DE2110428B2 - 1,2-DIPHENYLAETHANE DERIVATIVES, METHOD OF PREPARATION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents
1,2-DIPHENYLAETHANE DERIVATIVES, METHOD OF PREPARATION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDSInfo
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Description
in welcher R Wasserstoffatome, einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert-Butyl- oder Benzylrest, Ri und R2 voneinander verschieden sind und Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropyl-■gruppen und X ein Fluor-, Chlor- oder Brom-Atom bedeuten.in which R hydrogen atoms, a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, tert-butyl or benzyl radical, Ri and R2 different from one another are and methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl groups and X is a fluorine, chlorine or bromine atom mean.
2. Verfahren zur Herstellung der 1,2-Diphenyltthanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennleichnet, daß man in an sich bekannter Weise ») einen Äther der allgemeinen Formel2. Process for the preparation of the 1,2-diphenyltthane derivatives according to claim 1, characterized in that that in a manner known per se ») an ether of the general formula
in der R einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, H-Butyl oder tert. Butylrest bedeutet und X die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, mit einem Halogenketon der allgemeinen Formelin which R is a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, H-butyl or tert. Means butyl radical and X has the same meaning as in claim 1, with a Haloketone of the general formula
Hal—CH-C== OHal-CH-C == O
I II I
R1 R2 R 1 R 2
(III)(III)
3535
worin Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet, zu einem ungesättigten Diäther der allgemeinen Formelwherein Ri and R 2 have the same meaning as in claim 1 and Hai is a halogen atom, to an unsaturated diether of the general formula
R1 R2 R 1 R 2
4545
umsetzt, worin R', Ri, R2 und X die vorstehende Bedeutung besitzen, diese Verbindung zu dem entsprechenden gesättigten Diäther der allgemeinen Formelconverts, in which R ', Ri, R 2 and X have the preceding meaning, this compound to the corresponding saturated diether of the general formula
R-UR-U
CKCK
u—κu - κ
(V)(V)
5555
hydriert und danach gewünschtenfalls diese Verbindung zu der entsprechenden Dihydroxyverbindung entalkyliert oderhydrogenated and then, if desired, this compound to the corresponding dihydroxy compound dealkylated or
b) einen Äther der allgemeinen Formel mit einem seiuredären Alkohol der allgemeinen Formelb) an ether of the general formula with a acidic alcohol of the general formula formula
Hal—CH-CHOH (VI)Hal — CH — CHOH (VI)
R1 R2 R 1 R 2
worin Ri, R2 und Hal die vorstehende Bedeutung haben, zu einem Diäther der allgemeinen Formelwherein Ri, R 2 and Hal have the above meaning to a diether of the general formula
R— O—</\r-CR — CHR - O - </ \ r - CR - CH
umsetzt, worin Ri, R2, X und R' die vorstehende Bedeutung haben, wonach man gewünschtenfalls diese Verbindung zu der entsprechenden Dihydroxyverbindung zu entalkyliert oder c) zur Herstellung der Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, einen Äther der allgemeinen Formelconverts, wherein Ri, R2, X and R 'the above Have meaning, after which, if desired, this compound to the corresponding dihydroxy compound to dealkylated or c) for the preparation of the compounds of the general formula given in claim 1, wherein X is a chlorine or bromine atom, an ether of the general formula
R'—OR'-O
(VIII)(VIII)
worin R' die vorstehende Bedeutung besitzt, gemäß den unter a) und b) angegebenen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formelwherein R 'has the above meaning, according to the process given under a) and b) to a Compound of the general formula
R'—OR'-O
CH-CHCH-CH
(IX)(IX)
umsetzt, worin Ri, R2 und R' die vorstehende Bedeutung haben und diese Verbindung dann entweder mit Brom bromiert oder mit Chlor oder Sulfurylchlorid chloriert und gewünschtenfalls die Entalkylierung vor oder nach der Halogenierung durchführt und daß man gewünschtenfalls die nach a), b) oder c) erhaltene 4,4'-Dihydroxyverbindung mit einem Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl- oder Benzyihalogenid in Anwesenheit eines Alkalihydroxyds und eines inerten Lösungsmittels in den entsprechenden Diäther überführt.converts, wherein Ri, R2 and R 'the above Have meaning and this compound is then either brominated with bromine or with chlorine or Sulfuryl chloride is chlorinated and, if desired, dealkylation before or after halogenation carried out and that, if desired, the 4,4'-dihydroxy compound obtained according to a), b) or c) with a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, tert-butyl or benzyi halide in the presence an alkali hydroxide and an inert solvent in the corresponding diether convicted.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel neben einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger.3. Medicaments containing at least one compound of those specified in claim 1 general formula in addition to a solid or liquid pharmaceutical diluent or Carrier.
R'—OR'-O
worin R' und X die vorstehende Bedeutung haben Die Erfindung betrifft 1,2-Diphenyläthanderivate, • Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel gemäß den vorstehenden Patentansprüchen. Diese neuen und wertvollen 1,2-Diphenyläthanderivate besitzen ausgezeichnete östrogeneigenschaften und können als schwangerschaftsverhütende Mittel verwendet werden.wherein R 'and X have the above meaning The invention relates to 1,2-diphenylethane derivatives, • Process for their preparation and medicinal products containing these compounds according to the above Claims. These new and valuable 1,2-diphenylethane derivatives have excellent estrogenic properties and can be used as a contraceptive agent.
Die Kondensation der Verbindungen (II) und (III) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von konzentrierterThe condensation of the compounds (II) and (III) is preferably carried out in the presence of concentrated
Schwefelsäure oder wasserfreiem Aluminiumchlorid bei verminderter Temperatur, z.B. bei einer Temperatur von -25° C bis 00C, wogegen die Kondensation der yerüinaungtii v.v uwJ (V!) »uiiugiwcise m Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid bei Raumtemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, z. B. bei einer Temperatur bis zu etwa 40° C durchgeführt wird.Sulfuric acid or anhydrous aluminum chloride at reduced temperature, for example at a temperature of -25 ° C to 0 0 C, whereas the condensation of yerüinaungtii v . v uwJ (V!) »uiiugiwcise in the presence of anhydrous aluminum chloride at room temperature or at a slightly elevated temperature, e.g. B. is carried out at a temperature up to about 40 ° C.
Die Hydrierung der ungesättigten Diäther (IV) wird vorzugsweise katalytisch in Eisessig in Gegenwart eines Palladium- oder Platinkatalysators durchgeführtThe hydrogenation of the unsaturated diether (IV) is preferably catalytically in glacial acetic acid in the presence of a Palladium or platinum catalyst carried out
Als Beispiele für Lösungsmittel, die für die Chlorierung oder Bromierung der Verbindungen (IX) verwendet werden können, seien erwähnt: Eisessig oder wasserfreie halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform.As examples of solvents used for chlorination or bromination of the compounds (IX) can be used, including: glacial acetic acid or anhydrous halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform.
Die zusätzliche Entalkylierung der erhaltenen Produkte kann z. B. durch die Einwirkung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure erfolgen.The additional dealkylation of the products obtained can e.g. B. by the action of hydrobromic acid in acetic acid.
In einigen Fällen ist es wünschenswert, eine 4,4'-Dihydroxyverbindung, erhalten durch eine der oben beschriebenen Synthesen, in den entsprechenden Diätbpr zu überführen. Dies kann leicht durchgeführt werden, indem man die 4,4'-Dihydroxyverbindung mit einem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalihydroxyds, vorzugsweise Natriumhydroxyd, umsetzt. Diese Verätherung wird geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise den dem verwendeten Alkylhalogenid entsprechenden Alkohol durchgeführt. In some cases it is desirable to have a 4,4'-dihydroxy compound obtained by any of the above described syntheses, to be transferred to the corresponding Diet Bpr. This can be done easily are by reacting the 4,4'-dihydroxy compound with a suitable alkyl halide in the presence of a Alkali hydroxide, preferably sodium hydroxide, converts. This etherification is suitably combined in one inert solvent, preferably the alcohol corresponding to the alkyl halide used.
Es wurde gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen 4,4'-Dihydroxyverbindungen durch Umkristallisation schwierig zu reinigen sind. Dieses Problem kann leicht durch Verätherung in der oben beschriebenen Weise unter Verwendung eines Benzylhalogenids, z. B. Benzylchlorid anstelle eines Alkylhalogenids gelöst werden. Die so erhaltenen Dibenzyläther können leicht umkristallisiert werden. Weiterhin können die in dieser Weise gereinigten Dibenzyläther gewünschtenfalls anschließend leicht durch Hydrogenolyse in die entsprechenden Dihydroxyverbindungen zurückgeführt werden, z.B. durch Auflösen des Dibenzyläthers inIt was found that some of the present invention s are difficult to clean 4,4'-dihydroxy by recrystallization. This problem can easily be solved by etherification in the manner described above using a benzyl halide, e.g. B. Benzyl chloride can be dissolved instead of an alkyl halide. The dibenzyl ethers thus obtained can easily be recrystallized. Furthermore, the dibenzyl ethers purified in this way can, if desired, then easily be returned to the corresponding dihydroxy compounds by hydrogenolysis, for example by dissolving the dibenzyl ether in
Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Aktivkohle oder Platin auf Aktivkohle.Presence of a suitable catalyst such as palladium on activated carbon or platinum on activated carbon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame Antikonzeptionsmittel und besitzen eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu anerkannt gut wirksamen handelsüblichen Antikonzeptionsmitteln. Dies zeigen die nachstehend beschriebenen Vergleichsversuche.The compounds of the present invention are effective contraception agents and are superior Effectiveness compared to commercially available contraception agents that are recognized as having good effectiveness. Show this the comparative tests described below.
1. Bei einer ersten Untersuchungsreihe wurde die in Beispiel 2 beschriebene Verbindung erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-«-äthyl-«'-methyldibenzyl (im folgenden der Einfachheit halber abgekürzt als Verbindung C bezeichnet) mit Stilboestrol (das auch als Diäthylstilboestrol bekannt ist), die die anerkannt bestwirksamste im Handel erhältliche Verbindung gleicher Wirkungsrichtung darstellt, verglichen.1. In a first series of tests, the compound described in Example 2 was erythro-3,3'-difluoro-4,4'-dihydroxy - «- ethyl -« '- methyldibenzyl (hereinafter abbreviated as compound C for the sake of simplicity) with stilboestrol (also called diethylstilboestrol known), which is recognized as the most effective commercially available compound with the same direction of action represents, compared.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral mit Hilfe einer Magensonde unter Verwendung von Isopropylmyristat als Trägermaterial an männliche Ratten verabreicht.The compounds to be tested were administered orally with the help of a nasogastric tube using Isopropyl myristate administered as a carrier material to male rats.
In den folgenden Tabellen I bis III sind die bei diesen Untersuchungen erzielten Ergebnisse angegeben.In Tables I to III below are those for these Investigations indicated results obtained.
Die Tabelle I zeigt den Vergleich der Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung C und der Vergleichsverbindung Stilboestrol auf das mittlere Organgewicht der Ratten während der Behandlungszeit und während der Erholungszeit (das heißt nach Beendigung der Behandlung).Table I shows the comparison of the effects of the compound C according to the invention and the comparative compound stilboestrol on the mean organ weight of rats during the treatment period and during the recovery period (i.e. after the end of the Treatment).
Die Tabelle II gibt einen hämatologischen Vergleich zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung C und der Vergleichsverbindung Stilboestrol während der Behandlung mit den zu untersuchenden Verbindungen.Table II gives a hematological comparison between compound C according to the invention and that Comparative compound stilboestrol during treatment with the compounds to be investigated.
Die Tabelle IiI beinhaltet einen hämatologischen Vergleich zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung C und der Vergleichsverbindung Stilboestrol während der Erholungszeit nach der Behandlung mit den zu untersuchenden Verbindungen.Table III contains a hematological comparison between the compound according to the invention C and the comparative compound stilboestrol during the recovery time after treatment with the to investigating compounds.
Vergleich der in Dosierungen von 50 μ/g verabreichten Verbindungen erythro-3,3'-Dinuor-4,4;-dihydroxy-Ä-äthyla'-methyldibenzyl (Verbindung C) und Stilboestrol (Verbindung B) auf das mittlere Organgew.cht von mannlicnen Ratten. Comparison of the compounds erythro-3,3'-dinuor-4,4; -dihydroxy- Ä -äthyla'-methyldibenzyl (compound C) and stilboestrol (compound B) administered in doses of 50 μ / g on the mean organ weight of male rats.
Behandlungszeit 10 TageTreatment time 10 days
Gruppe
Agroup
A.
3 Wochen A B3 weeks A B
6 Wochen6 weeks
Hoden (g)
Prostata (mg)Testicles (g)
Prostate (mg)
SamenbläschenSeminal vesicles
(mg)
Hypophyse (mg)(mg)
Pituitary gland (mg)
Nebenniere (mg)
Niere (g)
Leber (g)
Levator ani (mg)Adrenal gland (mg)
Kidney (g)
Liver (g)
Levator ani (mg)
2,92.9
±0,08
220,4
±21,42± 0.08
220.4
± 21.42
301
±50301
± 50
10,3
±0,42
56,7
±4,110.3
± 0.42
56.7
± 4.1
1,6
±0,031.6
± 0.03
12,2
±0,5512.2
± 0.55
2,72.7
±0,11 129,4 !9 Ί 157,5 ±14,65± 0.11 129.4! 9 Ί 157.5 ± 14.65
10,2 ±0,23 78,7 ±5,610.2 ± 0.23 78.7 ± 5.6
1,6 ±0,11.6 ± 0.1
9,4 ±0,529.4 ± 0.52
2,4 ±0.162.4 ± 0.16
81,6 -H S 8381.6 -H S 83
73 ±13,273 ± 13.2
9,6 ±0,299.6 ± 0.29
62,2 ±4,262.2 ± 4.2
1,4 ±0,081.4 ± 0.08
7,5 ±0,477.5 ± 0.47
3,25 ±0,083.25 ± 0.08
359 ±31,24359 ± 31.24
344 ±44,4344 ± 44.4
10,8 ±0,35 60,6 ±1,3410.8 ± 0.35 60.6 ± 1.34
1,9 ±0,081.9 ± 0.08
13,2 ±0,47 1,65
±0.1813.2 ± 0.47 1.65
± 0.18
78,5
±9,8278.5
± 9.82
υ/ ,ου /, ο
±3,7± 3.7
11,3
±0,4811.3
± 0.48
90,1
±5,96
1,6
±0,1190.1
± 5.96
1.6
± 0.11
11,1
±0,6111.1
± 0.61
2,5
±0,242.5
± 0.24
133
±18,33133
± 18.33
±10,76± 10.76
11,7
±0,2311.7
± 0.23
68,5
±268.5
± 2
1,5
±0,051.5
± 0.05
11,6
±0,7711.6
± 0.77
3.43.4
±0,11
511,0
±36,9± 0.11
511.0
± 36.9
520
± 3b,4520
± 3b, 4
11,1
±0,3511.1
± 0.35
68,0
±4,1268.0
± 4.12
2,3
±0,112.3
± 0.11
15,9
±0,4315.9
± 0.43
66,6
±4,5766.6
± 4.57
. d. h_ es wurde nur das Trägermaterial verabreicht,. d. h_ only the carrier material was administered,
Fortsetzung Tabelle ITable I continued
Vergleich der in Dosierungen von 50 μ/g verabreichten Ve-bindungen erythro-33'-i?ifluor-4,4;-dihydroxy-a-äthy]-■x'-methyldibenzyl (Verbindung C) and Stilboestrol (Verbindung B) auf das mittlere Organgfwicht von männlichen Ratten.Comparison of the compounds erythro-33'-i? Ifluor-4,4; -dihydroxy-a-ethy] - x'-methyldibenzyl administered in doses of 50 μ / g (Compound C) and Stilboestrol (Compound B) on mean organ weight of males Rats.
8 WochenRecovery time
8 weeks
Agroup
A.
A = Kontrolle, d. h. es wurde nur das Trägermaterial verabreicht.
Tabelle IIA = control, ie only the carrier material was administered.
Table II
Langzeitvergleichsuntersuchung der in Dosierungen von 50 μg pro Tag verabreichten Verbindungen erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-oc-äthyl-a'-methyldibenzyI (Verbindung C) und Stilboestrol (Verbindung B) an männlichen Ratten; Ergebnisse der hämatologischen Untersuchung von männlichen Ratten nach der Behandlung mit den genannten Verbindungen.Long-term comparative study of the compounds erythro-3,3'-difluoro-4,4'-dihydroxy-oc-ethyl-a'-methyldibenzyI administered in doses of 50 μg per day (Compound C) and stilboestrol (Compound B) in male rats; Results of the haematological examination of male rats after treatment with the above Links.
Hämatol.ogische Untersuchung von männlichen Ratten nach der Behandlung mit erythrö-3,3'-Dif!uor-4.4'-dihydIΌxy-α-äthyl·α'-methyldibenzyl (Verbindung C, Dosis 50|ig/Tag) und Stilboestrol (Verbindung B, Dosis 50 μg/Tag), Untersuchung während der Erholungszeit.Haematological investigation of male rats after treatment with erythrö-3,3'-dif! Uor-4,4'-dihydoxy-α-ethylα'-methyldibenzyl (Compound C, dose 50 μg / day) and stilboestrol (compound B, Dose 50 μg / day), examination during the recovery time.
Bei allen mit 50 μg Stilboestrol behandelten Tieren ergab sich während der ersten 3 Wochen eine Wachstumsverzögerung, während sich bei der erfindungsgemäßen Verbindung nach einer Verabreichung von 50 μg nur eine Wachstumsverzögerung während der ersten Woche einstellte.In all animals treated with 50 μg stilboestrol there was a growth retardation during the first 3 weeks, while in the case of the invention Compound after an administration of 50 μg only a growth retardation during the first week.
Es scheint, daß diese Wirkung teilweise von dem Arzneimittel abhängt, da die Futteraufnahme während rxser Behandlungszeü "·.;; ·* cnis: vermindert war.It appears that this effect depends in part on the drug, since the food intake during rxser treatment code "·. ;; · * cnis: was reduced.
d hi.e.
Wahrend der folgenDuring follow de r
Behandiungs/ea und wahrend der Ernolungszeit sch.er die Wachstumsgeschw.ndiikeit r>ornal /u sein, wobt! jie Tiere 14 bis ■ 5 Vv <»cHe" n-v-h der Behandlung ähnhcne Körpergewichte erroichte-r During the treatment and during the feeding period, the growth rate should be r> ornal / u, wove! jie animals 14 to 5 veins ■ < »c H e" nvh treatment ähnhcne body weights erroichte-r
C1--U^g V(T 50 ^ Jer er::r.ty"^^ecT>a!3e·" ■ ^'-'-.:·&:·■:£ πι,- mä3.g bee'rfiußt i.nc '"!.-.r::- aahrer.c je; c λΛ · c:en Cc Behandlung gteicrit--ai.*ig /'.ι und ίΓ'οΛΓ.'ο ia^h e:-:■.- Erholungszeit -.on 2 W-cnen da^ ί.ΐ«'ί: de-Koptrolhicre. Durch die \ er^freicrii-'g -.τ :'. . . Si'.iboestro! wurde icdoo1- wahrend der b Bt hart!'::r^- wochen eine deurücht \ cvT^rderunk: de1- ^'-vien^ewichts \erjrsacht Vji" one" FrHoi-mg^/e-' ' ;~-n _ Wochen konnte eine gemgfugigc Verbessc-i: ü r>e-.--h achte» werden und nach ene- Erbe'v.r.g^rc ' ■■■■■>η Wochen konnte kei" '·. -:c"-c^\cc ."*:^'--.'r vicm Hodergewich' c-.zebe- T;e-r irncrh.i'b einer G"uppc oder zwischen den r»·: der /u .untersuchenden Verb'ndunsen "eurdeltc .;nd .lon K· ■ntro'i'ieren. die nur mit dem Trägermaterial behandelt wurden, festgestellt werden.C 1 -U ^ g V (T 50 ^ Jer he: r.ty "! ^^ ect> a 3e ·" ■ ^ '-'- .: · · ■: £ πι - mä3.g bee'rfiußt i.nc '"! .-. r :: - aahrer.c je; c λ Λ · c: en Cc treatment gteicrit- - ai. * ig /'.ι and ίΓ'οΛΓ.'ο ia ^ he: -: ■ .- Recovery time -.on 2 W-cnen da ^ ί.ΐ «'ί: de-Koptrolhicre. By the \ er ^ freicrii-'g -.τ:'... Si'.iboestro! became icdoo 1 - during the b Bt hard! ':: r ^ - weeks a deurücht \ cvT ^ rderunk: de 1 - ^' - vien ^ ewichts \ erjrsacht Vji "one" FrHoi-mg ^ / e- ''; ~ -n _ weeks could be a comfortable improvement-i: ü r> e -.-- h achte »and after ene- Erbe'v.rg ^ rc '■■■■■> η weeks there was no"' ·. - : c "-c ^ \ cc ." *: ^ '-.' r vicm Hodergewich 'c-.zebe- T ; he irncrh.i'b a G "uppc or between the r» ·: the / u. investigating compounds that have only been treated with the carrier material can be determined.
Die Hodenfunktion zeigte sich durch die Libido, die Potenz und die Fertilität der mit 50 μg der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Ratten und de-Vergleichsratten während der Behandlunsdauer. jedoch nicht bei den Ratten, die mit 50 μ Stilboestrol behandelt worden waren. Während der Erholungszeit normalisier- ;c sich die Hodenfunktion der mit Stilboestro!The testicular function was shown by the libido, the potency and the fertility of the rats treated with 50 μg of the compounds according to the invention and of the comparison rats during the duration of treatment. but not in the rats that had been treated with 50 μl stilboestrol. During the recovery period, testicular function normalizes with Stilboestro!
ehandeiten Ratten nach und nach.Rats hand-side little by little.
<o Andererseits konnte kein wesentlicher Unterschied -nsichtiich des Gewichts und der Größe der Prostata und der Samenbiäschen sämtlicher während der 6 Beh.anclungswochen behandelter Tiere festgestellt werden, wobei die Nebenkeimdrüsen praktisch gleich-<o On the other hand, there could be no essential difference - Not considering the weight and size of the prostate and seminal vesicles during the 6th Treatment weeks of treated animals with the secondary gonads practically equal
'<■ nvrjig vermindert wurden. Nach Beendigung der Behapo'ung schien die Erholung der Nebenkeimdrüsen langsamer zu verlaufen ais die Erholung der Hoden. Vac~ imer Erholungszeit von 2 bis 6 Wnrhpn kop.r>t? eine "aßigc Zunahme des Gcwxh's der Prostata und '<■ nvrjig were reduced. After the end of the treatment, the recovery of the parietal glands appeared to be slower than the recovery of the testes. Vac ~ imer recovery time from 2 to 6 Wnrhpn kop.r> t? an "a 30c increase in the Gcwxh's of the prostate and..
nt der ^an^enbläschen beobachtet werden, während c -e vo!ista-:.i:ge Erioiur.g nach 9 Wochen erreicht war.nt the ^ an ^ vesicles are observed, while c -e vo! ista - :. i: ge Erioiur.g was reached after 9 weeks.
Die ·—"indurgsgemäße Verbindung erythro-33 -Di- ; .or - -i .i:h\droxv-\-äthyl-Ä-methyldibenzy! führte "icn· /i. der üblichen Hypophysen-Vergrößerung, dieThe · - "indurgsgemiges connection erythro-33 -Di- ; .or - -i .i: h \ droxv - \ - äthyl-Ä-methyldibenzy! led "icn · / i. the usual pituitary enlargement, the
^<i bei R 1ZtC- u beobachten ist. die während längerer Zeit mit Stilbocsrr. behandelt werden. Andererseits konnte be; allen behandelten Tieren eine Nebennierenvergroßerung er"vs;elt werden.^ <i is observed at R 1 ZtC- u. who for a long time with Stilbocsrr. be treated. On the other hand, could be; all treated animals a Nebennierenvergroßerung e r "v s; are elt.
609 535 454609 535 454
Während der Behandlungszeit erfolgte bei einigen Ratten ein geringer Haarausfall, insbesondere bei den Hit Stilboestrol behandelten Tieren. Er zeigte sich bei 2 bis 3 mit Stilboestrol behandelten Fällen in Form einer feeidseitigen Ausdünnung des Rückenpelzes, die sich tuch auf die Seiten erstreckte. Der Pelz erreichte jedoch innerhalb weniger Wochen der Erholungszeit wieder den Normalzustand.During the treatment period, some rats experienced slight hair loss, especially in the animals treated with Hit Stilboestrol. It appeared in 2 to 3 cases treated with stilboestrol in the form of a thinning of the back fur on both sides, which extended to the sides with a cloth. However, the fur returned to normal within a few weeks of recovery time.
Die hämatologischen Untersuchungen zeigten im Fall der erfindungsgemäßen Verbindung C keine deutlichen Veränderungen, jedoch eine gewisse Verminderung der Leucozytenzahl, insbesondere bei den mit Stilboestrol behandelten Tieren.In the case of compound C according to the invention, the haematological examinations did not show any clear results Changes, but some reduction in white blood cell count, especially in those with stilboestrol treated animals.
Auf das Gewicht bezogen zeigte die erfindungsgemäße Verbindung eine stärkere Antiandrogenwirkung als Stilboestrol. Die antiandrogene Wirkung ergab bei oraler und subkutaler Verabreichung ähnliche Effekte.On a weight basis, the compound of the present invention exhibited stronger antiandrogen activity than Stilboestrol. The antiandrogenic effect gave similar effects when administered orally and subcutaneously.
Die Ergebnisse zeigen deutlich die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindung C (erythro-3,3'-Difluor-4.4'-dihydroxy-*-äthyl-a'-methyldibenzyl), eine voraussagbare, temporäre und voll reversible Unterdrükkung der sekundären Keimdrüsen zu bewirken, ohne daß eine Beeinträchtigung der Hodenfunktion und der Fertilität eintritt, selbst wenn das Ejakulat-Volumen wegen einer Atrophie der sekundären Keimdrüsen vermindert wird.The results clearly show the ability of the compound C according to the invention (erythro-3,3'-difluoro-4,4'-dihydroxy - * - ethyl-a'-methyldibenzyl), a predictable, temporary and fully reversible suppression of the secondary gonads without impairing the testicular function and the Fertility occurs even if the ejaculate volume is due to atrophy of the secondary gonads is decreased.
Die antiandrogene Wirkung zeigte sich, auf das Gewicht belogen, mindestens so groß wie die von Stilboestrol, wobei die letztere Verbindung im Gegensatz zu der erfindungsgemäßen Substanz C eine antispermatogene und Antifeitilitäts-Aktivität zeigt, was bekannte Feststellungen bestätigt, daß bei mit Stilboestrol und natürlichen Oestrogenen behandelten Nagetieren die Fertilität, die Spermatogenesis, die Libido und die Nebenkeimdrüsen vermindert werden.The anti-androgenic effect was shown to be at least as great as that of the lied to on the weight Stilboestrol, the latter compound in contrast to the substance C according to the invention shows antispermatogenic and antifeitility activity, which confirms known findings that with Stilboestrol and natural estrogens treated rodents' fertility, spermatogenesis, and the like Libido and the accessory glands are decreased.
Die erfindungsgemäße Verbindung C zeigt keine antagonistische Wirkung gegen das durch N4ethyltesto-Steron induzierte Wachstum der Nebenkeimdrüsen, wenn beide Produkte gleichzeitig an kastrierte Ratten verabreicht werden.The compound C according to the invention shows no antagonistic effect against the N4ethyltesto-sterone Induced growth of the parietal glands when both products were given simultaneously to castrated rats administered.
Somit kann d'e antiandrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung C als eine zentral inhibierende Wirkung auf die Sekretion der Gonadotrophin freisetzenden Faktoren des Hypothalamus und/oder der Hypophysen-Gonadotrophine und andererseits eineThus, d'e antiandrogenic effect of the invention Compound C as a central inhibitory effect on the secretion of gonadotrophin releasing factors of the hypothalamus and / or the Pituitary gonadotrophins and, on the other hand, one
Inhibierung der Gonadotrophin-Freisetzung bei Rauen Unterdrückung der Androgensekretion der Hoden interpretiert werden.Inhibition of gonadotrophin release in rough dogs Suppression of androgen secretion by the testes can be interpreted.
Die Wachslumsverzögerung scheint teilweise vor dem Arzneimittel abzuhängen, da die Nahrungsaufnahme während der Behandlungszeit, wahrscheinlich au! Grund einer durch das Arzneimittel verursachter Anorexie, nur mäßig vermindert wurde. Es ist bekannt daß starke Oestrogene den Wachstumshormongehall des Serums vermindern und die WachstumsgeschwinThe growth lag appears to be partial to depend on the drug, as food intake during the treatment period is likely to decrease. Due to anorexia caused by the drug, was only moderately decreased. It is known that strong estrogens decrease the growth hormone level of the serum and the growth rate
ίο digkeit beeinflussen, so daß sie zur Behandlung vor Hypophysen-Überfunktionen, einschließlich der Akro megalie, eingesetzt wurden.ίο affect deity so that they submit to treatment Overactive pituitary glands, including acro megalias, have been used.
Die erfindungsgemäße Verbindung C ergab bei dei angewandten Dosierung nicht die übliche Hypophysen vergrößerung, die bei Ratten zu beobachten ist, die während längerer Zeit mit Stilboestrol behandel werden.The compound C according to the invention resulted in dei applied dosage not the usual pituitary enlargement observed in rats, the treated with stilboestrol for a long time.
Andererseits konnte bei allen behandelten Tierer eine Nebennierenvergrößerung festgestellt werdenOn the other hand, an enlargement of the adrenal glands was found in all treated animals
Diese östrogene Wirkung wird über die Hypophyse vermittelt, ist jedoch von keiner großen toxikologischer Signifikanz. Es kann gegebenenfalls eine Nebennieren rindenhyperplasie in Betracht gezogen werden.This estrogenic effect is mediated by the pituitary gland, but is of no major toxicological one Significance. Adrenal cortical hyperplasia may be considered.
Die obigen Werte verdeutlichen die endokrine Therapie mit erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-Ä äthyl-a'-methyl-dibenzyl (Verbindung C) von Prostata Vergrößerungen und Prostataerkrankungen, einschließ lieh Krebs, und verdeutlichen, daß diese erfindungsge mäße Verbindung Stilboestrol überlegen ist uncThe above values illustrate the endocrine therapy with erythro-3,3'-difluoro-4,4'-dihydroxy-Ä ethyl-a'-methyl-dibenzyl (compound C) from prostate Enlargement and prostate disease, including cancer, and make it clear that these are according to the invention moderate connection stilboestrol is superior unc
wesentlich sicherer ist als diese anerkannt gut wirksame vorbekannte Verbindung.is much safer than this, which is recognized as being effective known connection.
2. Es wurden auch pharmakologische Untersuchen gen durchgeführt, bei denen die erfindungsgemäße Verbindung erythro-3,3'-Difluor-M'-dihydroxy-«2. There were also pharmacological investigations carried out gene in which the invention Compound erythro-3,3'-difluoro-M'-dihydroxy- «
äthyl-a'-methyldibenzyl (Verbindung C) mit zwei nahe verwandten, bekannten Verbindungen verglichen wur de, nämlich mit 3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-^,«'-diäthyI dibenzyl (Verbindung D) und 3,3'-Difluor-4,4'-dihydro xy-a,<x'-dimethyldibenzyl (Verbindung E). Die zu unterethyl-a'-methyldibenzyl (compound C) with two close related, known compounds were compared, namely with 3,3'-difluoro-4,4'-dihydroxy - ^, «'- diethyI dibenzyl (Compound D) and 3,3'-Difluoro-4,4'-dihydro xy-a, <x'-dimethyldibenzyl (Compound E). The too under
suchenden Verbindungen wurden täglich während H Tagen mit Hilfe einer Magensonde in Isopropylmyrista als Trägermaterial an männliche Ratten verabreicht Die Wirkungen dieser Substanzen auf die Organ gewichte von männlichen Ratten sind in der folgenderSearching compounds were gavaged daily for H days in isopropylmyrista administered as a carrier material to male rats. The effects of these substances on the organs Weights of male rats are as follows
Tabelle IV zusammengestelltTable IV compiled
·) lsopropylmyristat 0.2 ml/Ratte/Tag·) Isopropyl myristate 0.2 ml / rat / day
Die in der vorstehenden Tabelle angegebenen Ergebnisse bestätigen die Feststellungen der ersten Reihe von Untersuchungen und zeigen ferner, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine bessere Wirkung hinsichtlich der Verminderung des Prostatagewichts entfaltet als die Vergleichsverbindungen D und E.The results given in the table above confirm the findings of the first Series of studies and also show that the compound of the invention has a better effect with regard to the reduction of the prostate weight unfolded than the comparison compounds D and E.
3. Bei einer weiteren Reihe von Untersuchungen wurden die östrogenen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung C (erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-Λ-äthyI-a'-methyI-dibenzyl), der vorbekannten Verbindung D (S.S'-DifluoM^'-dihydroxy-a.a.'-diäthyldibenzyl), der vorbekannten Verbindung E (3,3'-Difluor-4,4'-dihydiOxy-a,«'-dimethyl-dibenzyl) und der vorbekannten, anerkannt gut wirksamen Substanz Stilboestrol untersucht. Dazu wurde die Veränderung des Uterusgewichls von weiblichen Mäusen (jeweils 10 Mäuse pro Gruppe) und des Uterusgewichtsverhältnisses ermittelt, welches wie folgt berechnet wird:3. In another series of studies, the estrogenic effects of the invention Compound C (erythro-3,3'-difluoro-4,4'-dihydroxy-Λ-ethyI-a'-methyI-dibenzyl), the known compound D (S.S'-DifluoM ^ '- dihydroxy-a.a .'- diethyldibenzyl), the known compound E (3,3'-difluoro-4,4'-dihydiOxy-a, «'- dimethyl-dibenzyl) and the previously known, recognized highly effective substance stilboestrol was investigated. This was done by changing the weight of the uterus of female mice (10 mice per group) and the uterus weight ratio determined, which is calculated as follows:
Uterus-Gewicht (mg)
Körper-Gewicht (g)Uterus Weight (mg)
Body weight (g)
100.100.
2,5Daily dose, μg / kg
2.5
C
D
E
Tabelle VI
Uterus-GewichtsverhältnisStilboestrol
C.
D.
E.
Table VI
Uterine weight ratio
32,6
17,4
13,543.5
32.6
17.4
13.5
40,5
18,5
20,555.2
40.5
18.5
20.5
2,5Daily dose, μ / kg
2.5
Auch bei dieser Untersuchung wurden die zu untersuchenden Verbindungen subkutan während 3 Tagen in Isopropylmyristat als Trägermaterial verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen V und Vl angegeben.In this investigation, too, the compounds to be investigated were subcutaneously during 3 Days in isopropyl myristate administered as a carrier material. The results obtained are as follows Tables V and VI given.
Mittleres Uterus-Gewicht (mg)Mean uterine weight (mg)
Aus den Ergebnissen der Tabellen V und VI geht hervor, daß die östrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Substanz C (erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxyct-äthyl-a'-methyl-dibeiizyl) geringer ist als die der Vergleichsverbindungen (Stilboestrol, Verbindung D und Verbindung E), was natürlich erwünscht ist, wenn man die erfindungsgemäße Verbindung an männliche Patienten verabreichen will, zum Beispiel zur Behandlung von Prostataerkrankungen.From the results of Tables V and VI it can be seen that the estrogenic effect of the invention Substance C (erythro-3,3'-difluoro-4,4'-dihydroxyct-ethyl-a'-methyl-dibeiizyl) is less than that of the comparative compounds (stilboestrol, compound D and compound E), which is of course desirable when one wants to administer the compound of the invention to male patients, for example for treatment of prostate disease.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern.The following examples are intended to further illustrate the present invention.
und das erhaltene Destillat wurde verworfen. Der Rückstand wurde dann bei 160 bis 170°C/0,03 Torr destilliert. Man erhielt eine Hauptfraktion von 20 g eines Öles, das nicht kristallisiert werden konnte. Dieses öl wurde dann in 150 ml Eisessig gelöst und in einer Wasserstoff atmosphäre in Gegenwart von 1,2 g Palladium auf Aktivkohle (10%) geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und eingedampft, und man erhielt etwa 20 g einer Mischung von threo- und erythro-3,3'-and the resulting distillate was discarded. The residue was then at 160 to 170 ° C / 0.03 torr distilled. A main fraction of 20 g of an oil which could not be crystallized was obtained. This oil was then dissolved in 150 ml of glacial acetic acid and placed in a hydrogen atmosphere in the presence of 1.2 g of palladium Shaken on activated charcoal (10%) until the uptake of hydrogen ceased. The reaction mixture was then filtered and evaporated, and about 20 g of a mixture of threo- and erythro-3,3'-
Difluor-4,4'-dimethoxy-a äthyl-a'-methyldibenzyl.
Nach der Umkristallisation dieser Mischung aus Methanol wurde die Erythroverbindung erhalten, die
einen Schmelzpunkt von 106 bis 1070C aufwies.Difluoro-4,4'-dimethoxy-a-ethyl-a'-methyldibenzyl.
After this mixture was recrystallized from methanol, the erythro compound was obtained, which had a melting point of 106 to 107 ° C.
(a) Eine Lösung von 7,5 g erythro-3,3'-Difluor-4,4-dimethoxy-ix-äthyl-a'-methyldibenzyl (vgl. Beispiel 1) in 70 ml Eisessig und 40 ml Bromwasserstoffsäure wurde 6,5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 2 n-Natriumhydroxydlösung extrahiert Der alkalische Extrakt wurde angesäuert und mit Äther extrahiert. Das Eindampfen des Ätherextraktes ergab 6 g eines gelblichen Feststoffes, der in Benzol gelöst und über eine Säule geleitet wurde, die 50 g Kieselsäuregel enthielt Die Aufkonzentrierung des Eluats führte zur Abscheidung von erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-«-äthyl-oc'-methyldibenzyl, das einen Schmelzpunkt von 152 bis 153° C besaß.(a) A solution of 7.5 g of erythro-3,3'-difluoro-4,4-dimethoxy-ix-ethyl-a'-methyldibenzyl (See. Example 1) in 70 ml of glacial acetic acid and 40 ml of hydrobromic acid was under 6.5 hours in a nitrogen atmosphere Heated to reflux. After cooling, the reaction mixture was poured into ice and washed with ether extracted. The ether extracts were washed with water and extracted with 2N sodium hydroxide solution The alkaline extract was acidified and extracted with ether. Evaporation of the ether extract yielded 6 g of a yellowish solid which was dissolved in benzene and passed through a column containing 50 g Silica gel contained The concentration of the eluate led to the separation of erythro-3,3'-difluoro-4,4'-dihydroxy - «- ethyl-oc'-methyldibenzyl, which had a melting point of 152 to 153 ° C.
Die entsprechenden ft-n-Propyl-a'-methyl- und «-n-Propyl-Ä'-äthyl-Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt.The corresponding ft-n-propyl-a'-methyl and «-N-Propyl-Ä'-ethyl compounds are analogous Way made.
(b) 73 mg erythro-3,3'-Difluor-4.4'-dihydroxy-a-äthyla'-methyldibenzyl wurden in einer Mischung von 0,5 ml In wäßriger Natriumhydroxydlösung und 5 ml n-Butanol gelöst und ein geringer Überschuß (0,6 ml) n-Butylbromid wurde dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf einem siedenden Wasserbad während 3 Stunden erhitzt und dann abgekühlt wonach Petroläther (Siedepunkt 60 bis 8O0C) zugegeben wurde. Phenolische Verbindungen wurden durch Waschen mit Wasser mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung und wiederum mit Wasser entfernt Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und die 91 mg eine*, in Form eines Harzes erhaltenen Rückstandes wurden aus kaltem Methanol umkristallisiert Auf diese Weise erhielt man erythro-3,3'-Difluor-4,4'-di-n-butoxy-«-äthyl-«'-methyldibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 61 bis 62° C.(b) 73 mg of erythro-3,3'-difluoro-4,4'-dihydroxy-a-äthyla'-methyldibenzyl were dissolved in a mixture of 0.5 ml of aqueous sodium hydroxide solution and 5 ml of n-butanol and a small excess (0 , 6 ml) n-butyl bromide was added. The reaction mixture was heated on a boiling water bath for 3 hours and then cooled after which petroleum ether (b.p. 60 to 8O 0 C) was added. Phenolic compounds were removed by washing with water with dilute aqueous sodium hydroxide solution and again with water. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvents were distilled off under reduced pressure and the 91 mg of a residue obtained in the form of a resin was recrystallized from cold methanol erythro-3,3'-difluoro-4,4'-di-n-butoxy - «- ethyl -« '- methyldibenzyl with a melting point of 61 to 62 ° C. was obtained.
4040
Eline Mischung von 100 g redestilliertem 2-FIuoranisol und 50 g 3-Chlorpentan-2-on (Siedepunkt 134 bis 137°C) wurde auf -200C gekühlt und unter Rühren im Verlauf von 2 Stunden tropfenweise mit 125 ml konzentrierte Schwefelsäure versetzt Nach weiterem Rühren der Reaktionsmischung während 6 Stunden wurde sie in Eiswasser gegossen. Die Mischung wurde dann mit Diäthyläther extrahiert der Ätherextrakt wurde getrocknet und der Al her abdestilliert und danach wurde der ölige Rückstand während 2 Stunden auf 235 bis 240"C bei einem Druck von 15 Torr erhitzt.Eline mixture of 100 g of redistilled 2-FIuoranisol and 50 g of 3-chloropentane-2-one (boiling point 134 to 137 ° C) was cooled to -20 0 C and added dropwise with stirring over the course of 2 hours with 125 ml of concentrated sulfuric acid After Further stirring the reaction mixture for 6 hours, it was poured into ice water. The mixture was then extracted with diethyl ether, the ether extract was dried and the Al was distilled off and then the oily residue was heated to 235 to 240 ° C. at a pressure of 15 torr for 2 hours.
12,1 g 3-Chlorpentan-2-on wurden unter Rühren zu einer Mischung von 28,5 g o-Chloranisol und 26,7 g wasserfreiem Aluminumchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei der Zugabe des Chlorketons rot und verdickte sich beträchtlich. Nach dem Rührer der Reaktionsmischung während 16 Stunden be: Raumtemperatur wurde Äther zugegeben und die Mischung in Eiswasser gegossen. Der Ätherextraki wurde zweimal m:t Wasser, dreimal mit 5%igei wäßriger Natriumhydroxydlösung und dreimal mil Wasser gewaschen und dann über wasserfreien·12.1 g of 3-chloropentan-2-one were added with stirring to a mixture of 28.5 g of o-chloroanisole and 26.7 g given anhydrous aluminum chloride. The reaction mixture turned red with the addition of the chloroketone and thickened considerably. After the stirrer the reaction mixture for 16 hours at room temperature, ether was added and the Mixture poured into ice water. The Ätherextraki was twice m: t water, three times with 5% igei aqueous sodium hydroxide solution and washed three times with water and then over anhydrous ·
Natriumsulfat getrocknet. Nach der Abtrennung des Lösungsmitteis erhielt man 29 g eines schwach braunen Öles.Dried sodium sulfate. After the solvent had been separated off, 29 g of a pale brown color were obtained Oil.
Dieses neutrale Öl wurde unter Wasserstrahl-Vakuum destilliert, um die unveränderten Ausgangsstoffe abzutrennen und das entstehende viskose Öl wurde dann unter einem höheren Vakuum destilliert. Man erhielt auf diese Weise 9,4 g einer Fraktion, die bei 210 bis 2251 C/0,3 Torr siedet.This neutral oil was distilled under a water jet vacuum to separate the unchanged starting materials and the resulting viscous oil was then distilled under a higher vacuum. Was obtained in this way 9.4 g of a fraction boiling at up to 225 1 C 210 / 0.3 Torr.
Diese Fraktion, die nicht kristallisierte, wurde in 100 ml Eisessig gelöst und dann katalytisch bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 1% Palladium auf Aktivkohle (10% Palladium) hydriert. Ein Mol Wasserstoff wurde im Verlauf von 4 Stunden aufgenommen, und danach erfolgte keine weitere Wasserstoffaufnahme. Der Katalysator wurde abfiltntrt und die Lösung unter Bildung eines gelben Öls eingedampft. Dieses Öl wurde mit heißem Methanol behandelt, und beim Kühlen erhielt man 2,2 g weiße Kristalle. Diese Kristalle wurden aus Methanol umkrisiallisiert und man erhielt 1.9g erythro-3.3'-Dichlor-4,4'-dimethoxy-\- fithyl-t -methyldibenzyl in Form von weißen, glänzenden Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 132'C. Das Material war, wie die Dünnschichtchromatographie zeigte, rein.This fraction, which did not crystallize, was in Dissolved 100 ml of glacial acetic acid and then catalytically at room temperature in the presence of 1% palladium Activated carbon (10% palladium) hydrogenated. One mole of hydrogen was absorbed in the course of 4 hours, and thereafter there was no further hydrogen uptake. The catalyst was filtered off and the Solution evaporated to give a yellow oil. This oil was treated with hot methanol, and on cooling, 2.2 g of white crystals were obtained. These crystals were recrystallized from methanol and one received 1.9g erythro-3.3'-dichloro-4,4'-dimethoxy - \ - fithyl-t -methyldibenzyl in the form of white, shiny Leaflets with a melting point of 130 to 132 ° C. The material was like thin layer chromatography showed pure.
Entmethyliert man diesen Dimethyläther analog wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man erythro-3.3'-Dichlor-4,4'-dihydroxy-*-äthyl-«'-methyldibenzyl -mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 78°C.If this dimethyl ether is demethylated as described in Example 2, erythro-3,3'-dichloro-4,4'-dihydroxy - * - ethyl - «'- methyldibenzyl is obtained - with a melting point of 76 to 78 ° C.
3030th
(a) 461 g konzentrierte Schwefelsäure wurden unter Rühren im Verlauf von 2 Stunden zu einer Mischung aus 348 g Anisol und 165 g 3-Chlorpentan-2-on, die mit Hilfe eines Kühlbades aus Aceton und festem Kohlendioxyd tuf -200C gehalten wurde, gegeben. Das entstehende dunkelrote viskose öl wurde bei dieser Temperatur während weiterer 3 Stunden gerührt. Dinn wurde Eiswasser zugegeben und weitergerührt, bis die genannte Färbung verschwunden war und man eine weiße Suspension erhielt. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser. 2 n-Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, so daß man ein öl erhielt, da-» nach dem Abfennen von überschüssigem Chlorwasserstoff bei 200 bis 230-C unter Wasserstrahlvakuum im Hochvakuum des'iliert wurde, so daß man eine Mischung von so 220 g ei«·- und trans-4.4'-Di-methoxy-A äthv! x'-methy!- stilben erhielt mit einem Siedepunkt von !51 bis t54'CT:.2Torr.(a) 461 g of concentrated sulfuric acid was added with stirring over 2 hours to a mixture of 348 g of anisole, and 165 g of 3-chloropentane-one 2-to -20 0 C was maintained with the aid of tuf a cooling bath of acetone and solid carbon dioxide , given. The resulting dark red viscous oil was stirred at this temperature for a further 3 hours. Ice water was added to Dinn and stirring was continued until the stated color had disappeared and a white suspension was obtained. The product was extracted with ether and the organic extract was sequentially washed with water. 2 N sodium hydroxide solution and water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated so that an oil was obtained which, after excess hydrogen chloride had been removed, was des'iliert at 200 to 230.degree trans-4.4'-dimethoxy-A ethv! x'-methy! - stilbene obtained with a boiling point of! 51 to t54'CT: .2T orr .
Das ·">! kristallisierte beim Stehen und wurde in heißer- Methanol gelöst und stehengelassen. Es <.·> schiede -'ch 113g eines kristallinen Material? au« -ind die L'rv-.-istailisation dieses Materials aus Methanol ergab r·" .: trans-4.4'-Dimethoxy-*-ätbyI-\ methylitilben in r irm von weißen Kristallen mit einem Schme'/"i'~kt von 83 bis 84°C. Man erhielt eine zweite Fraktio" -■·"> 12 g Kristallen, die mit denen de- ersten Fraktion Jernsch war.The · ">! Crystallized on standing and was dissolved in hot methanol and left to stand. It <. ·> Separated -'ch 113 g of a crystalline material? Au" -ind the L'rv -.- istailization of this material from methanol gave r · ".: Trans-4.4'-Dimethoxy- * - ethbyI- \ methylitilbene in a ring of white crystals with a smelt of 83 to 84 ° C. A second fraction" - ■ · "> 12 g crystals, which was with those of the first fraction Jernsch.
Das F:itra! au=- de" Anfangsfiltration wrdc eingc dampft i.rii! rian erhielt 101 g eines fast farMoser, Öls. Die«.?1- '"*>! 1^.ar eine Mischung, die im wescrlicHer au1» Ss ε ejs-4 4 ■■■•.■Γί.λ-.λ <rh\i- \'-metHykt 'ben ,'•..■■;,>mrnen fnr ir M'_'■.·■■" tinoi'rer -»üßricchcndc" ReMand-The F: itra! au = - de "The initial filtration was evaporated in iri! rian received 101 g of an almost farmeric oil. The«.? 1 - '"*>! 1 ^ .ar a mixture which essentially consists of 1 »Ss ε ejs-4 4 ■■■ •. ■ Γί.λ-.λ <rh \ i- \ '- metHykt', '• .. ■■; ,> m r nen fnr ir M '_' ■. · ■■ "tinoi'rer -» üßricchcndc "ReMand-
teiit-ho-;·teiit-ho-; ·
(b) 30 g dieses cis-4,4'-Dimethoxy-a-äthyl-«'-methyl stilbens \Vurden in Eisessig gelöst und bei Raumtempe ratur in Gegenwart von 2,5 g Palladium auf Aktivkohle (10% Palladium) hydriert. In etwa 1 Stunde wurde 1 Mo Wasserstoff aufgenommen, und dann war die Wasserstoffaufnahme beendet.(b) 30 g of this cis-4,4'-dimethoxy-a-ethyl - «'- methyl stilbens \ Vurden dissolved in glacial acetic acid and at room temperature hydrogenated temperature in the presence of 2.5 g of palladium on activated carbon (10% palladium). In about 1 hour, 1 Mon Hydrogen taken up, and then the hydrogen uptake ceased.
Eine geringe Menge Chloroform wurde zu dem Hydrierungsgemisch gegeben, um die große Menge ar Kristallen, die sich abschied, aufzulösen. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, so daß man ein schwachgelbes, halbfesten Material erhielt. Dann wurde Methanol/Dichlormethar (2/1) zugegeben und die entstehende Lösung teilweise eingedampft. Dann trat Kristallisation ein. und man erhielt 21 g erythro-4,4'-Dimethoxy-a-äthyI-V-methyldibinzy! in Form von langen weißen Stäbchen, die bei 106 bis 107 C schirm.zen Die Umkristailisation erhöhte diesen Schmelzpunkt nicht.A small amount of chloroform was added to the hydrogenation mixture to make up the large amount of ar Crystals that parted to dissolve. The catalyst was then filtered off and the filtrate became evaporated, leaving a pale yellow, semi-solid Material received. Then methanol / dichloromethar (2/1) was added and the resulting solution partially evaporated. Then crystallization occurred. and 21 g of erythro-4,4'-dimethoxy-a-ethyI-V-methyldibinzy! in the form of long white rods that shield at 106 to 107 C. Recrystallization increased not this melting point.
(c) Eine Mischung von 30g ervthro-4,4'-Dimeihoxy v äthyl-Λ -methyldibenzyl. 300 mi Eisessig und '80 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in Eiswasser gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde mn Wasser gewaschen, und das phenolische Produkt v\ urdu mit 1n-N;i!rii.imhvdrox\dlösung extrahiert. Der alkali sehe Extrakt wurde mit Äther gewaschen unü dann vorsichtig mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen gelben Feststoff, der aus Benzol umkristallisiert wurde und 23 g we;ßer Nadein ergab. Eine weitere UmkrisJalltsation aus Benzo! ergab 17 g erythro-4,4'-Di hydroxy-v-athyl-ii'-methyldibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 1880C.(c) A mixture of 30g ervthro-4,4'-Dimeihoxy v äthyl-Λ -methyldibenzyl. 300 ml of glacial acetic acid and 80 ml of concentrated hydrobromic acid were refluxed for 3 hours. After cooling, the solution was poured into ice water and the product extracted with ether. The organic extract was washed with water, and the phenolic product was extracted v \ urdu with 1N-N; i! Rii.imhvdrox \ d solution. The alkaline extract was washed with ether and then carefully acidified with concentrated hydrochloric acid. The product was extracted with ether successively with water, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and washed again with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave a yellow solid which was recrystallized from benzene to give 23 g of white nadein. Another UmkrisJalltsation from Benzo! gave 17 g of erythro-4,4-di hydroxy-v-diethyl-II'-methyldibenzyl having a melting point of 187-188 0 C.
(d) 5.2 g erythro-4.4'-Dihydroxy-*-äthyl-:x -meir-Akl·- benzyi wurden unter Rühren mit einem 250/«!gen Überschuß \ on Sulfi:· < !chiond vermischt md die Reaktionsmischung wur^t .'anr; wahrend 2 Siuniien rc· 8O0C gerührt. Die Reakvorsmischung wurde mit -\thc: extrahiert und nach dem Aufarbeiten, dem Entfärben und der Umkristallisatic- aus Ather/Petroläther erhielt man emhro-3.3'-Dk-h!or-4.4'-dihydroxy-\-äthyl-\'-nrethyldibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 78°C. Diese Verbindung war identisch mit dem in Beispiel 3 erhaltenen Produkt(d) 5.2 g of erythro-4,4'-dihydroxy - * - ethyl:! x -meir-Akl · - were benzyl stirring with a 25 0 / "gen excess \ on Sulfi: · <chiond mixed WUR md the reaction mixture ^ t .'anr; during 2 Siuniien rc · 8O 0 C stirred. The reac premix was extracted with - \ thc: and after working up, decolorization and recrystallization from ether / petroleum ether, emhro-3.3'-Dk-h! Or-4.4'-dihydroxy - \ - ethyl - \ '- nrethyldibenzyl was obtained with a melting point of 76 to 78 ° C. This compound was identical to the product obtained in Example 3
B e i'. ρ ! e ' 5At'. ρ! e '5
(a) 3.5 m! Brom (25%iger Oberschuß) m 10 m; Chloroform wurden tropfenweise unter Ruhren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 7,1 g er\thro-4.4'-Dimethoxy-a-athykv-methyldibenzyl (vgl. Beispiel 4 (b)) in Chloroform zugegeben. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, wobei man Proben nach einer VierteFstunde. nach einer halben Stunde, nach Dreiviertelstunden und nachdem alles Brom zugesetzt worden war. entnahm. Die Reaktionsmischung wurde dann während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die rchwachbraune Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösun^ und dann mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der(a) 3.5 m! Bromine (25% excess) m 10 m; Chloroform were added dropwise with stirring at room temperature to a solution of 7.1 g of er \ thro-4,4'-dimethoxy-a-athykv-methyldibenzyl (see. Example 4 (b)) added in chloroform. The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography followed, taking samples after a fourth hour. after half an hour, after three quarters of an hour and after all the bromine had been added. removed. The reaction mixture was then stirred for an additional hour at room temperature. the The weak brown solution was mixed with dichloromethane diluted with an aqueous sodium carbonate solution ^ and then washed with water and thereafter dried over anhydrous sodium sulfate. After
Abtrennung des Lösungsmittels erhielr man ein gelbes öl, das leicht aus Methanol auskristallisierte. Die Umkristallisation aus Methanol ergab 6,2 g eines weißen kristallinen Feststoffes, der nach einer weiteren Umkristallisation aus Äther/Methanol 4,3 g erythro-3,3'-Dibrom-4,4'-dimethoxy-«-äthyl-a'-methyl-dibenzyl ergab, das einen Schmelzpunkt von 133 bis 134°C aufwies.Separation of the solvent gave a yellow color oil that crystallized easily from methanol. Recrystallization from methanol gave 6.2 g of one white crystalline solid, which after a further recrystallization from ether / methanol 4.3 g of erythro-3,3'-dibromo-4,4'-dimethoxy - «- ethyl-a'-methyl-dibenzyl which had a melting point of 133-134 ° C.
(b) Um die entsprechende 4,4'-Dihydroxyverbindung herzustellen, wird die oben beschriebene Dimethoxyverbindung in analoger Weise zu der in Beispiel 2 beschriebenen entmethyliert.(b) To prepare the corresponding 4,4'-dihydroxy compound, use the dimethoxy compound described above demethylated in a manner analogous to that described in Example 2.
Alternativ wird die entsprechende 4,4'-Dihydroxyverbindung hergestellt durch Umsetzen von erythro-4,4'-Dihydroxy-a-äthyl-a'-methyldibenzyl (vgL Beispiel 4 (c)) mit einem 25%igen Überschuß von Brom in Chloroform in analoger Weise wie in Beispiel 5 (a).Alternatively, the corresponding 4,4'-dihydroxy compound is prepared by reacting erythro-4,4'-dihydroxy-a-ethyl-a'-methyldibenzyl (see example 4 (c)) with a 25% excess of bromine in Chloroform in a manner analogous to Example 5 (a).
Das erythro-3,3'-Dibrom-4,4'-dihydroxy-<x-äthyl-a'-methyldibenzyl. das mit diesen beiden Verfahrensweisen hergestellt wurde, besitzt einen Schmelzpunkt von 125 bis 126° C.Erythro-3,3'-dibromo-4,4'-dihydroxy- <x-ethyl-a'-methyldibenzyl. produced by these two procedures has a melting point of 125 to 126 ° C.
26 g Aluminiumchlorid wurden im Verlauf von 1 Stunde zu einer gerührten Mischung aus 26 g o-Fluoranisol und 12,5 g 3-Chlorpentancl in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 6G Stunden auf 35° C erwärmt und dann in Eiswasser gegossen. Dann wurde mit Äther extrahiert und anschließend mit einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat geschüttelt, um die unerwünschten sauren phenolischen Verbindungen abzutrennen. Die verbleibende Ätherphase wurde getrocknet und eingedampft und der erhaltene neutrale Rückstand fraktioniert destilliert. Die Fraktion, die bei 165 bis 175°C/0,2 Torr siedete (10 g), wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,3 g erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dimethoxy-aäinyi-ίλ,' Ttethyldibenzyl erhielt, das einen Schmelzpunkt von 106 bis iO7°C aufwies und mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch war.26 g of aluminum chloride was added to a stirred mixture of 26 g of o-fluoro anisole over the course of 1 hour and 12.5 grams of 3-chloropentane in a nitrogen atmosphere given. The reaction mixture was heated to 35 ° C. over 6G hours and then poured into Poured ice water. It was then extracted with ether and then with an aqueous solution of Sodium carbonate shaken to separate the undesirable acidic phenolic compounds. the remaining ether phase was dried and evaporated and the neutral residue obtained was fractionated distilled. The fraction which boiled at 165 to 175 ° C / 0.2 torr (10 g) was recrystallized from methanol, 1.3 g of erythro-3,3'-difluoro-4,4'-dimethoxy-aäinyi-ίλ, ' Ttethyldibenzyl obtained, which had a melting point of 106 to 10 7 ° C and with the product of Example 1 was identical.
Diese Dimethoxy\ °rbindung wurde durch Erhitzen in einer Mischung aus 2ό ~' Eisessig und !0 ml Bromwasserstoffsäure in einer Ai. ^ohäre von Stickstoff bei 14O0C während 5 Stunden enti·. '^vliert. Danach wurde die Lösung abgekühlt und mit Wasser verdür*1». Man erhielt auf diese Weise 1,05 g erythro-3,3'-Difkk;. ; '' dihydroxy-oc-äthyl-a'-methyldibenzyl. das nach der Umkristallisation aus Benzol einen Schmelzpunkt von 152 bis 153° C aufwies und mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch war.This dimethoxy bond was obtained by heating in a mixture of 2% glacial acetic acid and 0 ml of hydrobromic acid in an ai. ^ ohare of nitrogen at 14O 0 C for 5 hours enti ·. '^ vliert. The solution was cooled and verdür with water * 1 ". In this way 1.05 g of erythro-3,3'-Difkk; was obtained. ; '' Dihydroxy-.alpha.-ethyl-a 'methyldibenzyl. which, after recrystallization from benzene, had a melting point of 152 to 153 ° C. and was identical to the product of Example 2.
Die nicht-kristalline Mutterlauge wurde in ähnlicher Weise entmethyliert. Die 7,5 g des erhaltenen Produktes wurden mit der phenolischen Fraktion (6 g, Siedepunkt 180 bis 190°C/0,2 Torr) vereinigt und mit 13 g Benzylchlorid in einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 100 ml Alkohol vermischt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Man erhielt 1,9 g eines Niederschlages von erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dibenzyloxy-oc-äthyl-oc'-methyldibenzyl, das nach der L'.i.kwi '/-'HtHtirin aus Benzol/Petroläthpr »ΐ-— Schmelzpunkt von 131 bis U2,üwc autwies. Diese Verbindung kann entbenzyliert werden, indem man sie in 50 ml Essigsäure löst, 0,5 g Palladium auf Aktivkohle hinzugibt und während 1 Stunde mit Wasserstoff schüttelt. Nach dem Äbfiltrieren des Katalysators und dem Aufarbeiten des Filirates erhielt man 1,1 g erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-«-äthyl-«'-methyldibenr.yl. The non-crystalline mother liquor was demethylated in a similar manner. The 7.5 g of the product obtained were combined with the phenolic fraction (6 g, boiling point 180 to 190 ° C./0.2 torr) and mixed with 13 g of benzyl chloride in a solution of 4 g of sodium hydroxide in 100 ml of alcohol. The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours and then cooled and diluted with water. 1.9 g of a precipitate of erythro-3,3'-difluoro-4,4'-dibenzyloxy-oc-ethyl-oc'-methyldibenzyl, which according to the L'.i.kwi '/ -' HtHtirin from benzene / Petroläthpr »ΐ-— Melting point from 131 to U2, ü w c autwies. This compound can be debenzylated by dissolving it in 50 ml of acetic acid, adding 0.5 g of palladium on activated charcoal and shaking with hydrogen for 1 hour. After filtering off the catalyst and working up the filtrate, 1.1 g of erythro-3,3'-difluoro-4,4'-dihydroxy - "- ethyl -"'- methyldibenr.yl were obtained.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der neuen Verbindungen enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral oder parenteral zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger verabreicht werden.The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising one or more of the new compounds included. These pharmaceutical compositions can be oral or parenteral administered in conjunction with a solid or liquid pharmaceutical carrier.
Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen wird mindestens eine aktive erfindungsgemäße Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie tribasisches Calciumphosphat (Ca3(PO^)3), Stärke, Lactose, Gelatine, Gummiarabicum, Saccharose, Stearinsäure, Talkum, Alginsäure oder Natriumalginat vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls, wie es normalerweise üblich ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln enthalten, z. B. Schmiermittel, wie Magnesiumstearat als auch Süß- oder Geruchs-StoffeSolid compositions for oral administration include compressed tablets, pills, dispersible powders and granules. In such solid compositions, at least one active compound according to the invention is mixed with at least one inert diluent such as tribasic calcium phosphate (Ca 3 (PO ^) 3 ), starch, lactose, gelatin, gum arabic, sucrose, stearic acid, talc, alginic acid or sodium alginate. The compositions may also, as is normally customary, contain additional substances besides the inert diluents, e.g. B. lubricants such as magnesium stearate as well as sweetening or odorous substances
Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, es ist jedoch notwendig, daß er einen derartigen Anteil ausmacht, daß eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erreicht wird. Im allgemeinen sollten die erfindungsgemäßen Präparate in einer wirksamen Dosis von etwa 0,00001 mg bis 1 mg aktiver Substanz pro kg Körpergewicht täglich verabreicht werden.The percentage of active ingredient in the compositions of the invention can vary but it is necessary that it constitute such a proportion that a suitable dosage for the desired therapeutic effect is achieved. In general, the preparations according to the invention should in an effective dose of about 0.00001 mg to 1 mg of active substance per kg of body weight daily administered.
Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung:The following example illustrates a pharmaceutical composition according to the invention:
Bestandteile zur Herstellung von 100 000 Tabletten, die jeweils 20 μg aktiven Materials enthalten:Components for the production of 100,000 tablets, each containing 20 μg of active material:
Erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-Erythro-3,3'-difluoro-4,4'-dihydroxy-
Λ-äthyl-ot'-methyldibenzyl 2,00 gΛ-ethyl-ot'-methyldibenzyl 2.00 g
Lactose 3900,00 gLactose 3900.00 g
Stärke 998,00 gStarch 998.00 g
Magnesiomstearat 100,00 gMagnesiom stearate 100.00 g
Die Lactose wurde zunächst zu einem feinen Pulver vermählen und in die Schüssel eines Planetenmischers oder Durchgangsmischers gesieDi. D<.j T" .·"· '-*—"-♦ wurde in 100 ml Äthanol gelöst und mit der Lactose vermischt und das Mischen wurde weitere 30 Minuten durchgeführt. Die Stärke wurde gesiebt und genügend reines Wasser wurde zugegeben, um eine 10gew.-%ige Stärkepaste zu erhalten. Nach Abziehen der Menge, die zur Granulierung notwendig ist, wurde der Rest der Stärkepaste in das Mischgefäß eingegeben und das Mischen 15 Minuten fortgesetzt. Dann wurde die Granulierung mit der bereichneten Menge Stärker«»-*:; bei Raumtemperatur durchgeführt uvi '. ■ ..i.scnen weitere 15 Minuten fortf*--^ *"The lactose was first ground to a fine powder and poured into the bowl of a planetary mixer or straight mixer. D <.j T ". ·" · '- * - "- ♦ was dissolved in 100 ml of ethanol and mixed with the lactose and the mixing was carried out for an additional 30 minutes. The starch was sieved and enough pure water was added to make one After subtracting the amount required for granulation, the remainder of the starch paste was added to the mixing vessel and mixing was continued for 15 minutes. Granulation was then carried out with the range of starch «» - *: ; carried out at room temperature uvi '. ■ ..i.can continue for another 15 minutes * - ^ * "
Das erbaue ■:_ . ^.uiat wurde durch ein Sieb mit £.11.01 lVtaschenweite von 1,002 mm (16 mesh) gesiebt, in dünner Schicht ausgebreitet und während 12 Stunden mit Druckluft bei einer Temperatur von 35 bis 400C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,776 mm (20 mesh) gesiebt und zu dem Planeten- oder Durch-That build ■: _. ^ .uiat mm was passed through a sieve with £ .11.01 lVtaschenweite of 1.002 (16 mesh) screen, spread out in a thin layer and dried for 12 hours with compressed air at a temperature of 35 to 40 0 C. The dried granules were then sieved through a 0.776 mm (20 mesh) sieve and added to the planetary or diameter
1717th
, λ ι. „ wmp verüreßt, von denen jede 20 μg des , λ ι. "W m p, each of which 20 μg des
langs-Mischer zurückgeführL Dann wurde das Magne- von *>U mg _ v=rp/c_ {"· ,t Slow mixer returned. Then the Magne- from *> U mg _ v = rp / c _ {"·, t
iiumstearat durch ein Sieb mit einer Maschen weite von Dibenzylden νaiesci ^ ^ TableUen nach dem Φ.251 mm (50 mesh) gesiebt, zu dem Granulat gegeben J^^'prauen so verhindern sie die Schwangerlind das Mischen weitere 30 Minuten fortgeführt. Dann Coitus an !-rauen, so Wurde das Granulat zu Tabletten mit einem Gewicht 5 ächafLiium stearate sieved through a sieve with a mesh size of dibenzylden νaiesci ^ ^ tables after the Φ.251 mm (50 mesh), added to the granules J ^^ 'prauen so they prevent the pregnant woman from continuing the mixing for another 30 minutes. Then coitus! - So the granules became tablets with a weight of 5 hectares
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E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |