent, which is optionally mixed with water, in 2 09838/11612 09838/1161 Gegenwart eines Nickel- oder Kobaltkatalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivators, bei einer Temperatur zwischen 0 und 60 C, vorzugsweise zwischen 10° und 40°0 und bei einem Druck zwischen 1 und 150 kg/cm , vorzugsweise zwischen 1 und 10 kg/cm _y katalytisch hydriert.Presence of a nickel or cobalt catalyst, optionally in the presence of an activator, at a temperature between 0 and 60 ° C., preferably between 10 ° and 40 ° 0 and at a pressure between 1 and 150 kg / cm, preferably between 1 and 10 kg / cm _y catalytically hydrogenated. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von c<-6-Deoxy-5-oxytetracyclin, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung des entsprechenden Ausgang-o-Methylentetracyclins in Gegenwart von Raney-Hickel oder Raney-Kobalt, entweder allein oder in Zusammenwirkung mit einem Aktivator, bestehend aus einem Salz von Kupfer, Zink, Chrom, Molybdän, Cerium, Platin, Palladium oder Rhodium, ausgeführt wird.2. The method according to claim 1 for the preparation of c <-6-deoxy-5-oxytetracycline, characterized in that the catalytic hydrogenation of the corresponding starting o-methylenetetracycline in the presence by Raney-Hickel or Raney-Cobalt, either alone or in combination with an activator consisting of a salt of copper, zinc, chromium, molybdenum, cerium, platinum, palladium or rhodium. 5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das 6-Deoxytetracyclin unter Anwendung von Raney-Nickel als Hydrierungskatalysator, gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivators, hergestellt wird. .5. The method according to claim 1 and 2, characterized in that that the 6-deoxytetracycline using Raney nickel as Hydrogenation catalyst, optionally in the presence of an activator, is prepared. . 4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das 6-Deoxytetracyclin unter Anwendung von Raney-Kobalt als Hydrierungskatalysator, gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivators, hergestellt wird.4. The method according to claim 1 and 2, characterized in that that the 6-deoxytetracycline using Raney cobalt as Hydrogenation catalyst, optionally in the presence of an activator, is prepared. 3* Verfahren naoh einem der vorangehenden Ansprüche ₉ dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung der 6-Methylentetracycline mit der Formel von Fig. 2 und 3 in Gegenwart von Raney-Nickel oder Raney-Kobalt in einer Menge von I-30 Gew.$, vorzugsweise 3-10 Gew.%, bezogen auf die Menge zu hydrierende Tetracyclinverbindung ₉ gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivators, ausgeführt wird»3 * Method naoh one of the preceding claims _9, characterized in that the hydrogenation of the 6-methylenetetracyclines with the formula of FIGS. 2 and 3 in the presence of Raney nickel or Raney cobalt in an amount of 1-30% by weight, preferably 3-10% by weight, based on the amount of tetracycline compound ₉ to be hydrogenated, optionally in the presence of an activator, is carried out » 6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüchen, dadurch gekennze±e&[email protected]₉ dass sum Aktivieren des Ha&ey-Nlekela oder Ban@y-KobalWll5@l£@fe® Salze von Kupfer, Zink, Chrom₉ Molybdän, Cerium,6. The method according to one of the preceding claims, characterized in that it is marked ± e & n @ .t ₉ that sum activation of the Ha & ey-Nlekela or Ban @ y-KobalWll5 @ l £ @ fe® salts of copper, zinc, chromium ₉ molybdenum, cerium, 209838/1161209838/1161 Platin, Palladium oder Bhodium, in Mengen von 0,01-5 Gew.$, vorzugsweise 0,1-0,5 Gew.$, bezogen auf die Menge Hydrierungskatalysator, benutzt werden.Platinum, palladium or Bhodium, are used in amounts of 0.01-5 wt. $, Preferably 0, 1-0.5 wt. $, Based on the amount of the hydrogenation catalyst. 7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche,, dadurch gekennzeichne t, dass die katalytische Hydrierung in einem polaren organischen Lösungsmittel, entweder allein oder gemischt mit Wasser und bestehend aus einem niederen Alkohol, wie Methanol, Ae.thanoJ und Propanol, einem wasserlöslichen cyclischen oder verzweigten Aether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglycol, Monomethyläther,und 2-Aethoxyäthanol und ferner aus !!,N-Dimethylace-ta^iri oder N,IT-Dimethylformamid, ausgeführt wird.7. The method according to any one of the preceding claims ,, thereby marked that the catalytic hydrogenation in one polar organic solvent, either alone or mixed with water and consisting of a lower alcohol such as methanol, Ae.thanoJ and propanol, a water-soluble cyclic or branched ether such as dioxane, tetrahydrofuran, diethylene glycol, monomethyl ether, and 2-ethoxyethanol and also from !!, N-Dimethylace-ta ^ iri or N, IT-dimethylformamide, is performed. 8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichne t, dass o\-6-Deoxy-5-oxy tetracyclin ausgehend von 11-c*-Chlor-6-deoxy-6-methylen-5-oxytetracyclin in Form der Base oder eines Salzes, wie das Hydrochlorid oder das p-Toluensulfonat, hergestellt wird.8. The method according to any one of the preceding claims, characterized marked that o \ -6-deoxy-5-oxy starting from tetracycline of 11-c * -chloro-6-deoxy-6-methylene-5-oxytetracycline in the form of the base or a salt such as the hydrochloride or p-toluene sulfonate will. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass ,^-o-Deoxy-S-oxytetracyclin hergestellt wird, indem man von 6-Deozy-6-methylen-5-oxytetracyclin in Form der Base oder eines Salzes, wie das Bydrochlorid, Perchiorat oder Hydrofluorid, ausgeht.9. The method according to any one of claims 1-8, characterized in that that, ^ - o-Deoxy-S-oxytetracycline is made by one of 6-Deozy-6-methylene-5-oxytetracycline in the form of the base or one Salt, such as the hydrochloride, perchlorate or hydrofluoride, goes out. 10. Verfahren zur Herstellung von o(-6-Deoxy-5-oxytetracyclin, wie in der Beschreibung und in den Beispielen beschrieben.10. Process for the preparation of o (-6-deoxy-5-oxytetracycline, as described in the description and in the examples. 11. 6-Deoxytetracyclin, insbesondere o(-o-Deoxy-5-Qxytetracyclin, hergestellt gemäss dem Verfahren von einem der vorangehenden Ansprüche· 11. 6-Deoxytetracycline, in particular o (-o-Deoxy-5-Qxytetracycline, produced according to the method of one of the preceding claims 2098a8/11612098a8 / 1161