DE2134118C3 - 3,4-Dihydro-2 (1H) -quinazolinones, process for their preparation and medicinal preparations - Google Patents
3,4-Dihydro-2 (1H) -quinazolinones, process for their preparation and medicinal preparationsInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 3,4 - Dihydro - 2(1H) chinazolinone der allgemeinen Formel IThe invention relates to 3,4 - dihydro - 2 (1H) quinazolinones of the general formula I.
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV(c) a compound of the general formula IV
(D(D
IOIO
CH2 CH 2
N
\N
\
CONH,CONH,
(IV)(IV)
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel Vin which R 1 and R 2 have the above meaning, with an aldehyde of the general formula V.
'5'5
in der R1 eine Cyclopropyl- oder Trifluormethylgruppe, R^ ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe und R3 eine Phenyl- oder 2-Pyridylgruppe bedeutet und der Rest R2 in der 6- oder 7-Stellung steht.in which R 1 is a cyclopropyl or trifluoromethyl group, R ^ is a hydrogen or chlorine atom, an alkyl or alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, a nitro or trifluoromethyl group and R 3 is a phenyl or 2-pyridyl group and the radical R 2 is in the 6 or 7 position.
Spezielle Beispiele für die Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe. Spezielle Beispiele für die Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Specific examples of the alkyl radicals are the methyl, Ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl or tert-butyl group. Specific examples of the alkoxy radicals are the methoxy, ethoxy, n-propoxy, Isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy groups.
Die Chinazolinone der allgemeinen Formel 1 werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entwederThe quinazolinones of the general formula 1 are prepared according to the invention by in an known way either
R3 — CHOR 3 - CHO
(V)(V)
in der R3 die vorstehende Bedeutung hat, kondensiert,
oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vlin which R 3 has the above meaning, condensed, or
(d) a compound of the general formula VI
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 11(a) a compound of the general formula 11
(H)(H)
4545
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung
haben, reduziert oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IHin which R 1 , R 2 and R 3 have the above meaning, reduced or
(b) a compound of the general formula IH
NHNH
NH,NH,
(IN)(IN)
CHCH
5555
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit Phosgen, Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder einem niederen Halogenameisensäurealkylester zur Umsetzung bringt oder "<X in which R 1 , R 2 and R 3 have the above meaning, reacts with phosgene, Ν, Ν'-carbonyldiimidazole or a lower alkyl haloformate or "<X
CH,CH,
CONH2 CONH 2
OHOH
(VI)(VI)
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung
haben, erhitzt, oder
(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VlIin which R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, heated, or
(e) a compound of the general formula VI
(VlI)(VI)
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIIin which R 1 and R 2 have the above meaning, with a compound of the general formula VIII
R1-YR 1 -Y
(VIII)(VIII)
in der R3 die vorstehende Bedeutung hat und Y ein Lithiumatom oder den Rest MgCl, MgBr oder MgJ darstellt, kondensiert und anschließend der Hydrolyse unterwirft oder (O eine Verbindung der allgemeinen Formel IXin which R 3 has the above meaning and Y represents a lithium atom or the remainder of MgCl, MgBr or MgI, condensed and then subjected to hydrolysis or (O a compound of the general formula IX
(IX)(IX)
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutungin which R 1 , R 2 and R 3 have the above meaning
haben und X ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe ist, der Hydrolyse unterwirft.and X is a sulfur atom or an imino group which is subjected to hydrolysis.
Vorzugsweise wird die Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgeraisches mit einem Reduktionsmittel, z. B. einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid Üiisobutylaluminiumhydrid oder gemischten Metall hydriden, reduziert. Die Reduktion kann auch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Nickel, Palladium, Platinoxid, Kupfer oder Kobalt, durchgeführt werden. Es können • übliche Verfahren zur Reduktion einer Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung angewandt werden.Preferably the compound is the general Formula II in the presence of an inert solvent or solvent equipment with a reducing agent, z. B. a complex metal hydride such as sodium borohydride, Lithium borohydride, lithium aluminum hydride, isobutylaluminum hydride or mixed Metal hydrides, reduced. The reduction can also be carried out with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as nickel, palladium, platinum oxide, copper or cobalt. It can • Common methods for reducing a carbon-nitrogen double bond can be applied.
Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des eingesetzten Reduktionsmittels ab. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat, Essigsäure, Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Diglykolmethyläther und Dimethylformamid Die Umsetzung verläuft gewöhnlich bei Raumtemperatur. Erforderlichenfalls können höhere oder niedrigere Temperaturen angewandt werden.The type of solvent used depends on the type of reducing agent used. Examples suitable solvents are methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, acetic acid, water, Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, diethyl ether. Tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, Diglycol methyl ether and dimethylformamide The reaction usually takes place at room temperature. If necessary, higher or lower temperatures can be used.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines Säureacceptors durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid. Beispiele für geeignete Säureakzeptoren sind tert. organische Basen, wie Triäthylamin, Tri-n-propylamin, Pyridin, Dimethylanilin und N-Methylpiperidin, Alkalimetallsalze organischer Säuren, wie Natriumacetat und Kaliumacetat, oder anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat.The reaction of the compound of general formula III is preferably in the presence of a inert solvent and an acid acceptor carried out. Examples of suitable solvents are benzene, toluene, xylene, chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethylformamide. Examples of suitable acid acceptors are tert. organic bases such as triethylamine, tri-n-propylamine, Pyridine, dimethylaniline and N-methylpiperidine, alkali metal salts organic acids, such as sodium acetate and potassium acetate, or inorganic bases, such as sodium or potassium hydroxide or carbonate.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise in Gegenwart eines wasserfreien inerten Lösungsmittels und katalytischer Mengen eines wasserabspaltenden Mittels durchgeführt. Beispiele für verwendbare inerte Lösungsmittel sind Benzol und Toluol. Beispiele für wasserabspaltende Mittel sind Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Trichlormethansulfensäure, Trifluoressigsäure, eine Lösung von Chlorwasserstoff in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 601C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.The reaction of the compound of the general formula IV with the aldehyde of the general formula V is preferably carried out in the presence of an anhydrous inert solvent and catalytic amounts of a dehydrating agent. Examples of inert solvents that can be used are benzene and toluene. Examples of dehydrating agents are arylsulfonic acids such as benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, alkylsulfonic acids such as methanesulfonic acid and trichloromethanesulfenic acid, trifluoroacetic acid, a solution of hydrogen chloride in an alcohol such as methanol or ethanol. The reaction is preferably carried out at temperatures from 60 1 C to the boiling point of the solvent used.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Als Säuren können Mineralsäuren, wie Schwefelsäure und Salzsäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 90 bis 12O0C durchgeführt.The reaction of the compound of the general formula VI is preferably carried out in the presence of an acid. As acids, mineral acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid or organic acids such as acetic acid can be used. The reaction is preferably carried out at temperatures of 90 to 12O 0 C.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemische. Vorzugsweise wird die Verbindung der allgemeinen Formel VIII im Überschuß verwendet. Die Hydrolyse des Reaktionsproduktes wird vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen durchgeführt The reaction of the compound of the general formula VII with a compound of the general Formula VIII is carried out in an anhydrous inert solvent. Examples of suitable solvents are benzene, toluene, diethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane or their Mixtures. The compound of the general formula VIII is preferably used in excess. The hydrolysis of the reaction product is preferably carried out under alkaline conditions
Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel IX wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels mit Hilfe einer Säure oder einer Base unter Erwärmen durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan und Dimethylsulfoxid. Beispiele für verwendbare Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalimetallhydroxide und -carbonate, Erdalkalimetallhydroxide und Ammoniumhydroxid. Spezielle Beispiele für verwendbare Basen sind Natrium- und Kaliumhydroxid oder -carbonat sowie Calciumhydroxid und Bariumhydroxid.The hydrolysis of the compound of general formula IX is preferably carried out in the presence of a solvent carried out with the aid of an acid or a base with heating. Examples of suitable Solvents are methanol, ethanol, isopropanol, dioxane and dimethyl sulfoxide. Examples of usable Acids are mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Examples of usable Bases are alkali metal hydroxides and carbonates, alkaline earth metal hydroxides and ammonium hydroxide. Specific examples of bases that can be used are sodium and potassium hydroxide or carbonate as well as calcium hydroxide and barium hydroxide.
Die Chinazolinone der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch eine starke antiphlogistische Wirkung und eine sehr niedrige Toxizität aus. Die antiphlogistische Wirkung einiger Verbindungen der Erfindung und bekannter Antiphlogistika wurde nach dem Rattenpfotentest (vgl. Proc. Exptl. Biol. Med., Bd. 111 (1962), S. 544) bestimmt. Durch subplantare Injektion von Carrageenin in eine Rattenhinterpfote wurde ein lokales ödem erzeugt. Die Testverbindung wurde in 0,5%iger Lösung von Natriumcarboxymethylcellulöse suspendiert und mit einer Magensonde 1 Stunde vor der Injektion des Carrageenins verabfolgt. Für den Toxizitätstest dieser Verbindungen wurde der Blutgehalt der Fäzes am Tage nach der Carrageenininjektion bestimmt. Das Körpergewicht jeder Ratte wurde während der folgenden 4 Tage täglich festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. Tabelle IThe quinazolinones of the general formula I are characterized by a strong anti-inflammatory effect and very low toxicity. The anti-inflammatory activity of some compounds of the invention and known anti-inflammatory drugs were after the rat paw test (cf. Proc. Exptl. Biol. Med., Vol. 111 (1962), p. 544). Subplantar injection of carrageenin into a rat's hind paw produced a local edema generated. The test compound was dissolved in 0.5% sodium carboxymethyl cellulose solution suspended and administered with a nasogastric tube 1 hour before the injection of the carrageenin. For The toxicity test of these compounds was the blood content of the faeces on the day after the carrageenin injection certainly. The body weight of each rat was recorded daily for the following 4 days. The results are shown in Table I. Table I.
Tesi verbindungTesi connection
1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chlor-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chloro-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone
1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-nitro-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-nitro-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone
1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1 H)-chinazolinon1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1 H) -quinazolinone
1 -Cyclopropylmethyl-4-(2-pyridyl)-6-chlor-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon 1 -Cyclopropylmethyl-4- (2-pyridyl) -6-chloro-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone
l-(2,2,2-Trifluoräthyl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1 H)-chinazolinon1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1 H) -quinazolinone
1-(2,2,2-Trifluoräthyl-4-phenyl-6-chlor-3,4-dihydro-2(l H)-chinazolinon 1- (2,2,2-Trifluoroethyl-4-phenyl-6-chloro-3,4-dihydro-2 (I. H) -quinazolinone
1 -Methyl-4-phenyl-6-chlor-3,4-dihydro-2(1
H)-chinazolinon
(deutsche Offenlegungsschrift 1 932 396)1 -Methyl-4-phenyl-6-chloro-3,4-dihydro-2 (1 H) -quinazolinone
(German Offenlegungsschrift 1 932 396)
mglig
Ratte,
p.o. Kt) 5 ,,.
possible
Rat,
po
mg kg
Ratte,
poL »v, 2 ».
mg kg
Rat,
po
Toxizität1 Toxicity 1
mg/kg
Ratte.ED 5 ,,,
mg / kg
Rat.
mg/kg
Ratte.LD 50 2 ).
mg / kg
Rat.
4-phenyl-7-methyl-
3,4-dihydro-2(lH)-
chinazolinon1 -Cyclopropylmethyl-
4-phenyl-7-methyl-
3,4-dihydro-2 (1H) -
quinazolinone
4-phenyl-6-methoxy-
3,4-dihydro-2(lH)-
chinazolinonl- (2 ', 2', 2'-trinuoroethyl) -
4-phenyl-6-methoxy-
3,4-dihydro-2 (1H) -
quinazolinone
') —: Kein Blut in den Fäzes, normale Körpergewichtszunahme.
+ +: Blut in den Fäzes, Körpergewicht nimmt ab.
1- + + : Blut in den Fäzes, einige Tiere starben am 4. Tag nach') -: No blood in the faeces, normal body weight gain. + +: Blood in the faeces, body weight decreases.
1- + +: blood in the faeces, some animals died on the 4th day after
der Verabfolgung der Verbindung.
2) LD50 für 1 Woche nach oraler Verabreichung.the administration of the compound.
2 ) LD 50 for 1 week after oral administration.
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, die aus einem Chinazolinon der allgemeinen Formell und üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen.Accordingly, the invention also relates to medicaments, those made from a quinazolinone of the general formula and customary carriers, diluents and / or auxiliaries.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Eine Suspension von 6,22 g 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chlor2(lH)-chinazolinon in 150 ml Isopropanol wird portionsweise mit 0,83 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und nitriert. Nach dem Trocknen werden 6,25 g 1-Cyclopropylmethyl - 4 - phenyl - 6 - chlor - 3,4 - dihydro - 2( 1 H)-chinazolinon erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden farblose Nadeln vom F. 166,0 bis 167,00C erhalten.A suspension of 6.22 g of 1-cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chlor2 (1H) -quinazolinone in 150 ml of isopropanol is mixed with 0.83 g of sodium borohydride in portions. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The solvent is then distilled off under reduced pressure. The residue is washed with water and nitrated. After drying, 6.25 g of 1-cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chloro-3,4-dihydro-2 (1 H) -quinazolinone are obtained. After recrystallization from ethanol colorless needles are obtained, melting at 166.0 to 167.0 0 C.
Eine Lösung von 3,11 g l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chlor-2(lH)-chinazolinon in 50 ml Essigsäure wird mit 0,40 g eines Platinoxyd-Katalysators versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur in Ge- genwart von Wasserstoff geschüttelt, bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen worden sind. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,90 g 1 - Cyclopropylmethyl - 4 - phenyl - 6 - chlor - 3,4 - dihydro^ IH )-chinazolinon vom F. 165,0 bis 166,0"C erhalten.A solution of 3.11 g of 1-cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinone in 50 ml of acetic acid 0.40 g of a platinum oxide catalyst are added. The mixture is at room temperature in shaken by hydrogen until 1 mole of hydrogen has been absorbed. After filtering off of the catalyst, the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethanol. There are 2.90 g of 1 - cyclopropylmethyl - 4 - phenyl - 6 - chloro - 3,4 - dihydro (1H) quinazolinone with a melting point of 165.0 to 166.0 ° C obtain.
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 oder 2 beschrieben, werden die nachstehend aufgeführten Chinazolinone aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:In a manner similar to that described in Example 1 or 2, the quinazolinones listed below are prepared from the corresponding starting compounds:
l-Cyclopropylmethyl-^-phcnyl-ö-methyl-• 3,4-dihydro-2( 1 H)-chinazolinon, F. 131.0 bis 132,0 C;l-Cyclopropylmethyl - ^ - phcnyl-ö-methyl- • 3,4-dihydro-2 (1 H) -quinazolinone, M.p. 131.0 to 132.0 C;
l-CyclopropylmethyM-phenyl-ö-methoxy-3,4-dihydr o-2(l H)-chinazolinon,l-CyclopropylmethyM-phenyl-δ-methoxy-3,4-dihydr o-2 (l H) -quinazolinone,
F. 137,0 bis 138,O°C;
l-Cyclopropylmeihyl^-phenyl-o-nitro-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon,
M.p. 137.0 to 138.0 ° C;
l-Cyclopropylmeihyl ^ -phenyl-o-nitro-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone,
F. 159,5 bis 160,5° C;
l-CyclopropylmethyM-phenyl-o-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(
1 H)-chinazolinon,M.p. 159.5 to 160.5 ° C;
l-CyclopropylmethyM-phenyl-o-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1 H) -quinazolinone,
F. 161,5 bis 162,5°C;
ίο 1 -(2',2',2'-Trifiuoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-161.5-162.5 ° C;
ίο 1 - (2 ', 2', 2'-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-chloro-
3,4-dihydro-2(l H)-chinazolinon,3,4-dihydro-2 (1 H) -quinazolinone,
F. 171,0 bis 172,0" C;
l-Cyclopropylmethyl-4-(2'-pyridyl)-6-chlor-3,4-dihydro-2(l
H)-chinazolinon, F. 152,0 bis 153,00C;M.p. 171.0 to 172.0 "C;
l-cyclopropylmethyl-4- (2'-pyridyl) -6-chloro-3,4-dihydro-2 (l H) -quinazolinone, m.p. 152.0 to 153.0 0 C;
l-CyclopropylmethyM-phenyl^-methyl-3,4-dihydro-2(l H)-chinazolinon,l-CyclopropylmethyM-phenyl ^ -methyl-3,4-dihydro-2 (l H) -quinazolinone,
F. 138,0 bis 139,0° C und
l-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2( 1 H)-chinazolinon,F. 138.0 to 139.0 ° C and
1- (2 ', 2', 2'-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2 (1 H) -quinazolinone,
F. 171,0 bis 171,5"C.F. 171.0 to 171.5 "C.
Ein Gemisch aus 3,6 g 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlor-benz-hydrylamin-dihydrochlorid und 15 ml Triäthylamin in 100 ml Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 70 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt, wobei das Gemisch mit Eis gekühlt wird. Nach vollständiger Zugabe wird das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur Trockene abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml einer verdünnten wäßrigen Natriumcarbonatlösung und mit 100 ml Chloroform versetzt und gründlich gerührt. Danach wird die Chloroform-Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Schichten werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestiliieren des Chloroforms unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 1-Cyclopropylmethyl - 4 - phenyl - 6 - chlor - 3,4 - dihydro-2(1 H)-chinazolinon hat einen F. 166,0 bis 167,0° C.A mixture of 3.6 g of 2-cyclopropylmethylamino-5-chloro-benz-hydrylamine dihydrochloride and 15 ml of triethylamine in 100 ml of benzene is added dropwise with stirring to 70 ml of a 10% solution of Phosgene in benzene is added, the mixture being cooled with ice. After the addition is complete the resulting mixture was further stirred for 30 minutes at room temperature. Then the solvent distilled off to dryness under reduced pressure. The residue is with 100 ml of a dilute aqueous sodium carbonate solution and mixed with 100 ml of chloroform and stirred thoroughly. Thereafter, the chloroform layer is separated and the aqueous layer is extracted with chloroform. The combined chloroform layers are washed with water and over anhydrous sodium sulfate dried. After the chloroform is distilled off under reduced pressure, the residue becomes recrystallized from ethanol. The 1-cyclopropylmethyl obtained - 4 - phenyl - 6 - chloro - 3,4 - dihydro-2 (1 H) -quinazolinone has a temperature of 166.0 to 167.0 ° C.
Eine Lösung von 25,5 g p-Chloranilin in 100 ml Benzol wird portionsweise mit 8,3 g 64%igem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatui abgekühlt. Danach wird das Gemisch mit 3,7 g Cyclopropylmethylbromid versetzt. Dieses Gemisch wire 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Ab kühlen wird das Reaktionsgemisch mit verdünnte Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschei und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrock net. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Drucl abdestilliert, wobei N-Cyclopropylmethyl-4-chloran! lin erhalten wird. 8.3 g of 64% sodium hydride are added in portions to a solution of 25.5 g of p-chloroaniline in 100 ml of benzene. The mixture is refluxed for 2 hours and then cooled to room temperature. 3.7 g of cyclopropylmethyl bromide are then added to the mixture. This mixture is refluxed for 9 hours. After cooling, the reaction mixture is washed with dilute hydrochloric acid and then with water and then getrocked over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, with N-cyclopropylmethyl-4-chlorane! lin is obtained.
Eine Lösung von N-Cyclopropylmelhyl-4-chloi anilin in 150 ml Essigsäure wird mit 13,0 g Natriun cyanat versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden biA solution of N-Cyclopropylmelhyl-4-chloi aniline in 150 ml of acetic acid is mixed with 13.0 g of sodium cyanate added. The mixture is 20 hours bi
6s Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wir in 700 ml Wasser gegossen und das erhaltene G misch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird m Wasser gewaschen und über wasserfreiem NatriurStirred for 6s at room temperature. The reaction mixture we poured into 700 ml of water and the G obtained mixed with ether extracted. The ether extract is washed in water and over anhydrous sodium
509615/1509615/1
sulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck wird der ölige braune Rückstand in einem n-Hexan-Isopropyläther-Gemisch gelöst und abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit einem n-Hexan-Äther-Gemisch gewaschen und getrocknet. Es werden 20,0 g N-Cyclopropylmethyl-N-(p-chlorphenyl)-harnstoff erhalten. Nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Isopropyläther-Gemisch werden farblose Kristalle vom F. 103,0 bis 105,0° C erhalten.sulfate dried. After the ether has been distilled off under reduced pressure, the oily brown becomes The residue was dissolved in an n-hexane-isopropyl ether mixture and cooled. The precipitated crystals are filtered off, washed with an n-hexane-ether mixture and dried. There are 20.0 g of N-cyclopropylmethyl-N- (p-chlorophenyl) urea obtain. After recrystallization from an ethanol-isopropyl ether mixture colorless crystals with a melting point of 103.0 to 105.0 ° C. are obtained.
Ein Gemisch aus 4,2 g N-Cyclopropylmethyl-N-(p-chlorphenyl)-harnstoff, 2,0 g Benzaldehyd und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml wasserfreiem Benzol wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chlor-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon vom F. 166,0 bis 167,0" C erhalten wird.A mixture of 4.2 g of N-cyclopropylmethyl-N- (p-chlorophenyl) urea, 2.0 g of benzaldehyde and 0.1 g of p-toluenesulfonic acid in 100 ml of anhydrous benzene is refluxed for 20 hours. After cooling, the reaction mixture is washed with water washed and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent under The residue is recrystallized from ethanol under reduced pressure, l-cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chloro-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone from m.p. 166.0 to 167.0 "C is obtained.
Eine Lösung von 3,0 g l-Cyclopropylmethyl-o-chlor-2(1 H)-chinazolinon in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 50 ml Phenyllithium in Äther versetzt. (Das Phenyllithium wurde durch Umsetzen von 25,0 g Brombenzol und 2,1 g Lithium in üblicher Weise hergestellt). Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, anschließend konzentriert und dann langsam mit kaltem Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1-Cyclopropylmethyl - 4 - phenyl - 6 - chlor - 3,4 - dihydro-2(lH)-chinazolinon vom ' F. 165,0 bis 166,0" C erhalten wird. jo Beispiel 7A solution of 3.0 g of l-cyclopropylmethyl-o-chloro-2 (1 H) -quinazolinone in 400 ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with a solution of 50 ml of phenyllithium in ether. (The phenyllithium was prepared by reacting 25.0 g of bromobenzene and 2.1 g of lithium in a conventional manner). The resulting mixture is stirred at room temperature, then concentrated and then slowly mixed with cold water. The resulting mixture is extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent has been distilled off under reduced pressure, the residue is recrystallized from ethanol, 1-cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chloro-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone having a melting point of 165.0 to 166.0 "C is obtained. Jo Example 7
Eine Lösung von 1.62 g l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl - 6 - methoxy - 3,4 - dihydro - 2(1 H) - chinazolinthion in 50 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,2 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1 -Cyclopropylmethyl^-phenyl-o-methoxy-S^- dihydro-2(l H)-chinazolinon vom F. 136,0 bis 137,00C erhalten wird.A solution of 1.62 g of l-cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinethione in 50 ml of methanol is treated with a solution of 1.2 g of sodium hydroxide in 20 ml of water. The mixture is refluxed for 2 hours and then concentrated. The residue is mixed with water. The precipitate is filtered off, washed with water and dried to give 1-phenyl-cyclopropylmethyl ^ o-methoxy-S ^ - is obtained dihydro-2 (l H) -quinazolinone melting at 136.0 to 137.0 0 C .
Eine Lösung von 5 g N-Cyclopropylmethyl-p-anisidin in 50 ml Essigsäure wird mit einer Lösung von 7 g Kaliumcyanat in 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunder, bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 250 ml Wasser gegossen, und das so erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit verdünnter wäßriger Ammoniaklösung und anschließend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein brauner Rückstand erhalten wird, der aus Diisopropyläther unikrislallisiert wird. Es werden 4 g N-Cyclopropylmcthyl-N-(p-methoxyphenyl)-harnstoff als farblose Kristalle vom F. 120 bis 12FC erhalten.A solution of 5 g of N-cyclopropylmethyl-p-anisidine in 50 ml of acetic acid, a solution of 7 g of potassium cyanate in 10 ml of water is added. The mixture is stirred at 50 ° C for 20 hours. After cooling, the reaction mixture is dissolved in 250 ml of water poured, and the resulting mixture is extracted with ether. The ether layer is thinned with aqueous ammonia solution and then washed with water and then over anhydrous sodium sulfate dried. The ether is evaporated under reduced pressure, leaving a brown A residue is obtained which is unikrislallisiert from diisopropyl ether. There are 4 g of N-cyclopropylmethyl-N- (p-methoxyphenyl) urea obtained as colorless crystals with a melting point of 120 to 12FC.
Eine Suspension von 2,2 g N-Cyclopropylmethyl-N-(p-methoxyphenyl)-harnstoff in 30 ml wasserfreiem Toluol wird mit 0,3 ml Methansulfonsäure und dann mit 1,1 g Benzaldehyd versetzt. Das Gemisch wird unter Wasserausschluß 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter wäßriger Ammoniaklösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein bräunet Rückstand erhalten wird, der aus Diisopropyläthci kristallisiert wird. Nach dem Umkristallisieren au« Äthanol wird l-CyclopropylmelhyM-phcnyl-o-methoxy-3,4-dihydro-2( 1 H)-chinazolinon vom F. 133,C bis 134,0 C erhalten.A suspension of 2.2 g of N-cyclopropylmethyl-N- (p-methoxyphenyl) urea in 30 ml of anhydrous toluene is mixed with 0.3 ml of methanesulfonic acid and then mixed with 1.1 g of benzaldehyde. The mixture is refluxed for 9 hours with exclusion of water. After cooling, the reaction mixture is washed with dilute aqueous ammonia solution and then washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is under evaporated under reduced pressure, whereby a brown residue is obtained, which consists of diisopropyläthci is crystallized. After recrystallization from ethanol, l-CyclopropylmelhyM-phcnyl-o-methoxy-3,4-dihydro-2 ( 1 H) -quinazolinone with a melting point of 133 ° C to 134.0 ° C.
Claims (3)
NHCH 2
NH
CH /
CH
I CH
I.
N
/ \I.
N
/ \
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIin the R ^ the preceding meaning - \ condensed, or.
(d) a compound of the general formula VI
(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIin which R 1 , R 2 and R 3 have the preceding meaning, heated or
(e) a compound of the general formula VII
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