DE2111938A1

DE2111938A1 - Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten

Info

Publication number: DE2111938A1
Application number: DE19712111938
Authority: DE
Inventors: Guenter Grethe; Uskokovic Milan Radoje
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-03-16
Filing date: 1971-03-12
Publication date: 1971-10-07
Also published as: NL7103506A; CA940530A; IE35284L; ATA220971A; CH590275A5; FR2100618A1; DK137189C; IL36400A0; PH9976A; SE395699B; FR2100618B1; IL36400A; AT341116B; BE764252A; IE35284B1; GB1313963A; DK137189B; ZA711588B; CH590274A5

Description

Dr. Ing. Ä, vcn derWerfh

Dr. w
patentanwälti

12. Harz 1971

RAH hlOo/lJj

F. Hof&nann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung- von Chinolinderivaten

Die vorliegende Erfindung betiffft ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen Formeln

und

II

worin m die Zahl 1 oder 2, Rp AethyI oder Vinyl

1 O 9 8 4 1 / t 9 /> ?

und R₁ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluoromethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder (R-,) Methylendioxy bedeuten,

sowie von Enantiomeren, Racematen und Säureadditionssalzen hiervon.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äethyl, Propyl, Butyl und dgl., wobei Methyl und Aethyl bevorzugt sind. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bedeutet niedere Alkyläthergruppen in Vielehen der niedere Alkylrest die obige Bedeutung hat. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet alle vier Halogenatome, d.h. Brom, Chlor, Fluor und Jod, wobei Chlor bevorzugt ist. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet Phenyl oder halogen-, trifluoromethyl-, nieder alkyl-, nieder alkoxy-, nitro-, amino-, nieder alkylamino- und di-nieder alkylaminosubstituiertes Phenyl. Beispiele für Aryl-nieder-alkylgruppen sind die Benzyl, die Phenäthylgruppe und dgl.

Das Verfahren zur Herstellung der obigen Chinolinderivate der Formel I und II, von Enantiomeren, Racematen und Säureadditionssalzen hiervon ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Li

Ii

9«3',1 /1947

worin R-, und m die obige Bedeutung haben, mit einer epimeren Verbindung der allgemeinen Formel

OHC

VI

oder

R 0OC

VIII

worin Rp die obige Bedeutung hat und R_ niederes Alkyl, Aryl oder Aryl-nieder-alkyl bedeutet,

oder mit einem Enantiomeren oder einem Racemat hiervon umsetzt, dass man bei Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel

XI

worin R-,, R^ und m die obige Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt und,dass man so erhaltene Basen*gewünsehtenfalls,in Säureadditionssalze überführt .

Die vorhergehend genannten Reaktionen können durch die 1 Π Π Β U 1 / 1 9 /♦ 7

folgenden Reaktionsschemata I und II exemplifiziert werden:

Schema I

(RJ

I'm

OHC

Li

II

Enantiomere und Racemate hiervon,

worin R,, Rp und m die obige Bedeutung haben.

109841/194

Schema II

VIII

Li

II

1 0 9 β 4 1 / 1 9 Λ 7

*"
Enantiomere und Racemate hiervon,

worin R^, Rg, R-, und m die obige Bedeutung haben.

Gemäss Schema I wird ein Gemisch der epimeren 5(R)-Aethyl(oder Vinyl)-4(s)-quinuclidin-2i-carboxaldehyde der Formel VI, Enantiomere oder Racemate hiervon, mit einer 4-Chinolyllithiufflverbindung der Formel X zu dem entsprechenden a(S)-[5(R)-Aethyl(oder Vinyl)-4(S)-quinuelidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanol der Formel I, einem Enantiomeren oder dem Racemat hiervon, und dem α(R)-(5(R)-AethyI(oder Vinyl)-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanol der Formel II, einem Enantiomeren oder dem Racemat hiervon umgesetzt. Die ^--Chinoly !lithiumverbindungen der Formel X werden in wenigstens äquimolarer Menge mit den Verbindungen der Formel VI umgesetzt. Vorzugsweise werden etwa 2 Mol der Verbindung der Formel X pro Mol der Verbindung der Formel VI verwendet. Die Reaktion wird zweckmässig bei Raumtemperatur oder unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0⁰G und etwa -70°C, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise eines Aethers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diglym, oder eines Kohlenwasserstoffes, wie Benzol, Toluol und dgl. durchgeführt. Die Reaktion wird auch zweckmässig in Gegenwart eines Komplexbildners wie etwa in Gegenwart von 1,4-DIazabicyclo-[Z,2,2] octan oder Tetrairiethyläthylendiamln durchgeführt.

Gemäss Schema II wird ein Gemisch der Epimeren 5(R)-Aethyl(oder Vinyl)-4 (S)-quinuclidin- 2-^-carboxylsäurealkylester der Formel VIII, Enantiomere oder Racemate hiervon, mit einer Chinolyllithiumverbindung .der Formel X zu dem entsprechenden Gemisch der Epimeren 4-[5(R)-Aethyl(oder Vinyl)-4(S)-quinuclidln-2i-ylcarbonyl]chinoline der Formel XI, Enantiomere oder Racemate hiervon umgesetzt. Die 'f-Chinoly!lithiumverbindungen der Formel X werden In wenigstens äcuimolarer

10 9 8 41/19 4 7

Menge mit den Verbindungen der Formel VIII umgesetzt. Vorzugs weise werden zwei Mol der Verbindung der Formel X pro Mol der Verbindung der Formel VIII verwendet. Die Reaktion wird zweekmässig bei Raumtemperatur oder darunter, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0⁰C und etwa -70⁰C durchgeführt. Zweekmässig wird ein inertes organisches Lösungsmittel, beispielsweise ein Äether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diglym und dgl. oder ein Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol und dgl. verwendet. Die Reaktion wird auch zweckmässig in Gegenwart eines Komplexbildners wie etwa 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder Tetramethyläthylendiamin durchgeführt.

Die Ueberführung des Gemisches der epimeren 4-[5(R)-Aethyl(oder Vinyl)-4(s)-quinuclidin-2l-3^rlcarbonyl]chinoline der Formel XI, Enantiomere oder Raeemate hiervon, zu den α(S)-[5(R)-Aethyl(oder Vinyl)-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-chinolinmethanolverbindungen der Formel I, Enantiomere!oder Racemates hiervon, und den cc(R)-[5(R)-Aethyl(oder Vinyl)-4(s)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-chinolinmethanolverbindungen der Formel II, Enantiomere! oder Raceinatenhiervon^ kann unter Verwendung eines stereoselektiven Reduktionsmittels, beispielsweise eines Dialkylaluminiumhydrids, wie Diisobuty!aluminiumhydrid und dgl. durchgeführt werden. Die Reduktion wird zweekmässig bei Raumtemperatur durchgeführt, jedoch können auch Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur angewandt werden. Vorzugsweise wird die Reduktion jedoch bei einer Temperatur zwischen etwa 20⁰C und etwa 50⁰C durchgeführt. Des weiteren wird die Reduktion zweckmässig in Gegenwart eines iner-^n organischen Lösungsmittels,beispielsweise eines Kohlenvmsserstoffes wie Benzol oder Toluol oder eines Aethers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und dgl. durchgeführt.

109841/1947

2111933 ~o ·

Die Ueberführung der Verbindungen der Formel XI, Enantiomere oder Racemate hiervon, zu den Verbindungen der Formeln I und II, Enantiomere oder Racemate hiervon, kann auch*wenn Rp AethyI bedeutet, unter Verwendung eines Hydrierkatalysators wie Nickel, Palladium, Ruthenium, Kupfer oder Bariumchromit in Gegenwart eines Lösungsmittels wie eines wässrigen oder nicht wässrigen Alkanols, wie Methanol oder Aethanol oder eines Aethers wie Dioxan erfolgen. Falls R_p Aethyl oder Vinyl bedeutet, kann die Ueberführung auch unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Aluminium in Aethanol, Natriumisopropoxyd in Toluol, Natrium-oder Kaliumborhydrid in Methanol, Aethanol, Isopropanol oder Tetrahydrofuran, Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Chloraluminiumhydrid, Dichloraluminiumhydrid, Bromaluminiumhydrid, Dibromaluminiumhydridi Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in Aether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl. erfolgen.

Als geeignete^ in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Verbindungen der Formel X können die folgenden genannt werden:

4-Chinolyllithiumi 6-Methoxy-4-chinolyllithium; 6-Methyl-4-chinolyllithiumj 7-Methoxy-4-chinoly!lithium; 6,7-3>-imethoxy-4-chinolyllithium; 6,7-Methylendioxy-4-chinolyllithium; 6,8-Dimethoxy-4-chinolyllithiumj 6-Chlor-4-chinolyllithium; 7-Trifluormethyl-4-chinolyllithium; 7-Chlor-4-chinolyllithium; 6,8-Dichlor-4-chinolyllithium und dgl.

Da die vorhergehend genannten 4-Chinoly!lithiumverbindungen äusserst instabil sind, ist es zweckmässig diese in situ herzustellen ,durch Umsetzung der entsprechenden 4-Bromchinoline mit ,beispielsweise n-Butyllithiuin in Gegenwart eines Lösungsmittels wie eines Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Benzol, Toluol, Hexan, Petroläther oder eines Aethers wie Dioxan, Diäthyläther, Diglym, Tetrahydrofuran und dgl.

1098 4 1/1947

Als Beispiele von 4-Bromchinolinen können die folgenden genannt werden:

4-Bromchinolin; 4-Brom-6-methoxychinolinj 4-Brom-6-methylchinolin; 4-Brom-7-methoxychinolinj 4-Brom-6,7-dimethoxychinolin; 4-Brom-6,7-methylendioxychinolin; 4-Brom-6,8-dimethoxychinölin; 4-Brom-6-chlorchinolin; 4-Brom-7-chlorchinolinj 4-Brom-6,8-dichlorchinolini 4-Brom-7-trifluormethylchinolin und dgl.

Die oben genannten 4-Bromchinoline können gemäss bekannten Verfahren,aus den entsprechenden 4-Hydroxychinolinenhergestellt werden. Beispiele dieser 4-Hydroxychinoline sind:

4-Hydroxychinolinj 4-Hydroxy-6-methoxychinolin; 4-Hydroxy-6-methylchinolin5 4-Hydroxy-7-methoxychinolin; 4-Hydroxy-6,7-dimethoxychinolin; 4-Hydroxy-6,7-methylendioxychinolin; 4-Hydroxy-7-trifluormethylchinolin; 4-Hydroxy-6,8-dimethoxyehinolini 4-Hydroxy-6-chlorchinolin; 4-Hydroxy-7-chlorchinolin; 4-Hydroxy-6,8-dichlorchinolin und dgl.

Die Verbindungen der obigen Formel X sind neue Verbindungen mit Ausnahme des 4-Chinolyllithiums. Diese neuen Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Verbindungen der obigen Formeln VI und VIII, worin Rp Aethyl bedeutet, können gemäss dem folgenden Reaktionsschema III hergestellt werden:

1 0984

Schema III

CCL·

III

Vila

Villa

1 ο ν β; ι/19 c 7

- 211-G38

Enantiomere und Raeemate hiervon,

worin R-, niederes Alkyl, Aryl oder Aryl-niederes-alkyl bedeutet.

Gemäss Schema III wird das racemische l,l,l-Trichlor-;5-(3-äthyl-4-pyridinyl)propan-2-ol der Formel III [ auch bekannt als 3-Aethyl-4-(2-hydroxy-3i3,5-trichlorpropyl)pyridin] oder eines der Enantionieren hiervon,in die entsprechenden raeemischen,epiraereneis-l_Jl-Dichlor-3-(3-äthyl-4-piperidinyl)-propan-2?-ole der Formeln IVa und Va oder in die entsprechenden Enantiomere,unter Verwendung eines Hydrierkatalysators wie beispielsweise eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Platin oder Rhodium oder Raney nickel und dgl. übergeführt. Die Hydrierung wird zweckmässig bei Raumtemperatur oder oberhalb Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 6o°C und bei einem Wasserstoffdruck zwischen etwa 1 Atmosphäre und etwa 100 Atmosphären durchgeführt. Weiterhin wird die Hydi'ierung zweckmässig in Gegenwart von Wasser und eines inerten organischen Lösungsmittels beispielsweise eines Alkanols, wie Aethanol, Methanol und dgl. und in Gegenwart einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserst off säure, Schwefelsäure und dgl. oder einer organischen Säure wie Essigsäure, Meinsäure und dgl. durchgeführt.

Die einzelnen Enantiomere oder die Raeemate der epirceren cis-l,l-Dichlor-3-(3~äthyl-4-piperidinyl)propan-2?-ole der Formeln IVa und Va werden,unter Verwendung eines Cyclisierungs- und Dehydroehlorierungsnaittels,in das Gemisch der epimeren 5(R)-Aethyl-4(S)-quinuclidin-2^-carboxaldehyde der Formel VIa, Enantiomere oder Raeemate hiervon, übergeführt. Beispiele solcher Mittel sind Basen, z.B. Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalirnetallalkoxide, wie Kalium-tert.-butoxyd und basische Anionentauscherharze wie Amberlit IRA-401 (OH) und dgl. Die Reaktion wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl auch höhere

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ORiQJNAL

und niederere Temperaturen angewandt werden können. Weiterhin wird die Reaktion zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,beispielsweise eines Alkanols, wie Methanol, Aethanol und dgl., eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol, Toluol, Hexan, Petroläther und dgl., oder eines Aethers wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan und Diglym oder eines Gemisches von Wasser und eines unmischbaren inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Dichlormethan und dgl. durchgeführt.

Das Gemisch der epimeren 5(R)-Aethyl-4(s)-quinuclidin-2i-earboxaldehyde der Formel VIa, Enantiomere oder Racemate hiervon,wird durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, in das Gemisch der Epimeren 5(R)-Aethyl-4(S)-quinuclidin-2£~carbonsäuren der Formel VIIa, Enantiomere oder Racemate hiervon, übergeführt. Als Oxidationsmittel können insbesondere Silberoxyd, Chromsäure, Kaliumpermanganat und dgl. verwendet werden. Die Oxidation wird zweckmässig bei Raumtemperatur oder darunter und ,erwünschtenfalls,in Gegenwart eines Lösungsmittels wie eines Alkanols oder Wasser durchgeführt.

Das Gemisch der epimeren 5(R)-Aethyl-4(S)-quinuclidin-2J-carbonsäuren der Formel VIIa, Enantiomere oder Racemate hiervon,wird durch Veresterung in das Gemisch der epimeren 5(R)-Aethyl-4(S)-quinuclidin-2^-carbonsäurealkylester der Formel Villa, Enantiomere oder Racemate hiervon ,übergeführt. Die Veresterung kann unter Verwendung von Alkanolen, wie Aethanol, Methanol und dgl. in Gegenwart einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl. durchgeführt werden. Die Veresterung erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Verbindungen der obigen Formeln VI und VIII, worin 109841/1947

2111 S 3 3

Rp Vinyl oder ebenfalls Aethyl bedeutet, können gemäss dem folgenden Reaktionsscheina IV hergestellt werden.

Schema IV

CHO

IX

R^OOC -^S N ^ H

VII

VIII

109δ41/19Α 7

_Λα 2111933 -4J-

Enantiomere und Raceraate hiervon,

worin R„ und R., die obige Bedeutung haben.

Gemäss Schema IV wird das N-Benzoyl-;5(R)-äthyl(oder vinyl)-4(S)-piperidinacetaldehyd der Formel IX, ein Enantiomeres oder das Racemat hiervon,mittels einer Grignardverbindung wie beispielsweise Diehlorniethyllithium in das entsprechende Gemisch der epimeren l,l-Dichlor->-{;3(R)-äthyl (oder vinyl)-4(S)-piperidinylj-propan-2t-ole der Formeln IV und V, Enantiomere oder Racemate hiervon, übergeführt. Die Reaktion wird zweckmässig bei Raumtemperatur oder darunter, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0⁰C und etwa -70⁰C durchgeführt. Des weiteren wird die Reaktion zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Aethers wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan oder Diglym und dgl., oder eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol, Toluol, Hexan, Petroläther und dgl. durchgeführt.

Das Gemisch der epimeren l,l-Diehlor->-[;5(R)-äthyl(oder vinyl)-4(S)~piperidinyl]propan-2f-ole der Formeln IV und V, Enantiomere oder Racemate hiervon, wird, in zur Ueberführung der Verbindungen der Formel IVa und Va analoger Weise, in das Gemisch der epimeren 5(R)-Aethy!(oder Vinyl)-4(S)-quinuclidin-2 i-carboxaldehyde der Formel VI, Enantiomere oder Racemate hiervon, übergeführt.

Das Gemisch der epimeren 5(R)-Aethy1(oder Vinyl)-4(s)-quinuclidin-2i-carboxaldehyde der Formel VI, Enantiomere oder Racemate hiervon, wird in zur vorhergehend beschriebenen Ueberführung der Verbindungen der Formel VIa analoger Weise, in das Gemisch der epimeren 5(R)-Aethy1(oder Vinyl)-4(S)-quinuclidin-2!-carbonsäuren der Formel VII übergeführt.

Das Gemisch der epimeren 5(R)-Aetl:yl(oder Vinyl)-4 (S)-quinuclidin-2^-carbonsäuren der Formel VII, Enantiomere oder

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Racemate hiervon»wird in zur vorhergehend beschriebenen Ueberfülirung der Verbindungen der Formel VII a analoger Weise,in das Gemisch der epimeren 5(R)-Aethyl(oder Vinyl)-4(S)-quinuelidin-2^-carbonsäurealkylester der Formel VIII, Enantiomere oder Racemate hiervon,übergeführt.

Die Verbindungen der obigen Formeln IV, V, VI, VIIa und der Formel Villa worin R-, niederes Alkyl bedeutet, Enantiomere und Raeejnate hiervon ,sind neue Verbindungen. Diese neuen Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Verbindungen der Formeln I und H^ Enantiomere und Racemate hiervon,bilden Säureadditionssalze und diese Salze sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Als Salze kommen vor allem in Frage, Salze mit pharmazeutisch verwendbaren organischen und anorganischen Säuren, wie Essigsäure* Bernsteinsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,'Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dgl.

Die Verbindungen der Formeln I und II,Enantiomere und Racemate und Säureadditionssalze hiervon,haben eine antimalarla und antiarrhythmische Wirkung. Ihre pharmakologisch wertvolle antiarrhythmische Wirkung wird an Warmblütlern demonstriert unter Verwendung von Standardmethoden, beispielsweise wird die Testsubstanz vorbereiteten Bastardiionden verabreicht. Hierzu wird die Brusthöhle des vorher anästhesierten Tieres geöffnet und der Antiarrhythm!eversuch nach einer Modifikation der Methode von Scherf und Chick, Circulation, 3, 764-769 (1951) durchgeführt.

Die pharmakologisch wertvolle Antirr.alariawirkung der oben erwähnten Verbindungen,wird an Warmblütlern demonstriert unter Verwendung von Standardmethoden. Beispiels-

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21 <"i λ r\ >"·, <"\ ι ι ι ci j d

-A-

weise wird die Substanz Albinomäusen in verschiedenen Mengen verabreicht. Die Albinornäuse werden mit etwa 5-10 Millionen roten Zellen, welche mit P. Berghei infiziert sind, geimpft.

Wenn raeernisches Y'-Methoxy-dihydrocinchonidin-dihydrochlorid oder racemisches T'-Methoxy-dihydrocinchonin-dihydroeiilorid als Testsubstanz verwendet werden, in Dosierungen von etwa 125 mg/kg bis etwa 250 mg/kg sind die mikroskopisch untersuchten Blutabstriche frei von P. Berghei (negativ).

Verbindungen der Formeln I und II sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, Enantiomere und Racemate hiervon,haben Wirkungen welche etwa den bekannten Therapeutika Chinin und Chinidin entsprechen. Somit besitzen die nach dem erfindungsgemassen Verfahren erhaltenen Verbindungen eine Palette von Aktivitäten bekannter Wirksamkeit und Sicherheit.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, inerten Trägermaterial, wie z.B. V/asser,Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykol usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel und Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben.

1 Π Q « U 1 / 1 9 U 7

2111933

Beispiel 1

Herstellung von 6,7-Methylendioxy-4-hydroxychinolin.

Eine Suspension von 50 g 4-Hydroxy-6,7-methylendioxychinolin-^-earbonsäure in 500 ml destilliertem Chinolin wird bis zum Ende der Gasentwicklung bei 200° erhitzt, das erhaltene Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer gleichen Menge Aether verdünnt und über Nacht kühl aufbewahrt. Der ausgefallene, braune Niederschlag wird filtriert und unter Rückfluss in Aethanol gelöst. Der unlösbare Teil wird entfernt und die Aethanollösung bis zu l/j ihres Volumens eingeengt. Danach wird die Lösung mit einer gleichen Menge Aether verdünnt. Durch Abkühlen" erhält man ^lt1 g 6,7-Methylendioxy-4-hydroxy-chinolin mit einem Schmelzpunkt von 280-282°. Zweimalige Umkristallisation aus V/asser ergibt analytisch reines 6,7-Methylendioxy-4-hydroxychinolin in der Form eines blassgelben Peststoffes mit einem Schmelzpunkt von 288-289°C.

Beispiel 2

Herstellung von 4-Brom-6,7-methylendioxychinolin.

Einer auf 60° vorerhitzten Aufschlämmung von 10 g 6,7-Methylendioxy-4-hydroxychinolin und 10 ml Phosphortribromid v/erden 4 ml Phosphoroxybromid zugesetzt und das Gemisch auf 15O⁰ erhitzt. Nach einer Stunde werden nochmals 4 ml Phosphoroxybromid zugesetzt und das Erhitzen unter wiederholtem Rühren während 2 Stunden fortgeführt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und einem Liter festgerührtem Eis zugesetzt. Dann wird der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und in 100 ml V/asser suspendiert. Die Suspension wird mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gestellt. Der Niederschlag v/ird filtriert, mit V/asser gewaschen und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

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21 1 < ·—-ο

Man erhält einen fast farblosen Feststoff, welcher durch Sublimation bei 100-120° und 0,35 mm Hg, 8,3 g 4-Brom-6,7-methylendioxyehinolin mit einem Schmelzpunkt von l47~l49°c ergibt.

Beispiel 3

Herstellung von 4-Brom-6,8-dichlorehinolin.

Man erhitzt ein Gemisch von 33 g 6,8-Diehlor-4-hydroxychinolin und 50 ml Phosphortribromid auf 6o° und nach Hinzufügen von 20 ml (56 g) Phosphoroxybromid lässt man das Gemisch während 3 Stunden bei I50⁰ unter wiederholtem Rühren stehen. Dann wird das Gemisch abgekühlt und sorgfältig 1,5 Liter stark gerührtem Eis zugesetzt. Man stellt die Suspension mit einer 12n Natriumhydroxydlösung alkalisch. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und im Vakuum getrocknet. Durch Sublimation des getrockneten Produktes bei 140° unter 0,3 mm Hg erhält man 35,7 g kristallisiertes 4-Brom-6,8-dieinlorchinolin mit einem Schmelzpunkt von 163-165⁰C. ümkristallisation aus Aether ergibt reines 4-Brom-6,8-diehlorchinoiin mit einem Schmelzpunkt von 164-166°C.

Beispiel 4

Herstellung von l,l,l-Trichlor-3-(3-äthyl-4-pyridinyl)-propan--2(R)-ol und von l,l,l-Trichlor-3-(3-äthyl-4-pyridinyl)-propan-2(S)-ol.

Einer Lösung von 1O6,6 g l,l,l-Triehlor-3-(3-äthyl-4-pyrldinyl)propan-2-ol in 1,2 Liter heissem Aceton wird eine Lösung von 65,2 g d-Weinsäure in 1 Liter Aceton zugesetzt. Durch Abkühlen erhält man ein kristallisiertes Produkt und durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton reines 1,1,1-Trichlor-3-{3-äthyl-4-pyridinyl)-propan-2(R)-ol-d-tatrat

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mit einem Schmelzpunkt von 176-177,5°C, [α]2⁵ + ?0/ϊ ^β (c Ο,96θ, Aethanol).

Das Tartrat wird in Wasser aufgelöst, die Lösung, mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und viermal mit Bi chlorine than extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält l,l,l-Trichlor-j5-(j5-äthyl-4-pyridinyl)-propan-2(R)-ol mit einem Schmelzpunkt von 1J52-134°C, [<x]£⁵ + 45,1° ( c 1,025, Aethanol) nach Umkristallisation aus Aether.

Die durch die fraktionierte Umkristallisation erhaltenen Mutterlaugen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand in K Liter Wasser gelöst. Nach Abfiltrieren der unlösbaren Produkte und alkalisch stellen der Lösung mit 6n Natriumhydroxyd wird die erhaltene Lösung dreimal mit Di chlorine than extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und sur Trockene eingedampft, um 57*2 g eines braunen Peststoffes zu ergeben. Eine Lösung dieses Produktes in 8OO ail Aceton wird ir.it einer Lösung von 31,8 g 1-Weinsäure in 700 ml Aceton vermischt. Durch Abkühlen erhält man 5^,9 δ kristallisiertes Tartrat und durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton reines 1,1,1-Trichlor-5-(5-äthyl-4-pyridinyl)-propan-3(S)-ol-l-tartrat, mit einem Schmelzpunkt von 177-178°C, IaJf^ -30,3° (c 1,065, Aethanol).

Reines l,l,l-Trichlor-3-(5-äthyl-4-pyridinyl)-propan-2(S)-ol vfelches, wie oben für die Bereitung des anderen Enantiomeren beschrieben, aus l,l,l-Trichlor-3-(3-äthyl-4-pyridinyl)-propan-2(s)-al.l-tartrat erhalten wird, hat nach Umkrintallisation aus Äether einen Schmolzpunkt von 132-1/'^⁰C,

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ία]^⁵ -^5,5° (c 1,020, Aethanol).

Beispiel 5

Herstellung von racemisehern l,l-Diehlor-3-[3(R)-äthyl-4(S)-piperidinyl]propan-2(S)-ol-hydrochlorid und von racemischem 1, l-Dichlor-3-[ 5 (R)-äthyl-4 (S)-piperidinyl ]pr opaii-2(R)-ol-hydrochlorid.

Einer Lösung von 26,85 g racemischem 1,1,1-Trichlor-3-(3-äthyl-4-pyridinyl)-propan-2-ol in 4θΟ ml 5^-iger wässriger Salzsäure werden 4 g Platinoxyd zugesetzt und das Gemisch bei 60°C unter 6j Atmosphären hydriert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Katalysator abfiltriert, das erhaltene Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus 70 ml absolutem Aethanol auskristallisiert, um 10,5 S racemisehes 1,1-DiChIOr^-[3(R)-äthyl-4 (5)-piperidinyl]propan-2(s)-ol-hydrochlorid zu ergeben, welches nach Umkristallisation einen Schmelzpunkt von 205-209⁰C hat.

Nach Kristallisation der Matterlaugen aus 30 ml Aceton erhält man 9,5 S racemisehes 1,1-Dichlor-3-(5(R)-äthy1-4(S)-piperidinyl]propan-2(R)-ol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 123-129°C und nach zwei Umkristallisationen mit einem Schmelzpunkt von 132-134⁰C.

Beispiel 6 Herstellung von l,l-Dichlor-3[3(S)-äthyl-4(R)-piperidinyl]

propan-2(R)-öl-hydrochlorid und von l,l-Dichlor-3-äthyl-4(S)-piperidinyl]-propan-2(R)-ol-hydrochlorid.

Eine Lösung von 2,7 g l,l,l-Trichlor-3-(3-äthyl-4-

pyridinyl)propan 2(R)-öl in 4θ ml 5^-iger Salzsäure wird bei

60-90° unter 65 Atmosphären und in Gegenwart von 0.4^ Platinoxyd hydriert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Katalysator

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abfiltrierfc und das erhaltene Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus 40 ml Aethanol · kristallisiert und man erhält 600 mg l,l-Dichlor-3-f3(S)-äthyl-4(R)-piperidinyljpropan-2(R)-ol-hydrochlorid, welches nach Umkris tallisation aus Aethanol einen Schmelzpunkt von hat, [a]^⁵ + 29,63° (c 1,0953, Methanol)..

Die Mutterlaugen werden konzentriert und der Rückstand aus Aceton kristallisiert, und man erhält 1,1-Dichlor-3-[3(R)-äthyl-4(s)-piperidinyl]propan-2(R)-ol-hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Aceton einen Schmelzpunkt von 168-170° hat, [a]^⁵ + 25,25° (0 l,0l40, Methanol).

Beispiel 7

Herstellung von 1,1-DiChIOr^-[3(R)-äthyl-4 (S)-piperidinyl]-propan-2(S)-ol-hydrochlorid und von 1,1-Dichlor-3-[3(s)-äthyl-4(R)-piperidinyl]-propan-2(S)-olhydrochlorid.

Man hydriert eine Lösung von 2,7 g l,l,l~Trichlor-3-(3-äthyl-4-pyridinyl)propan-2(S)~öl in 4o ml 5^-iger Salzsäure in Gegenwart von 0,4 g Platinoxyd bei 60° und unter 65 Atmosphären. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Katalysator abfiltriert und das erhaltene Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus 20 ml Aethanol kristallisiert und man erhält 600 mg l,l-Dichlor-3-[3(R)-äthyl-4(S)-piperidinyl]-propan-2(S)-ol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 227-229°C. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Aethanol erhält man reines l,l~Dichlor-3[3(R)-äthyl-4(S)-piperldinyl]-propan-2(S)-ol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 232-233^oC, [a]^ -28,3° (c 1,0237, Methanol).

Die freie Base, welche durch Umsetzung von 1,1-Dichlor-3[5(R)-äthyl-4(S)-piperidinyl]-propan-2(S)-ol-hydrochlorid mit, wässrigem Kaliumcarbonat und durch Extraktion mit

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Di chlorine than erhalten wird, wird mit äthanolischer Bromwasserstoffsäure umgesetzt um l,l-Dichlor-j5[j5(R)-äthyl-4(s)-piperidinyl]-propan-2(s)-ol-hydrobroniicl zu ergeben, welches nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Aethanol einen Schmelzpunkt von 223-22^f⁰C hat, Ia]^⁵ -24,77° (c, 0,9^86, Methanol).

Die durch Kristallisation von l,l-Dichlor-3-[3(R)-äthyl-4(S)-piperidinyl]-propan-2(S)-ol-hydrochlorid erhaltenen Mutterlaugen werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Aceton behandelt und das kristallisierte Produkt aus Aceton umilcristallisiert, wobei man 729 mg l,l-Dichlor-3-[5(s)-äthyl-4(R)-piperidinyl]-propan-2(S)-ol-hydroehlorid erhält. Durch ümkristallisation aus Aceton erhält man l,l-Dichlor-3i3(s)-äthyl-ⁱKR)-piperidinyl]-propan-2{S)-ol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 169*5-171*5°, [α]ψ -25*15° (c O,93O6, Methanol).

Beispiel 8

Herstellung von l,l-Dichlor-3-[3(R)-vinyl-4(S)-pi-

peridinyl].-propan-2(s)-ol-hydroehlorid und von 1,1-DIchlor-3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidinyl]-propan-2(R)-ol-hydrochlorid.

Einer auf -70⁰C gekühlten Lösung von 3,07 ml Methylen« ChIoI¹Id in 60 ial wasserfreiem Tetrahydrofuran werden in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff, während einer Stunde 44 Milliraol n-Butyllithium in 28 ir.l Hexan zugesetzt. Hach 20 Minuten Rühren des Gemisches bei derselben Temperatur werden 5*19 g 2-[l-Benzoyl-3(R)-vinyl-4(S)-piperidinyljacetaldehyd in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Dann wird die Umsetzung nach 30 Minuten durch Zusatz von 30 rnl Wasser unterbrochen und die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. DariaeL wird dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden ir.it Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene ein-

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gedampft. Der Rückstand xuird in 80 ml jjn Salzsäure gelöst, die saure Lösung mit Aether gewaschen und mit 3n Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die Lösung wird nochmals mit Aether gewaschen, durch Hinzufügen von 3n Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Danach wird der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (3,8 g) wird in Aethanol gelöst, mit einem Uebersehuss an äthanolischer Salzsäure umgesetzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der erhaltene feste Rückstand aus Aethanol kristallisiert. Man erhält 2,0 g eines Gemisches von epimeren l,l-Dichlor-3-f3(R)-vinyl-4(s)-piperidinyl]-propan^^-ol-hydrochloriden. Durch fraktionierte Kristallisation aus Aethanol und Umkristallisation der vereinigten Fraktionen aus Aethanol erhält man l,l-Dichlor-3(j5(R)-vinyl-4(s)-piperidiiiyl3-propan-2(s)-ol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 225-225,5°C, i«]^⁵ ~ 13,3° (c 1,02, Methanol).

Die Mutterlaugen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Nach !!«kristallisation des Rückstandes aus Aceton erhält man l,l-Dichlor-3(3(R)-vinyl-4(S)-piperidinyl]-propan-2(R)-ol-hydrochlorid, mit einem Schmelzpunkt von I65-167°C, [a]p⁵ + 30,7° (c 1,00, Methanol).

Beispiel 9

Herstellung von epimeren,racemischen 4,5-Erythro-5~ äthylquinuclidin-2^l|-carboxaldehyden,

a) Einer Lösung von 2,77 g raceir.ischem 1,1-Dichlor-3-[3 (R)äthyl-4(S)-piperidinyl]-propan-2(S)-ol-hydrochlorid in 20 ml Methanol wird eine Lösung von 1,68 g ?Caliumhydroxyd in 15,8 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird während 55 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und das FiItrat zur Trockene eingedampft.

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Der Rückstand wird mit 200 ml Aether versetzt und der unlösbare Teil abfiltriert. Danach wird das Filtrat zur Trockene eingedampft und man erhält ein öliges Gemisch von epimeren, racemisehen 4,5-Erythro-5~äthylquinuclidin-2 t-carboxaldehyden.

b) Die methanolische Lösung, welche wie oben aus

5*45 g racernischern l,l-Dichlor-3-[3(R)-äthyl-4(S)-piperidinyl]-propan-2(S)-ol-hydrochlorid hergestellt wird, wird unter vermindertem Druck bei 30° zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 300 ml Aether gelöst, und unlösbare Produkte werden abfiltriert. Durch Eindampfen des FiItrats erhält man 4,12 g eines öligen Rückstandes. Eine Lösung dieses Rückstandes in 100 ml Aether wird einer Lösung von 2,5 g Natriumbisulfit in 8 ml V/asser hinzugefügt, die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst. Nach Hinzufügen von Aethanol und Aether erhält man 3,4 g eines Additionsproduktsniederschlages. Dieses Produkt wird zu 50 ml einer gesättigten Natriumcarbonatlosung gegeben und auf 40° erhitzt. Die erhaltene Lösung wird 5 weitere Minuten bei 4o° stehen gelassen. Dann wird das. Gemisch gekühlt und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält 950 mg flüssiges Aldehyd und durch Destillation bei 60-85° (Oelbadtemperatur) unter einem Druck von 0,4 mm Hg in einer Kurzwegdestillationsvorrichtung, 648 rng eines reinen Gemisches von epimeren, racemischen 4,5-Erythro-5-äthyl-quinuclidin-2?-carboxaldehyden.

c) Eine Lösung von 1,39 g racomischem 1,1-Dichlor-3-[3(R)-äthyl-4(S)-piperidinyl)-propan-2(R)-ol-hydrochlorid in 25 ml Wasser wird zu I50 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren in einem Eisbad gekühlt; 8,^lj6 ml einer 1,75 η Kaliumhydroxydlösung werden langsam hinzugefügt und

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das Rühren wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre während 20 Stunden fortgesetzt. Die wässrige Schicht wird abgeschieden und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei ca. 30° eingedampft. Der Rückstand wird bei 60-85⁰ (Oelbadtemperatur) unter 0,3 mm Hg in einer Kurzwegdestillationsvorrichtung destilliert, wobei man βΟΟ mg eines Gemisches von epimeren, racemj.schen 4,5-Erythro-5-äthyl-quinuclidin-2£-carboxaldehyden erhält.

d) Einer Lösung von 400 mg racemischen, epimeren cis-1,l-Dichlor-3-(3-äthyl-4-piperid(hyl)-propan-Si'-olen in 50 ml Methanol werden 5 g IRA-40l(0H) Anionenaustauschharz zugesetzt, das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Harz abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck fast zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Benzol behandelt, die erhaltene Benzollösung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man epimere, racemische 4,5-Erythro-5-äthylquinuclidin-2£-carboxaldehyde erhält.

Beispiel 10

Herstellung von epimeren,racemischen 4,5-Erythro-5-äthylquinuelidin-2i'~carbonsäureäthylestern.

a) Einer auf 0° gekühlten Lösung von 8,3 g racemischem 1,l-Dichlor-3-[3(R)-äthyl-4(S)-piperidinyl]-propan-2(S)-Olhydrochlorid in 600 ml Methanol wird unter Rühren eine Lösung von 5,O4 g Kaliumhydroxyd in 23,4 ml Methanol tropfenvjeise zugesetzt. Danach wird die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und das Rühren wird über Nacht fortgesetzt. Nach Abfiltricren der unlösbaren Produkte wird die Lösung einem Gemisch von 11,7 g Cilbc-raitrat und 4,8 κ liatriurnhydroy.yd in 200 ml V/asnor hinzugefügt. Dan äremi.sch wird nach dreistündigem Rühren bei Raum-

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wird dreimal mit Aether extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man löst das erhaltene Gemisch \}\ g) von raeemischen, epimeren 1, l-Dichlor-3- [3(R) äthyl-4(s)-piper±dinyl]-propan-^7-olen in 400 nil Methanol. Danach wird eine Lösung von 1,8 g Kaliumhydroxyd in 45 ml Methanol zugesetzt und das Rühren während 50 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Dann wird die Lösung einem Gemisch von 2,56 g Natriumhydroxyd und ο^'Λ g Silbernitrat in 60 ml Wasser hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur durch Celit filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Vollständige Trockenheit wird dadurch erhalten, dass man dem Rückstand ein Lönungsmittelgeniisch von Aethanol und Benzol zusetzt und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck eindampft. Dieses Verfahren v.^rird raehriKals wiederholt und der Rückstand mehrmals mit lieissenä Aethanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zur Trockene eingedampft und der Rückstand, welcher ein Gemisch von epime~ren,racemischen 4-,5-Erythro-5-äthylquinuclidin-2!['-carbonsäuren enthält, wird iv.it 4f'-iger äthanoliacher Salzsäure verestert wobei man nach üblicher Aufarbeitung und Destillation unter vermindertem Dx¹UCk 1,8 g eines Gemisches von epimeren,racemischen ⁱi,5~Erythro-5-äthj^rlquinuclidin-2?-carbonsäureäthylestern erhält.

Beispiel 11

Herstellung von epimeren, racemischen 4,5-Erythro-5-äthylquinuclidin-2}-carbonsäuremethylestern.

Ein Gemisch von epimeren,racemischen 4,5-Erythro-5-äthylquinuclidin^s-carbonsäuren, welche durch das im Beispiel 10 (a) beschriebene Verfahren aus 5j 53 g raeemischem 1,1-Di chi or-3i J-Ol)-äthyl-4 (S)-piper idinyl 3-propan-2 (S)-olhydrochlorid erhalten wurden, wird in .350 ml Methanol gelöst, konzentrierte Schwefelsäure (5 ml) zugesetzt und das Gemisch

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temperatur, durch Celit filtriert und das FiItrat mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Der Niederschlag wird durch Celit abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Aethanol behandelt und das erhaltene Gemisch während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Filtrieren durch Celit wird das erhaltene Filtrat, welches ein Gemisch von epimeren, racemischen 4,5-Erythro-5-äthylqu-inuclidin-2t-carbonsäuren enthält, mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt und über Nacht am Rückfluss erhitzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das erhaltene gelbe OeI wird mit 300 ml einer gesättigten Natriumcarbonatlösung behandelt und fünfmal mit Aether extrahiert; die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man destilliert den Rückstand bei 7O-75°C (Oelbadtemperatur) unter einem Druck von 0,3 mm Hg in einer Kurzwegdestillationseinrichtung und erhält 3,8l g eines flüssigen Gemisches von epimeren, racemisehen 4,5~Erythro-5-äthylquinuclidin-2 ?-cai-bcnsäure-äthy !estern.

Durch Gaschromatographie findet man, dass das Produkt aus zv/ei Isomeren in einem 1:1 Verhältnis besteht. Die zwei Isomere weisen Retentionszeiten von 8,5 und 9Λ Minuten auf und können mittels präparativer Gaschromatographie voneinander getrennt werden.

b) Einer auf -70° gekühlten Lösung-von 5 ml Methylenchlorid in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden während einer Stunde in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff, 35 ml einer 1,66 molaren n-SutyllithiUKklösur,c i- Hexan ;-u;-esotzt. Nach 20 Minuten Rühren des Gemisches bei derselben Temperatur, v/erden 6,8 g racemisehes 2-{l-Bc-nzoyl-3(R)-äthyl-'i (S)-piperidlnyl] -acetaldehyd in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Die Umsetzung wird nach YO Minuten durch Zusatz von 30 i.«l V/asser unterbrochen und die Temperaturen des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Danach

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333

über Nacht am Rückfluss erhitzt . Es werden noch 2 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzugefügt und das Erhitzen am Rückfluss während 15 Stunden fortgesetzt. Das Volumen wird auf etwa 30 ml durch Verdampfen unter vermindertem Druck eingeengt, der erhaltene Rückstand mit einer gesättigten Natriuincarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Dichlormethan verdünnt. Die unlösbaren Produkte werden abfiltriert und in einer minimalen Menge Wasser gelöst. Man extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan, vereinigt die Extrakte und das Filtrat. trocknet die vereinigten organischen Schichten über Kaliumcarbonat und dampft sie unter verminderten! Druck ein. Danach erhält man durch Destillation ^ des Rückstandes 2,33.g eines flüssigen Gemisches von epimeren,racemischen 4,5-Erythro-5-äthylquinuclidin-2r-carbonsäuremethylestern mit einem Siedepunkt von 84-85°c/O,35 mm Hg.

Beispiel 12

Herstellung von epimeren, racemisehen 4,5-Erythro-5-äthylquinuclidin-2^-carbonsäure-hydrochloriden.

Eine Lösung von 2,15 g eines Gemisches von epimeren, racemisehen 4,5-Erythro-5-äthylquinuclidin-2^-carbonsäureäthylestern in 100 ml In Salzsäure wird während 10 Tagen W bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann mit Aether gewaschen und. unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Vollständige Trockenheit wird dadurch erreicht, dass man den: Rückstand mehrmals Toluol zusetzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eindampft. Man kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von Aethanöl und Aether und erhält 429 mg eines Gemisches von · epimeren, racernischen 4,5-Erythro-5-äthylquinuclidin-2^lf-carbonsäurehydrochloridGn mit einem Schmelzpunkt von 239-242°C. Die konzentrierte Mutterlauge wird nochmals mit IN Salzsäure behandelt, woboi man noch 353 mg eines Gemisches von epiir.cren, racemisehen 4,5-Erythro-5-äthy.l quinucli din-2V-cai'bonsiiurolj.vdrocli.l oricien erhält.

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2μ1Ξ33

Beispiel 13

Herstellung von epimeren 5(R)-Vinyl-4(S)-quinuclidin-2 ^-carbonsäureäthylestern.

6,48 g 2-[l-Benzoyl-3(R)-vinyl-4(S)-piperidinyl]-acetaldehyd werden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 8 beschrieben, mit aus 3,7 ml Methylenchlorid und 55 Millirnol n-Butyllithium hergestelltem DichlOiiiiethyllithium urngesetzt und das erhaltene Gemisch (4,1 g) von epimeren 1,1-Dichlor-3-[3(R)-vinyl-4(S)~piperidinyl]-propan-2f-olen in 4θΟ ml Methanol gelöst. Eine Lösung von 1,9 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Methanol wird hinzugefügt und das Rühren während 50 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Lösung, welche ein Gemisch von epimeren 5(R)-Vinyl-4(S)-quinuclidin-2;jⁱ-carboxaldehyden enthält, wird einem Gemisch von 2,56 g Natriumhydroxyd und 5,78 g Silbernitrat in 4o ml Wasser hinzugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, durch Celit filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Vollständige Trockenheit wird dadurch erreicht, dass man dem Rückstand ein Lösungsmittelgemisch von Aethanol und Benzol zusetzt, und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck eindampft. Dieses Verfahren wird mehrmals wiederholt, und der Rückstand mehrmals mit heissem Aethanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zur Trockene eingedampft und der Rückstand, welcher ein Gemisch von epimeren 5(R)-Vinyl-4(S)-quinuclidine^'-carbonsäuren enthält, wird in 100 ml 8^a-iger äthanolischer Salzsäure teilweise gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Tagen bei Raumtemperatur gerührt, dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand nochmals während 15 Stunden mit 100 ml 5^-iger äthanolischer Salzsäure behandelt. Das Lösungsmittel wird unter vemimiertem Druck eingedampft, dem Rückstand werden 100 ml gesättigte; Kaliumcarbonatlösung zugonetzt und das Gemisch dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinl;_:-jton Extrakte wcx'den übor Natriumsulfat getrookric-t, unter vern.indortoni Druck :'.ur ^rJVoc;irenc

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eingedampft und der Rückstand in einer Kurzwegdestillationseinrichtung bei 77° (Oelbadtemperatur) unter einem Druck von 0,15 ram Hs destilliert, v.'obei man 1,83 g flüssige, epimere 5(R)-Vinyl-4(s)-quinuclidine'?-carbonsäureäthylester erhält; [a]^⁵ + 82,2° (c 1,1 95£ Aethanol).

Beispiel 14

Herstellung von epiineren 5(R)-Vinyl—'!-(S)-quinuclidin-2!-carbonsäuren.

Eine Suspension von 510 rrg epin.eren 5(R)-Vinyl-4(S)-quinuclidin-2t-carbonsäureäthylestern in 10 ml V/asser wird bei Raumtemperatur stehen gelassen, viobei man nach 10 Tagen eine klare Lösung erhält. Das V/asser v,^Tird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand bei 105° unter einem Druck von 0,15 mm Hg sublirniert und man erhält 210 mg hygroskopische, kristallisierte,epimere 5(R)-Vinyl-4(S)-quinuclidin-2 f-carbonsäureni [α}ψ + 78,4° (c 0,72, CHCl₃), [α]^ + 93,2° (c 0,87, In NaOH) wenn unmittelbar gemessen, und loc]^"³ + 8O,8° (c 0,87* In NaOH) nach Io ständigem Erhitzen der Lösung bei 100°.

Beispiel 15

Herstellung von racemischern Diir-ydrochiriinon und von

racemischem Dihydrochinidincn.

a) Einer Lösung von 488 mg 4-Brora-c—r:_tethoxychinolin in 20 ml wasserfreiem Aether werden, unter einer Stickstoffatinosphäre bsi -50⁰C 0,^h~j ir.l einer Lö-un^ von 2,?5-Mol Butyllithium in Hexan zugesetzt. Die o-Kethoxy-A-chinolyllithium enthaltende Suspension v,^;ird bei dieser Temperatur noch 15 Minuten gerührt und dann einer Lösung vor. -^!iJ>3 mg einer.·; Gemisches von epimeren, raceii:i.^fjchr-n ^A,3-;2r;/thro--:j-äi-hylquinuclidin-2 y'-carhoiisäureäthylesterii in 20 i::l v.-asserfreiem Aether während 20 Minuten hinzuge i'ü,,t. Uach l,^:j stunden Rühren bei -S0° Wird dan Gunn.;;on auf K.:un.r£ n:pcrat.u· crliit.-t-, mit U'aoii

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hydrolysiert, dann die wässrige Schicht abgetrennt und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man ehromatographiert das rohe Produkt dreimal mit Aether als Lösungsmittel an präparativen SiIicagelplatten. Durch Elution mit Methanol erhält man ICO ins eines gelben Oeles, aus welchem man durch weitere Behandlung 50 mg eines kristallisierten Gemisches von racemischeia Dihydrochininon und raeeiaischem Dihydrochinidinon erhält,, welches einen Schmelzpunkt von 86-9-0⁰C- hat.

b) 0,67 ml einer I,c6 molaren Lösung von Butyllithiur- in Hexan werden zu 5 Ml wasserfreiem Aether gegeben, die erhaltene Lösung auf -70° gekühlt und unter Rühren unter einer Stickstoff atmosphäre v/erden 119 Mg einer Lösung von 4-Brom-6-methoxychinolin in 5 ml Aether zugesetzt. Die 6-Methoxy-4-chinolyllithium enthaltende Suspension wird mit einer Lösung von 56 mg 1,4-Dia2afoieyclo[2,2,2]oetan in 5 ml wasserfreiem Aether umgesetzt und das Gemisch 2 Stunden bei -70° gerührt. Danach wird eine Lösung von 125 rag eines Gemisches von epinoren, raeeniischen 4,5-Erythro-5-ätnylquinuclidin-2t-carbonsäureäthylestern in 5 nil was se r freiem Aether hinzugefügt und das Gemisch während J>0 Minuten bei -70⁰ gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser unterbrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Aether extrahiert und dann die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 184 mg eines Oeles erhält, welches racend seheε Dihydrochininon und racei..isches Dihydrochinidinon enthält.

Durch Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens kann man u.a. folgende Verbindungen erhalten:

a) aus 7-Chlor-4-efainolyllithiurr. ein Gemisch von racetr.ifrohem 7'-Chlordihydrocinehonidinon und von raceiräachom 7'-Chlordihydrocinoiioninon mit einc-i?. Sch:i.el;:r;u:ii:t von 12-!-127⁰C,

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I i . ο O- O

b) aus 6-Methyl-4-chinoly!lithium ein Gemisch von racerrri scheu! o'-Methyldihydrocinchonidinon und von raceraisehern 6'-Methy1-dihydrocinchonirion mit einem Schmelzpunkt von 105-108°Cj

c) aus o-Chlor-^-chinolyllithium ein Gemisch von racernischem 6'-Chlordihydrooinchonidinon und von racemischem ö'-Chlordihydrocinchoninon mit einem Schmelzpunkt von 10^Jf-107^a Cj

d) aus 7~Methoxy-4-chinolyllithium ein Gemisch von racemischem 7'-Methoxydihydi"ocinchonidinon und von racemischem 7^!-Metho;sydihydrocinchoninon mit einem Schmelzpunkt von .111-117⁰C .

Beispiel l6

Herstellung von racemischem Dihydrochinin und von racemischem Dih3'drochinidin aus einem Gemisch von racemischem Dihydrochininon und racemischem Dihydrochinidinon.

Einer Lösung von 5*06 g eines kristallisierten

Gemisches von racemischem Dihydroehininon und Dihydroohinidinon in 500 ml trockenem Benzol werden 12,5 ml einer 25/i?-i^en Lösung von Diisobutylalurniniumhydrid in Toluol unter Rühren und unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre tropfenweise zugesetzt; nach ca. 30 Minuten wird die Reaktion mit 2 ml eines 1:1 Gemisches von Methanol und V/ass^er unterbrochen, das ausgefallene Aluminiumoxyd abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Der Rückstand der Methanollösung (3,87 g) wird aus Aceton kristallisiert, wobei man 3,14 g raceinisches Dihydrochininmonohydrat in drei Portionen erhält. Der Rückstand der Benzollösung (1,54 g) wird aus einer konzentrierten Aethanollösung kristallisiert, wobei man 579 mg rkcemisehes Dihydrochinidin in vier Portionen erhält. Nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (Chloroforra-Triäthylamin-Methanöl, 85:10:5) wird d,l~Dihydrochinidin und d,l-Dihydrochinin aus Aethanol bzv;. aus Aceton kristallisiert.

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Durch Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens kann 'man u.a. noch folgende Verbindungen erhalten:

a) aus einem Gemisch von racemischem 7^f-ChlordihydrOcinchonidinon und von racemischem 7'-Chlordihydrocinchoninon, racemisches 7' -Chlordihydroeinchoriidin mit einem Schmelzpunkt von 192~193°C und racemisches 7'-Ghlordihydrocinchonin mit einem Schmelzpunkt von 251-253°C;

b) aus einem Gemisch von racemischem 7'-Methoxydihydrocinohonidinon und racemischem 7'-Methoxydihydrocinchoninon, racemiaches 7'-Methoxydihydrocinchonidln^Schmelzpunkt l60°C und racemisches 7'-Methoxydihydrochinchonin Schmelzpunkt 217-219°C;

c) aus einem Gemisch von racemischem 6'-Methyldihydrocinchonidinon und vom racemischem o'-Methyldihydrocinchoninon, rachemisches ö'-Methyldlhydrocinchoraddn Smp. 2l6-2l3° und racemisches o'-Methyldlhydrocinchonin Smp'. 153,5-155⁰C;

d) aus einem Gemisch von racemischem 6' -Chlordihydrocinchoriidi-

non und von racemischem 6'-Chlordihydrocinchoninon racemisches o'-Chlordihydroeinchonidin mit einem Schmelzpunkt von 100-102⁰C und racemisches o'-Chlordihydrocinchonin mit einem Schmelzpunkt von 172,5-173*5°C.

Beispiel 17

Herstellung von Chinin und Chinidin.

Zu 100 ml wasserfreiem Aether werden 14,5 ml einer 1,45 molaren Lösung von n-Butyllithiurn in Hexan gegeben, die erhaltene Lösung auf -70⁰C gekühlt und eine Lösung von 4,76 g 4-Brorn~6-methoxychinoliri in 100 ml wasserfreiem Aotho.r unter Rühren und unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zugesetzt, worauf die entstandene gelbe Suspension von 6-Methoxy-4-chinolyllithiurN in Aether während 2 Stunden bei -70° gerührt wird. Eine Lösung von 2,1 g epirncror 5(R)-Vinyl--4(S)-qu.i.nuc.lidin-2^<f-carbonsäuroäthyleLiter in 100 ml vianscr-

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freiem Aether wird zugesetzt, die Umsetzung nach 30 Minuten durch Hinzufügen von Wasser unterbrochen und das Reaktionsgernisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocicnet und unter vermindertem Druck eingedampft, xjobei man 5,03 g eines Oeles erhält, welches ein Gemisch von Chininon und von Chinidinon enthält. Einer gekühlten Lösung von ^,7¹S- ε dieses Gemisches in 100 ml w asser freiem Benzol werden 13 isl einer-25^-igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff hinzugefügt und nach einer Stunde wird die Umsetzung iriit 20 ml eines 1:1 Gemisches von V/asser und Methanol unter Rühren unterbrochen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen, das Piltrat über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Chloroform v/ird nacheinander mit In Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Produkt (4,1 g) wird an 150 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität T) mit einem 1:1 Gemisch von Aethylaeetat und E&nzol (500 rr.l), Aethylacetat (8OO ml) und Methanol (400 ml) als Eluierrnittol chromatographiert. Die Methanolportion wird eingedampft, dar erhaltene Produkt (2,5 g) über präparativen Silieagelplatteri (20x20x0,2 cm) mit einem 85:10:5 Gemisch von Chloroform, Triäthylamin und Methanol ehrojEatosfraphiert. Durch Elation den niedrigeren der drei Hauptstreifen mit eine,';; 1:1 Gemisch von Chloroform und Methanol erhält man 289 ^S οines gelben Oeles, welches man in Aethanol auflöst und mit 44 rns d-VJeinsäure in Aethanol umsetzt, wobei iaan kristallisiertes neutralen Chinintartrat erhält mit einer:; Sehn.elzp" .kt von 2-1^-215⁰I [a]^⁵ -149° (c 0,985, MeOH); das IR-Spel .ruia und der Dünnschichtchromatographie R„-VJei-t des Produktes stimKen κ it dem einer Urprobe überein und der Schmelzpunkt wird durch Zugabe der Urprobe nicht herabgesetzt. Durch Elution de? mittleren Streifens mit einem 1:1 GeirdscL von Met^Liiol-Chlorcf ■_,... „ man 311 mg Chinidin, v?eLch«?s λ«.λ !j^tt'ißtallisatian aus Aethanol

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2 1 i ; S 3 8

und 15-stündigem Trocknen bei 80° unter vermindertem Druck, einen Schmelzpunkt von 17O°-172°C hat, [or] ^² + 2.61° (c 0,9913, Aethanol). Das IR-Spektruni und der Dünnschichtchromatographie R,.-Wert stin»nen mit dein des reinen Produktes überein. Hinzugäbe desselben ergibt keine Herabsetzung des Schmelzpunktes. Durch Elution des oberen Streifens mit einen; 1:1 Gemisch von Methanol-Chloroform erhält man 95 mg eines öligen Rückstandes, bestehend aus einem Gemisch von Epichinin und Epichinidin·

Durch Anwendung der oben beschriebenen Reaktionebedingungen kann man u.a. noch folgende Verbindungen erhalten:

a) aus 7-Chlor-4-chinolyllitb.iuin, 7'-Chlorcinchonidin mit einem Schmelzpunkt von 177-179° und 7^f-Chlorcinchonin mit einem Schmelzpunkt von 245-246° }

b) aus o,8-Dichlor~4-ehinoly!lithium, 6^l ,8'-Dichlorcinchonldin mit einem Schmelzpunkt von 103-108° und 6¹,ß'-Dichlorcinchonindiliydrochlorid-ißonohydrafc mit einem Schmelzpunkt von 2150° (Zei-s.)i

c) aus ö-Chlor-^-chinolyllithium, G'-Chlorcinchcnidin, Schmelzpunkt 193-194° und o'-Cblorcinchonin, Schmelzpunkt 15^J^-

d) aus 4-Cliinolyllithium, Cinchonidin und Cinchonin.

Beispiel 18

Herstellung von racemischem ö¹,S'-Dichlordihydrocinchonidiiidihydrochlorid und von racemischem 6' ,8' -Dichlordihydrocinchonindiliydi'ochlorid.

a) Zu 500 ml viasserfreiem Aether vierden 38 ml einer 1,^ molaren Lösung von Butyliithiurn in Kexsü: gegeben, die Lösung auf -68° gekühlt und eine Lösung von IJ;,8 g 4-Brom-6,8-dichlorchinolin in 175 n\ viasser fr eiern Tetrahydrofuran während einer halben Stunde unter Rühren und unter einer

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Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Dem so hergestellten öjS-Dichlor-^-chinolyllithiurn wird dann eine Lösung von 5,3 g eines Gemisches von epimeren, racemischen 4,5-Erythro-5-äthylquinuclidin-2r~carbonsäureäthylestern in 250 ml wasserfreiem Aether hinzugefügt, das Rühren eine Stunde bei -70° fortgesetzt, danach die Umsetzung mit Wasser unterbrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erviärmen gelassen. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 19j0 g eines öligen Rückstandes erhält, welcher ein Gemisch von racemischem 6',S'-Dichlordihydrocinchonidinon und von racemischem 6¹,e'-Dichlordihydrocinchoninon enthält. Dieses Produkt wird in 250 ml wasserfreiem Benzol gelöst, gekühlt und 17 ml einer 25^-igen Lösung von Diisobutylaluminiurn-hydrid in Toluol werden während 15 Minuten unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die Umsetzung durch Hinzugäbe von 20 ml eines 1:1 Wasser-Methanol-Geinisches unterbrochen und der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gewaschen und eine Lösung des Rückstandes 3η Chloroform mit ln-Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und das entstandene Produkt (14,1 g) an 500 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivj tat l) mit Aethylacetat (1,8 Liter) und später mit Methanol ('.?,? Liter) als Eluiermittel chromatographiert. Durch Eindampfen der Methanolfraktionen erhält man 5*27 g eines Produktes, welches man zusammen mit 6,9 g zuvor hergestellten Materials an 700 g Silicagel chrcräatographiert. Es werden Fraktionen von je 250 ml gesammelt. Nach 25 Fraktionen mit einem 97:2 Chlorof orir.-Triäthylamin-Ge:nlsch wird die Zusammensetzung des Eluiermittel κ auf 96:4 geändert. Die Fraktionen 29 bis 4o werden vereinigt, zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan gelöst, die erhaltene organische Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet

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211:338

und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstandes (1,79 g) aus einem 1:2 Benzöl-Hexangemiscn erhält man 1,3 g kristallisiertes, racemisches 6^T,8'-Dichlordihydrocinchonin und durch Umkristallisation aus Benzol-Hexan (1:1) und Trocknen des Produktes bei 80° unter vermindertem Druck bis zu konstantem Gewicht, racemisches 6',8'-Dichlordihydrocinchonin, welches I/3 Mol Benzol enthält und einen Schmelzpunkt von 172-173° hat.· Man löst 1,05 S der freien Base mit genügend äthanolischer Salzsäure, fügt Aether hinzu und erhält 1,0 g eines kristallisierten Niederschlages von racemischew 6',8'-Dichlordihydrocinchonindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 210-212° und nach zwei Umkristallisationen aus Aethanol-Aether, 100 Minuten Trocknen bei 80° unter vermindertem Druck beträgt der Schmelzpunkt 2l4-2l6°.

Die Fraktionen 42 bis 57 werden vereint, zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Di chlorine than gelöst, die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Dann wird der Rückstand (1,56 g) in genügend äthanolischer Salzsäure gelöst und durch Hinzufügen von Aether erhält man 1,15 g eines kristallisierten Niederschlags von racemischeni 6',8'-Dichlordihydroclnchonidindihydrochlorid welches nach Urnkr i s t al 1 i s a t i on au s Me t h anol ·- Λ ο the r einen Schmelzpunkt von 226-227° aufweist.

b) Zu 500 ml wasserfreiem Aether werden 38 ml einer 1,^5 molaren Löcung von Butyllithium in Hexan gegeben, die Lösung auf -70° gekühlt und unter Rühren eine Lörmng von 13,8 g ^-Brom-ö^-dichlorchinolin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoff atmosphäre zugesetzt. Das Rühren der erhaltenen 6,8-Diehlor»>l~ohlnolyllithiumlöi;ur,,j; wird bei -70° 10 Minuten fortgesetzt, dann eine Lösung von 5,6 g war; .-or frei em Tetraniethylündlainin in ?.'-jO ml iVsX.lv:·ν YAn-

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2111 Ξ-33

-st-

zugefügt j nach einer viertel Stunde Rühren werden 5,8 g eines in 250 ml wasserfreiem Aether gelösten Gemisches von epirneren, raceniisehen 4j5-Erythro-5-äthylquinuclIdin-2fcarbonsäureäthylesternzugeset:-;tj da". Gemisch eine Stunde bei »70° gerührt, dann die Reaktion ir.it VJasser unterbrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur err.ävi-.en gelassen. Die organische Lösung wird iait Wasser gevwasehen, ü.V>^r?r Watriunsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ::ur Trockene verdampft, wobei man 17j5 S eines ölSf-en Rückstandes erhält, welcher ein Gemisch von raceiaischeim 6¹ ,8' -Di chlor dihydro cinchonidinon und von racemisehera 6^s,8^f-Dichlordihydroeinchoninon enthält. Racemic dies 6',e'-JDIchlordiir/ärocinchonidindihydrochlorid und 6¹,8*-Dichlordifcydrocinchonin werden, wie unter (a) beschrieben, hergestellt.

Durch Anwendung der oben beschriebenen Reaktionsbedingungen kann man u.a. noch folgende Verbinäungen erhalten

a) aus 6,7-Dinietho:Q'-^-chinolyllitlriiu]ru, racemisehes 6,7-Diinethoxydihydrocinchor.idindihydroefilorid (Schnislzpunkt 208-210°) und racemisehes 6' ,7^l-DiEaetiio::ydih7drocinehonindihydrochlorid (Scbmelzpunkt 221-225°) und

b) aus 6,7-Methylendio:iy-^Jl-chinolyllithiurr_t, 6^f ,7* -Methylendioxy-dihydrocinchonidin (Schmelzpunkt 2j;-2-23j;-⁰) und racer.-iino. 6^! ,7 ' -MethylendioxydihyirocincLoi.in (Sehrrielzpankt 2^4-2^^°)·

Beispiel 19

Herstellung von race^iGeheim Dihy . i'Oühiniti or:d von racemischein Dihydi-ochinidin.

Zu ^O ml wasserfreieu Asther i^rden 2,22 ::.! einer 2

molaren Löoung von DutyIIithiuir, i^ !!-:;:■:γ.π -^:;;:■.:'j^^r\, öle Lc"U:_i -08° gekühlt, 1,19 g ^-Brom-o-^etiiio^-^i^ioli^ "-ίΐτ--' Rühren unter einer Stickstoffat:;„i;sjr.£r^- ninzuirefü^t, viobei

1 0 9 B U 1 / 1 9 L1

BAD

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sich sofort eine gelbe Suspension von o-Methoxy-^-chinolyllithiuni bildet. Dieser Suspension wird während 5 Minuten eine Lösung von 1,42 g eines rohen Gemisches von epirneren, racemischexi ■'«,^-Erythro-^-s-thyl-quinuclidin-^l-carboxal dehy den in 30 ml wasserfreiem Aether hinzugefügt, dann wird eine Stunde bei -6p° weiter gerührt und das Gemisch in Eiswasser geschüttet und mit Di chlorine than extrahiert. D?r Dichlornicthanextrakt wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst» Man extrahiert die Lösung zweimal mit 2n-Salzsäure, vräseht das Extrakt mit Dichlormethan und stellt es mit 6n-Natriurr.hydroxyd alkalisch. Die freigesetzten Basen werden mit Dichloride than extrahiert, das Extralct mit Wasser gewaschen, über wasserfreier, Natriurr.-sulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man ein rohes öliges Produkt erhält, welches man dann auf präpara.iivcn Silleagelplatten rr.it einen: 85:10:5 "Chlorofora-TriäthylaminHtäethanol-Geni sch chromatographiert. Man eluiert zwei verschiedene Streifen und erhält racemisches Dihydroc!iiiiidiii (Sehmelspunkt 15J'-15^°) und racemisches Dihydroehinin (Schmelzpunkt 171-172°).

Beispiel gQ

Herstellung von raceaiischerr 6' ,7' -Methylcndioxydihydrocinchonidin und von racemischem 6¹,7'-.i-thyle;:aio;v'-diV.;,αίνο inch onin.

Zu 250 ml v?asserfrciem Aether werden 19*7» e«1 einer 1,^5 molaren Lösu:^. vor. n-Bütyllithium in Hexan gegeben, die Lösung auf -68° gekühlt und darm 6,55 g einer Lösung von i-Bror;·.-6,7-metlijleiidIo>:ychinolin in 2CO ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren während J50 Minuten unter einer Stickst of fatrno.'jphäre suitssotzt, v.'obei man o^-Methyler.ciioxy-^-chirj.olyllithium erhält. Das Rühren wird eine halbe Stunde for-\;·'--setzt, GtJTMi ei no Lösung" von 2,15 g 'xir.es Gv-ir.irchc.-r vor; ·:■ y.iy.yynx.,

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racemischen 4,5-Erythro-5-äthy !quinuclidine?-carboxaldehy den in 250 ml Aether während einer Stunde hinzugefügt. Das Gemisch wird über Nacht bei -70° unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Danach wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser abgebrochen, das Geraisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in-Aether gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft wobei man 6,54 g eines .Oeles erhält. Man chromato~ graphiert an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität I) mit Aethylacetat und erhält 2,97 ΰ eines gelben Feststoffes, dessen Elution mit Methanol 3,37 g eines braunen Oeles ergibt. Letzteres wird an präparativen Silicagelplatten mit einem 97O Aethylaeetat-Triäthylaminlösungsmittelgernisch chromatographiert und die Platten werden dreimal entwickelt. Man eluiert den unteren Hauptstreifen mit Methanol-Chloroform und kristallisiert das Eluat (510 mg) aus Aceton, wobei man racemisches 6',7'-Methylendioxy-dihydroo.inchonidin (Schmelzpunkt 232-235°) erhält. Durch Elution des nächsten höheren Streifens mit Methanol-Chloroform und Kristallisation des Eluats (597 mg) aus Aceton erhält man racemisches 6',7'-Methylen-" dioxy-dihydrocinchonin (Schmelzpunkt 2.34-235°)·

a) aus 6-Methyl-4-chinolyllithium, racemisches o'-Methyldihydrocinchonidin (Schmelzpunkt 216-218°) und racemisches 6'-Methyldihydrocinchonin (Schmelzpunkt 153»5-155°C)i

b) aus 6-Chlor-4-chinolyllithiuin, racemisches 6^f-Chlordihydrocinchonidin (Schmelzpunkt 100-102°) und racemisches ö'-Chlordihydrocindonin (Schmelzpunkt 172,5-173,5°)j

c) aus 6,7-Dirnethoxy-4-chinolyllithium, racemisches ö',7'-Dimethoxydiliydrocinchonidin-dihydrochlorid (Sciünelzpunkt 208-210°, '/Ww..) und raernnisoh^s 6','( ' -DiinethoxydihydrociDchonindihydroclilorid (Schmelzpunkt ?21-2?5°);

-HI-

d) aus Y-Methoxy^-chinolyllithlum,- racemisches 7'-Methcocy-.dihydrocinehonidin (Schmelzpunkt 1δθ°) und racemisches 7'-Methoxydihydrocinchonin (Schmelzpunkt 217-219°);

e) aus 7-Ghlor-4-chinolyllithium, racemisches 7'-Chlordihydrocinchonidin (Schmelzpunkt 192-193°) und racemisches 7^!-Chlordihydrocinchonin (Schmelzpunkt 251-253° , Zers.)i

f) aus 6,8-Dichior-4-chinolyllithium,racemisches 6^!,8'-Dichlordihydrocinchonidin-dihydrochlorid (Schmelzpunkt 226-227°) und racemisches 6',e'-Dichlordihydroclnchonin-dihydrochlorid (Schmelzpunkt 214-215°).

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaton der allgemeinen Formeln

und

II

worin m die Zahl 1 oder 2, R₂ Vinyl oder AethyI, und R-, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder (R,) Kethyleridioxy bedeuten,

von Enantiomeren, Racematen und Säureaöditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verb ladung der allgemeinen Formel

worin R und m die obige Bedeutung haben,

1 0 9 8 4 1 / 1 ?. 4 7

-13-

211133

mit einer epimeren Verbindung der allgemeinen Formel

oder

PL 0OC 5

VI

VIII

worin Rp die obige Bedeutung hat und R., niederes Alkyl, Aryl oder'Aryl-nieder-alkyl bedeutet,

oder mit einem Enantiomeren odor einem Racemat hiervon umsetzt, dass man bei Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formol VJlII die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel

R,

worin R, , R und m die obige Bedeutung habc-:n,

mit einem Reduktionsmittel behandelt und »dass ir.an so erhaltene Bauen,gewüncchtenfalls,in Säurcaadicioru^salze überführt.

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■ΜΗ-
2 . Verfahren nach Anspruch l_t dadurch gekennzeichnet, dass man wenigstens 1 Mol, vorzugsweise etwa 2. Mol der Verbindung der Formel X pro Mol der Verbindungen der Formeln VI oder VIII verwendet.
3 . Verfahren nach Anspruch 1 . oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa -70⁰C, vorzugsweise zwischen etwa O⁰C und etwa -70⁰C durchführt.
4 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Komplexbildners durchführt.
5 .. Verfahren nach Anspruch 4 , dadurch gekennzeichnet, dass man als Komplexbildner 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder Tetramethyläthylendiamin verwendet.

109841/1947 ,
6 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 , dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dialkylaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet.
7 . Verfahren nach' Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Diisobutylaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet .
8 . Verfahren nach einem der Ansprüche l-⁷, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel X eine Verbindung verwendet '_t worin R, Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy, Methylendioxy oder Trifluormethyl bedeutet.
9. Verfahren nach Ansprüche , dadurch gekennzeichnet, dass man 4—Chinolyllithiumi ö-Methoxy-¹!—chinolyllithium; S-Methyl-4-chinolyllithium; 7-Methoxy-4-chinolyllithium; 6,7-Dirnethoxy-4-chinolyllithium; 6,8-Dinrethoxy-4-chinolyllithiumj

6 ,V-MethylendioxyM-chinolylli-6-Chlor-4-chinolyllithium; 7-Trifluormethyl-4-chinolyllithiumJ]thiui 7-Chlor-4-chinoly!lithium oder 6,8-Dichlor-4-chinolyllithium als Ausgangsmaterial der Formel X verwendet.

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