DE2110428A1 - New 1,2-diphenyl ethane derivatives and processes for their preparation - Google Patents
New 1,2-diphenyl ethane derivatives and processes for their preparationInfo
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Description
Patentanwälte Dipl.-Ing. R We ick ΐνί λ. ν ν,Patent attorneys Dipl.-Ing. R We ick ΐνί λ. ν ν,
Dipl.-Ing. H. We ι ckma ν ν, Dipl-Phys.Dipl.-Ing. H. We ι ckma ν ν, Dipl-Phys.
Dipl.-In'g. R A.W'eιcKiviANN, Dipl.-Ckem. B. HuberDipl.-In'g. R A.W'eιcKiviANN, Dipl.-Ckem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN8 MUNICH 86, DEN
POSTFACH 860 820PO Box 860 820
MOHLSTRASSE 22, RUFNUAiMER 48 35 21/22MOHLSTRASSE 22, RUFNUAiMER 48 35 21/22
CASE ITo.: F.2376/P.CASE ITo .: F.2376 / P.
BIOREX LABORATORBjS Li1D, ,
Bier ex House, Canonbury Villas, London1,. IT, 1 /BIOREX LABORATORBjS Li 1 D,,
Beer ex House, Canonbury Villas, London 1,. IT, 1 /
11 Hei?e 1,2-Diph.enyläthanderivate und Verfahren au deren Her stellung" 11 Hot 1,2-Diph.enyläthanderivate and processes for their production "
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Lind wertvolle
1,2-I'iplienyläthanderivate, die ausgezeichnete öe-trogeneigonschäften
aufweisen und als schwangerschcftsverhütende Mittel
verv/enoet werden können, und die vorliegende Erfindung
betrifft ebenfalls die Herstellung dieser neuen 1,2-Diphenyläthanu
erivate.The present invention relates to new and valuable
1,2-Diphenylethane derivatives which have excellent chemical properties and can be used as contraceptives, and the present invention also relates to the preparation of these new 1,2-diphenylethane derivatives.
Die neuen erfindungsgoinäßen 1 f2-Diphenyläthanderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel:The new inventive 1 f 2-Diphenyläthanderivate are compounds of the general formula:
1 09841/19371 09841/1937
_ 2 —_ 2 -
O - RO - R
(D(D
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis %o 6 Kohl ens t of fat OD en oder einen Benzylrest bedeutet» R-, und Rp, die gleich, oder verschieden sein können, stollen Antiradikale mit bis zxx 6 Kohlenstoffatomen dar, vorausgesetzt daß R. und Rp nicht gleichzeitig Methyl- oder Äthylreste bedeuten, und X bedeutet ein Halogenatom.wherein R is a hydrogen atom or an alkyl radical with up% o 6 carbon ens t of fat OD en or a benzyl radical "R, and R p, which may be the same or different, staking antiradical up zxx represents 6 carbon atoms, provided that R . and Rp do not mean methyl or ethyl radicals at the same time, and X means a halogen atom.
Wenn R einen Alkylrest darstellt, ist er vorzugsweise ein Methylrest, kann jedoch a.B. auch ein Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- oder n-IIexvlrest sein« Weiterhin können, wenn R1 und Rp Alkylrente mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, sie Z5B-. n-Propyl--, Isopropyl», η-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylreote sein.If R represents an alkyl radical, it is preferably a methyl radical, but aB can also be an ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-IIexvl radical if R 1 and Rp are alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms, they can be Z 5 B-. be n-propyl, isopropyl, η-butyl, n-pentyl or n-hexyl.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungagemäßen Verbindungen besitzt die folgende allgemeine Formel:A preferred group of compounds according to the invention has the following general formula:
X«X «
(la)(la)
worin R1 ein Wasserstoff atom ader einen Methyl-, Äthyl- oder Benzylrest und X! ein Chlor oder ITuoraton bedeuten.where R 1 is a hydrogen atom or a methyl, ethyl or benzyl radical and X ! mean a chlorine or ITuoraton.
1098A1/1S371098A1 / 1S37
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man einen Äther der allgemeinen Formel:The new compounds of the invention can be prepared be made by taking an ether of the general formula:
(II)(II)
v/orin R" ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und X die gleiche Bedeutung wie oben angegeben besitzt, mit einem Halogenketon der allgemeinen Formel:v / orin R "denotes an alkyl radical with up to 6 carbon atoms and X has the same meaning as indicated above, with a haloketone of the general formula:
Hai - CH - C = 0 (III)Shark - CH - C = 0 (III)
I tI t
worin R^ und Rp die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben besitzen und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet, umsetzt, so daß man einen ungesättigten Diäther der allgemeinen Formel:wherein R ^ and Rp have the same meanings as given above have and Hal means a halogen atom, preferably a chlorine atom, converts, so that one is an unsaturated diether the general formula:
X
R" -X
R "-
erhält, worin R", R1, Rp und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen j der dann hydriert wirdy um den entsprechen-receives, wherein R ", R 1 , Rp and X have the meanings given above j which is then hydrogenated y to the corresponding
109841 /1937109841/1937
21104232110423
den gesättigten Diäther öer allgemeinen Formel:the saturated diether o the general formula:
CH — ClLCH - ClL
J/ Wn.. p.. Y / Wn .. p ..
worin E", R.., R„ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu ergeben, und man gewünechtenfall« diese Verbindung dealkyliert, um die entsprechende Uihydroxyi/erbinäung zu erhalten.wherein E ", R .., R" and X have the meanings given above, to surrender, and if desired «this connection dealkylated in order to obtain the corresponding hydroxylation to obtain.
Gemäß einer anderen flerrjiollungsv/ciBe wird ein Äther der allgemeinen Formel (II) mit einem sekundären Alkohol der allgemeinen Formel:According to another flerrjiollungsv / ciBe an ether becomes the general formula (II) with a secondary alcohol of the general formula:
Hal -, CH - CHOH (VI)Hal -, CH - CHOH (VI)
ι ιι ι
R, RR, R
umgesetzt, worin Hal. R1 und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, σο daß man einen 3)iäther der allgemeinen Formel:implemented, in which Hal. R 1 and Rp have the meanings given above, σο that a 3) ether of the general formula:
R"R "
1 0984 1 / 1 9371 0984 1/1937
2110423 5 - 2110423 5 -
erhält, worin R"5 R1, Rg und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und man kann dann gewünsehtenfalls diese Verbindung dealkylieren, um die entsprechende Bihydroxyverbindung zu erhalten.obtained in which R " 5, R 1 , Rg and X have the meanings given above and this compound can then, if desired, be dealkylated in order to obtain the corresponding bihydroxy compound.
Der Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, daß es unnötig ist, die Hydrierungsstufe durchzuführen*The advantage of this process is that it is unnecessary to carry out the hydrogenation step *
Bin besonders elegantes Verfahren zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ' bei denen X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, besteht darin, daß man einen Äther der allgemeinen Formel:A particularly elegant process for the preparation of the new compounds of the general formula (I) according to the invention, ' in which X denotes a chlorine or bromine atom, consists in that an ether of the general formula:
(VIII)(VIII)
worin R" die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, für eines der beiden oben beschriebenen Herstellungsverfahren verwendet, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:where R "has the same meaning as above, used for one of the two manufacturing processes described above, so that you get a compound of the general formula:
(ix)(ix)
erhält, worin R", R1 ,und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, man diese Verbindung in einem geeigneten inerten, wasserfreien Lösungsmittel mit Brom umsetzt, um die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X Brom und R" ein Alkylrest bedeuten, oder mit Chlor odor Sulfurylchlorid umaetzt, um die gewünschte Verbindung der allgo--obtained, in which R ", R 1 , and Rp have the meanings given above, this compound is reacted with bromine in a suitable inert, anhydrous solvent to give the desired compound of the general formula (I) in which X is bromine and R" Mean alkyl radical, or reacted with chlorine or sulfuryl chloride to form the desired compound of the general
1 0 9 B A 1 / 1 9 3 71 0 9 B A 1/1 9 3 7
meinen Formel (i) zu erhalten, in der X Chlor und Rl! ein Alkylrest bedeuten.my formula (i) to receive, in which X is chlorine and R l! mean an alkyl radical.
G-ewünschtenfalls kann das halogeniert^ Produkt dann äeaikyliort werden. Alternativ, wenn es erwünscht ist die 4*4'-Dihydrohrverbindung zu erhalten, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) vor der Chlorierung oder Bromierung dealkyliert vfer d en.If desired, the halogenated product can then be acyliort will. Alternatively, if desired, the 4 * 4 'dihydric tube connection is used to get can connect the general Formula (IX) dealkylated before chlorination or bromination vfer d en.
2ur Herstellung der neuen Verbindung der allgemeinen S1Or^oI (i), in der R- und Rp die gleichen Alkylreste, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, bedeuten, ist es ebenfalls Möglich, von einem Äther der allgemeinen Formel (II) aussugehen, der mit einem Säurelialogenid der allgemeinen Formel:For the preparation of the new compound of the general S 1 Or ^ oI (i), in which R- and Rp mean the same alkyl radicals containing 3 to 6 carbon atoms, it is also possible to assume an ether of the general formula (II) , made with an acid halide of the general formula:
R5-CO- EaI (X)R 5 -CO- EaI (X)
worin Hai die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und R7 einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;, uir^eseist wird, so daß man ein Keton der allgemeinen Formel:where Hai has the same meaning as above and R 7 is an alkyl radical having 3 to 6 carbon atoms; uir ^ eseist so that a ketone of the general formula:
_ o-(/ N)-C0 - R3 (XI)_ o - (/ N ) -C0 - R 3 (XI)
erhält, worin R", R, und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,das zu dem entsprechenden sekundären Alkohol der allgemeinen Formel:obtained, in which R ", R, and X have the meanings given above possess that to the corresponding secondary alcohol of the general formula:
1098-41/19371098-41 / 1937
(XII)(XII)
reduziert v.rird, worin R", R., und X die oben 3.ngegebenen Bedeutungen besitzen, man dann diesen Alkohol halogeniert.» ir,a das entsprechende Halogenid der allgemeinen Formel:reduced v. r ill, wherein R ', R, and X have the above meanings 3.ngegebenen, is then halogenated such alcohol. " ir, a is the corresponding halide of the general formula:
-CH - IU (XIII)-CH - IU (XIII)
ι ·> ι ·>
HaiShark
zu ergeben, worin R", R-,, Hai und X die oben angegebenen Be deutungen besitzen, man die letztere Verbi?idung mit MagneGiu in bekannter Weise umsetzt, um die entsprechende Grignard-Verbindung der allgemeinen-Poriael:to give, in which R ", R- ,, Hai and X the Be given above have interpretations, one has the latter connection with MagneGiu converts in a known manner to the corresponding Grignard compound of the general-Poriael:
y Hg·Hal
^R3 (XIV) y Hg · Hal
^ R 3 (XIV)
su erhalten, worin R", R„, Hal und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die in statu nascendi mit nicht umgesetztem .Halogenid (XIII) reagiert, man die Reaktionen ic chung anschließend in bekannter Weise auf eine Verbindung der allgemeinen Porinel (I) aufarbeitet, worin R. und R„ die gleichensu obtained, in which R ", R", Hal and X have the meanings given above own, which reacts in statu nascendi with unreacted .halide (XIII), one the reactions ic chung then in a known manner on a connection of the general Porinel (I) worked up, where R. and R "are the same
1 Π ': C i 1 ·■ ·'· £ 71 Π ': C i 1 · ■ ·' · £ 7
Alkylreste, die 3 bis 6 Kohlenstoffatonie enthalten, bedeuten und wonach man gevrün seht enf alls das Produkt dealkylieren kann, um die entsprechende Dihydroxyverbindung su bilden»Alkyl radicals containing 3 to 6 carbon atoms and what you see green if the product is dealkylated can to form the corresponding dihydroxy compound su »
Die Kondensation der Verbindungen (II) und (Hl) erfolgt verzug: weise in Gegenwart von konzentrierter Seliwefelsäure oder wasserfreiem Alurainiumehlorid bei verminderter Temperatur, z»B. bei einer Temperatur von -25°C bis O0C, wogegen die Kondensation der Verbindungen (IJ.) und (Vl) vorzugsweise in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiurachlorid bei Raumtemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, wie z.B. bei einer Tempera tür bis zu etvfa 400G durchgeführt wird.The condensation of the compounds (II) and (Hl) takes place in a delayed manner: in the presence of concentrated seliulfuric acid or anhydrous alurainium chloride at reduced temperature, e.g. at a temperature of -25 ° C to 0 ° C, whereas the condensation of the compounds (IJ.) and (Vl) preferably in the presence of anhydrous aluminum chloride at room temperature or at a slightly elevated temperature, such as at a temperature of up to about 40 0 G is performed.
Die Hydrierimg der ungesättigten Diäther (IV) wird, vorzugsweise katalytisch, in Eisessig in Gegenwart eines Palladiuin- oder Platinkatalysators durchgeführt.The hydrogenation of the unsaturated diether (IV) is preferred catalytic, in glacial acetic acid in the presence of a palladium or platinum catalyst carried out.
Als Beispiele für Lösungsmittel, die für die Chlorierung oder Bromierung der Verbindungen (17L) verwendet werden können, seien erwähnt: Eisessig oder wasserfreie halogenierte Rohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform.Examples of solvents which can be used for the chlorination or bromination of the compounds (17L) are: glacial acetic acid or anhydrous halogenated crude hydrogens such as methylene chloride or chloroform.
Die zusätzliche Dealkylierung der erhaltenen Produkte kann z.B. durch die Einwirkung von Bromwasserstoffeäure in Essigsäure erfolgen.The additional dealkylation of the products obtained can, for example, be caused by the action of hydrobromic acid in Acetic acid.
In einigen Fällen ist es wün sehen sw O2?t, eine 4f 4 J-Dihydro xyverbindung, erhalten durch eine der oben beschriebenen Synthesen, in den entsprechenden Diäther zu überführen. Dies kann leicht durchgeführt werden, indem man die 4t4 '-Dihydroxyverbindung axt einem geeigneten Alley !halogenid" in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, vorzugsweise Katriumhydroxyd, uiasetzt. Diese Verätherung v/ird geeigneterv^eise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise den dera verwendeten Alky!halogenid entsprechen«on Alkohol durchgeführt. In some cases, it is seen Wanting sw O2? T, a 4 f 4 J dihydroFK xyverbindung, obtained by the syntheses described above, to convert them into the corresponding diether. This can easily be carried out by reacting the 4 t 4 '-Dihydroxyverbindung ax a suitable Alley! Halide "in the presence of an alkali metal hydroxide, preferably Katriumhydroxyd, uiasetzt. This etherification v / ith geeigneterv ^ else in an inert solvent, preferably the Alky dera used Halide correspond to alcohol.
1 0 9 P U 1 / 1 9 3 71 0 9 PU 1/1 9 3 7
Es wurde gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen 4,4 hyäroxyverbindungen durch TJmkristallisation schwierig zu reinigen sind. Dieses Problem kann leicht durch Veretherung in der oben beschriebenen V/eise unter Verwendung eines }3enzylhalo~ genids, z.B. Benzylohlorid anstelle eines Alky!halogenids gelb'Gt v/erden. Die so erhaltenen Dibenzyläther können leicht umkristalliüiert werden. Y/eiterhin können die in dieser V/eise gereinigten Dibenzyläther gewünschtenfalls anschließend leicht durch Hydrogenolyse in die entsprechenden Diliydro.xyverbindungen zurückgeführt v/erden, z.B. durch Auflösen des Dibenzyläthers in Eisessig und Schütteln der Lösung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wieIt has been found that some of the 4,4'-hydroxy compounds of the invention are difficult to purify by crystallization. This problem can easily be solved by etherification in the manner described above using an enzyl halide, eg benzyl chloride instead of an alkyl halide yellow. The dibenzyl ethers thus obtained can easily be recrystallized. In addition, the dibenzyl ethers purified in this way can, if desired, then easily be returned to the corresponding Diliydro.xyverbindungen by hydrogenolysis, for example by dissolving the dibenzyl ether in glacial acetic acid and shaking the solution with hydrogen in the presence of a suitable catalyst, such as
Palladium auf Aktivkohle oder Platin auf Aktivkohle.Palladium on activated carbon or platinum on activated carbon.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken«The following examples are intended to explain the present invention further without, however, restricting it «
Eine Mischung von 10Og redestilliertem 2-Fluoranisol und 50 g 3~Chlorpentan-2-on (Siedepunkt 134 bis 1370C) wurde auf -20 C gekühlt und man gab unter Rühren im Verlauf von 2 Stunden tropfenweise 125 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzu. Nach weiterem Rühren der Reaktionainischung während 6 Stunden wurde sie in Eiswasser gegossen. Die Mischung wurde dann mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt wurde getrocknet und der Äther abdestilliert und danach wurde der ölige Rückstand während 2 Stunden auf 235 bis 24O0C bei einem Druck von 15 mm Hg erhitzt und das erhaltene Destillat wurde verworfen. Der Rückstand wurde dann bei 160 bis 1'7O0C/ 0,03 mm Hg destilliert und man erhielt eine Hauptfraktion von 20 g eines Öles, dan nicht kristallisiert werden konnte. Dieses Öl wurde dann in 150 ml Eiinesüif; gcilöat und in einerA mixture of 10og redistilled 2-fluoroanisole and 50 g of 3 ~ chloro pentan-2-one (boiling point 134 to 137 0 C) was cooled to -20 C and with stirring was added in the course of 2 hours, added dropwise 125 ml of concentrated sulfuric acid are added. After stirring the reaction mixture further for 6 hours, it was poured into ice water. The mixture was then extracted with diethyl ether, the ether extract was dried and the ether distilled off and the oily residue after 2 hours at 235 to 24O 0 C at a pressure of 15 mm Hg was heated and the distillate was discarded. The residue was then distilled at 160 to 1'7O 0 C / 0.03 mm Hg to give a main fraction of 20 g of an oil, dan could not be crystallized. This oil was then dissolved in 150 ml of egg soup; gcilöat and in one
1719 3 71719 3 7
Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 1,2g Palladium auf Aktivkohle (10 $) geschüttelt, bis die V/asnerstoff aufnahme beendet v/ar. Die Reaktionsmi.sch.uiig wurde dann filtriert und eingedampft und man erhielt et v/a 20 g einer Mischung von threo- und erythro-3»3'-D ifluor-4,4'-dimethoxy-a-äthyl-a1-methyldibenzyl. ITaeh der Umkristallisation dieser KiD aus Methanol wurde die Erythroverbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt von 106 bis 107°C aufwies.Hydrogen atmosphere in the presence of 1.2g palladium on activated charcoal ($ 10) shaken until the absorption of fuel has ended. The reaction mixture was then filtered and evaporated and one obtained v / a 20 g of a mixture of threo- and erythro-3 »3'-D ifluoro-4,4'-dimethoxy-a-ethyl-a 1 - methyldibenzyl. After recrystallization of this KiD from methanol, the erythro compound was obtained, which had a melting point of 106 to 107.degree.
Die entsprechenden a-n-Propyl-a'-methyl-; n-n~Propyl-V-äthyl-j σ-n-Propyl- cJ -n-hexyl-; und i-n-Pentyl- rx1 ··n-hoxyl-Verbindungen v/erden in analoger V/eise hergestellt.The corresponding an-propyl-a'-methyl-; nn ~ propyl-V-ethyl-j σ-n- propyl- cJ -n-hexyl-; and in-pentyl-rx 1 ·· n-hoxyl compounds are prepared in an analogous manner.
(a) Eine Lösung von 7,5 g erythro-3,3'-Difluor-4,4f-dimethoxy-x-äthyl-a'-methyldibenzyl (vergl. Beispiel 1) in 70 ml Eisessig und 40 inl Bromwasserstoff säure wuräe 6,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Hach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit V/asser gewaschen und mit 2n Batriumhydroxydlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde angesäuert und mit Äther extrahiert. Das Eindampfen des Ätherextraktes ergab 6 g eines gelblichen Feststoffes, der in Benzol gelöst und über eine Säule geleitet wurde, die 50 g Silikagel enthielt. Die Aufkonzentrierung des Eluats führte zur Abscheidung νοϊΐ ery thro-3, 3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-ct-äthyl-α1 -iaethyldibenzyl, das einen Schmelzpunkt von 152 bis 1530C besaß.(a) A solution of 7.5 g of erythro-3,3'-difluoro-4,4 f -dimethoxy-x-ethyl-a'-methyldibenzyl (see Example 1) in 70 ml of glacial acetic acid and 40 ml of hydrobromic acid was added Refluxed under a nitrogen atmosphere for 6.5 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into ice and extracted with ether. The ether extracts were washed with water and extracted with 2N sodium hydroxide solution. The alkaline extract was acidified and extracted with ether. Evaporation of the ether extract gave 6 g of a yellowish solid, which was dissolved in benzene and passed through a column which contained 50 g of silica gel. Concentration of the eluate led to the deposition νοϊΐ ery thro-3, 3'-difluoro-4,4'-dihydroxy-ct-ethyl-α 1 -iaethyldibenzyl, which had a melting point 152-153 0 C.
Die entsprechenden a-n-Propyl- λ1 -methyl-: a-n-Prop2/l-<*'~ äthyl-; α-n~Propyl-·ί·-n-hexyl- und a-n-Pontyl- i'-n-Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt.The corresponding an-propyl- λ 1 -methyl-: an-Prop2 / l - <* '~ ethyl-; α-n ~ propyl- · ί · -n-hexyl and an-pontyl-i'-n compounds are prepared in an analogous manner.
1 O 9 8 U 1 / 1 9 3 71 O 9 8 U 1/1 9 3 7
*■ ι ι *■** ■ ι ι * ■ *
(b) 73 ng erythro-3,31-Difluor-4,4l-dihydroxy-ci~äthyl--cLtmethyldibenzyl wurden in einer Mischung von 0,5 ml 1n wäßriger Hatriumhydrcxydlösung und 5 ml n~Butanol gelöst und ein geringer Überschuß (0,6 ml) n-Butylbroiaiä vrurde dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf einem siedenden Wasserbad während 3 Stunden erhitzt und ds,nn abgekühlt, wonach Pe tr οlather (Siedepunkt 60 bis 8O0C) zugegeben wurde. Ph.enolisc.hes Material wurde durch Vasehen mit Wasser mit verdünnter wäßriger Ratriumhydroxydlcsung und wiederum mit Wassei" entfernt. Ifach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurden die Lösungsmittel urjtor vermindertem Druck abdestilliert und die 91 Qg eines in Form eines Harzes erhaltenen Rückstandes vrurden aus kalten Methanol uskristallisiert. In dieser Weise erhielt man e rythro-3,3'-Difluor-4,4f-di-n-butoxy-o-äthylo^-methyldibensyl mit einem Sehiaelspunkt von 61 bis 620O.(b) 73 ng of erythro-3,3 1- difluoro-4,4 l -dihydroxy-ci ~ ethyl - cL t methyldibenzyl were dissolved in a mixture of 0.5 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 5 ml of n ~ butanol and added a slight excess (0.6 ml) of n-butylbrown was added. The reaction mixture was heated on a boiling water bath for 3 hours and ds, nn cooled, after which Pe tr οlather (boiling point 60 to 8O 0 C) was added. Ph. Enol In this way, erythro-3,3'-difluoro-4,4 f -di-n-butoxy-o-ethylo ^ -methyldibensyl with a point of 61 to 62 0 O was obtained.
B eispiel 3 Example 3
12,1 g 3-Ghlorpentan-2-on wurden unter Rühren zu einer Mischung von 28,5 g o-Chloranisol und 26,7 g wasserfreiein Alurainiudchlorid gegeben. Die Seaktioncmischung v/urde beider Zugabe des Chlorketons rot und verdickte sich beträchtlich, liach dem Rühren öer Reaktionsmischung während Stunden bei Raumtemperatur wurde Äther zugegeben und die Mischung in Eiswasser gegossen. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit 'Wasser, dreimal mit 5 $>iger wäßriger liatriunhydroxydlösung und dreimal nit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem !Natriumsulfat getrocknet, ilach. der Abtrennung des Lösungsmittels erhielt man 29 g eines schwach braunen Öles.12.1 g of 3-chloropentan-2-one were mixed into a mixture with stirring of 28.5 g of o-chloroanisole and 26.7 g of anhydrous in Alurainiudchlorid given. The seaction mixture v / urde when the chloroketone was added red and thickened considerably, liach the stirring of the reaction mixture during For hours at room temperature, ether was added and the mixture was poured into ice water. The ether extract was used twice with water, three times with 5% aqueous sodium hydroxide solution and washed three times with water and then dried over anhydrous sodium sulfate, then. the separation of the Solvent gave 29 g of a pale brown oil.
Dieses neutrale öl wurde unter Wasserstrahl-Vakuum destilliert, us: die unveränderten Ausgangsmaterialien abzutrennen und dasThis neutral oil was distilled under a water jet vacuum, us: to separate off the unchanged starting materials and that
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entstehende viskose Öl wurde dann unter einem höheren Vakuum destilliert. Man erhielt auf diese Weise 9,4- g einer Fraktion, die bei 210 bis 225°c/0,3 ram Hg siedet.resulting viscous oil was then distilled under a higher vacuum. This gave 9.4 g of a fraction which boils at 210 to 225 ° C./0.3 ram Hg.
Dieses Material, dae nicht auskristallisierte, wurde in 100 ml Eisessig gelöst und dann katalytisch bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 1 $ Palladium auf Aktivkohle (10 ^ Palladium) hydriert. Ein Mol Wasserstoff wurde im Verlauf von 4 Stunden aufgenommen und danach erfolgte keine weitere Wasserstoffaufnähme. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung unter Bildung eines gelben Öles eingedampft. Dieses Öl wurde mit heißem Methanol behandelt und beim Kühlen erhielt man 2,2 g weiße Kristalle. Diese Kristalle wurden aus Methanol abkristallisiert und man erhielt 1,9 δ erythro-3,3'-Dichlor-4,4'-dimethoxy-a-äthyl-a1 -methyläibenzyl in Form von weißen, glänzenden Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 1320C. Das Material war, wie die Dünnschichtchroraatographie zeigte, rein,This material, since it did not crystallize out, was dissolved in 100 ml of glacial acetic acid and then catalytically hydrogenated at room temperature in the presence of 1 $ palladium on activated carbon (10 ^ palladium). One mole of hydrogen was taken up over the course of 4 hours, after which there was no further hydrogen uptake. The catalyst was filtered off and the solution evaporated to give a yellow oil. This oil was treated with hot methanol and upon cooling gave 2.2 g of white crystals. These crystals were crystallized from methanol and 1.9 δ erythro-3,3'-dichloro-4,4'-dimethoxy-a-ethyl-a 1 -methyläibenzyl in the form of white, shiny flakes with a melting point of 130 bis 132 0 C. The material was, as thin-layer chromatography showed, pure,
Demethyliert man diesen Dimethyläther in analoger V/eise zu der in Beispiel 2 beschriebenen erhält man erythro-3?31-Diehlor^^'-dihydroxy-a-äthyl-a'-methyldibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 780C.Demethylated to these dimethyl ether in an analogous V / else to that described in Example 2, erythro-3 3 1 -Diehlor ^^ '- dihydroxy-a-ethyl-a'-methyldibenzyl having a melting point of 76-78 0 C.
(a) 461 g konzentrierte Schwefelsäure wurden unter Rühren im Verlauf von 2 Stunden zu einer Mischung von 348 g Anisol und 165 g 3-Chlorpentan-2-on, die mit Hilfe eines Kühlbades aus Aceton und festem Kohlendioxyd auf -200C ge-"iialten wurde, gegeben. Das entstehende dunkelrote viskose Öl wurde bei dieser Temperatur während weiterer 3(a) 461 g of concentrated sulfuric acid was added with stirring over 2 hours to a mixture of 348 g of anisole, and 165 g of 3-chloropentane-one 2-, the overall with the aid of a cooling bath of acetone and solid carbon dioxide at -20 0 C. The resulting dark red viscous oil was kept at this temperature for a further 3 years
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Stunden gerührt. Dann wurde Eiswassor zugegeben und weitergerührt, bis die genannte Färbung verschwungen war. man eine weiße Suspension erhielt. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, 2n Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.■ Das Lösungsmittel wurde eingedampft, so daß man ein Öl erhielt, das nach· dem Abtrennen von überschüssigem Chlorwasserstoff bei 200 bis 2500C unter Wasser strahlvakuum in Hochvakuum destilliert wurde, so daß man eine Mischung von 220 g eis- und trans-4»4'-Di- ' gi methoxy-a-äthyl-a'-methylstilben erhielt mit einem Siedepunkt von 151 bis 154°C/0,2 mm Hg. "Stirred for hours. Then ice water was added and stirring was continued until the stated color had faded. a white suspension was obtained. The product was extracted with ether and the organic extract was washed successively with water, 2N sodium hydroxide solution and water and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated to give an oil which, after separating off excess hydrogen chloride, at 200 Was distilled up to 250 0 C under water jet vacuum in high vacuum, so that a mixture of 220 g of ice and trans-4 »4'-di- ' gi methoxy-a-ethyl-a'-methylstilbene with a boiling point of 151 was obtained up to 154 ° C / 0.2 mm Hg. "
Das Öl kristallisierte beim Stehen und wurde in heißem Methanol gelöst und stehen gelassen. Es schieden sich 113 g eines kristallinen Materials aus und die Umkristallisation dieses Materials aus Methanol ergaben 67 g trans-4»4l-Dimethoxy-a-äthyl-dl~methylstilben in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 840C. Man erhielt eine zweite Charge von 12 g Kristallen, die mit denen der ersten Charge identisch war.The oil crystallized on standing and was dissolved in hot methanol and allowed to stand. It divorced 113 g of a crystalline material, and recrystallization of this material from methanol gave 67 g of trans-4 "4 l-dimethoxy-a-ethyl-d l ~ methylstilbene in the form of white crystals having a melting point of 83-84 0 C. A second batch of 12 g of crystals was obtained which was identical to those of the first batch.
Das Filtrat aus der Anfangsfiltration wurde eingedampft M und man erhielt 101 g eines fast farblosen Öles. Dieses Öl war eine Mischung, die im wesentlichen aus cis-4,41-dimethoxy-a-äthyl-a'-methylstilben zusammen mit geringen Mengen anderer süß-riechender Bestandteile bestand.The filtrate from the initial filtration was evaporated M to give 101 g of an almost colorless oil. This oil was a mixture which essentially consisted of cis-4,4 1 -dimethoxy-a-ethyl-a'-methylstilbene together with small amounts of other sweet-smelling components.
(b) 30 g dieses cis-4,4'-Dimethoxy-a-äthyl-cL'-methylstilbens wurden in Bisessig gelöst und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 2,5 g Palladium auf Aktivkohle (10 $ Palladium) hydriert. In etwa 1 Stunde wurde 1 Mol Wasserstoff aufgenommen und dann war die Wasserstoffaufnahme beendet.(b) 30 g of this cis-4,4'-dimethoxy-a-ethyl-cL'-methylstilbene were dissolved in acetic acid and stored at room temperature in the presence of 2.5 g palladium on activated carbon (10 $ palladium) hydrogenated. In about 1 hour, 1 mol of hydrogen was taken up and then the hydrogen uptake was complete.
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Eine geringe Menge Chloroform wurde zu der Hydrierungsmisehung gegeben, um die große Menge an Kristallen, die sich, abschied, aufzulösen. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Piltrat wurde eingedampft, so daß nan ein schwach gelbes, halb-festes Material erhielt. Dann wurde Methanol/Dichloriaethan (2/1) zugegeben und die entstehende Lösung teilweise eingedampft. Dann trat Kristallisation ein und man erhielt 21 g e.rythro-4,4!- Dimethoxy-a-äthyl-c^-methyldibenzyl in Form von langen weißen Stäbchen, die bei 106 bis 1070C schmolzen. Die Uinkristallisation erhöhte diesen Schmelzpunkt nicht.A small amount of chloroform was added to the hydrogenation mixture to dissolve the large amount of crystals that separated. The catalyst was then filtered off and the piltrate was evaporated to give a pale yellow, semi-solid material. Then methanol / dichloroethane (2/1) was added and the resulting solution was partially evaporated. Then crystallization occurred and 21 g e.rythro-4,4 were obtained ! - dimethoxy-a-ethyl-c ^ -methyldibenzyl in the form of long white rods, melting at 106-107 0 C. The incrystallization did not increase this melting point.
(c) Eine Mischung von 30 g erythrd-4,4l-Dinieth.axy--^l-äthylct'-methyldibenzyl, 300 ml Eisessig und 180 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure wurde während 3 Stunden am Rückfluß gehalten. ITach dem Abkühlen wurde die Lösung in Eiswasser gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und das phenolische Produkt wurde mit 1n latriumhydroxydlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit Äther gewaschen und dann vorsichtig mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Hatriuinbiearbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen gelben Peststoff, der aus Benzol umkristallisiert wurde und 23 g weißer Nadeln ergab. Eine weitere Umkristallisation aus Benzol ergab 17 g erythro-4,4f-Dihydro>:y-a-äthyl-a»_meth.yldibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 188°C.(c) A mixture of 30 g of erythrd-4,4 l -Dinieth.axy - ^ l-äthylct'-methyldibenzyl, 300 ml of glacial acetic acid and 180 ml of concentrated hydrobromic acid was refluxed for 3 hours. After cooling, the solution was poured into ice water and the product extracted with ether. The organic extract was washed with water and the phenolic product was extracted with 1N sodium hydroxide solution. The alkaline extract was washed with ether and then carefully acidified with concentrated hydrochloric acid. The product was extracted with ether, washed successively with water, a saturated aqueous hatriuin carbonate solution and again with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave a yellow pest which was recrystallized from benzene to give 23 g of white needles. A further recrystallization from benzene gave 17 g of erythro-4,4 f -dihydro>: ya-ethyl-a »_meth.yldibenzyl with a melting point of 187 to 188.degree.
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(a) 5,2g erythro-4-»4' -Dihydroxy-a-äthyl- α? -methyld ibenzyl wurden unter Rühren mit einem 25 5»igen Überschuß von sulfurylchlorid vermischt und die Reaktionsmischung wurde dann während 2 Stunden bei 800C gerührt. Die Reaktionsisischung vmrde mit Äther extrahiert und nach dem Aufarbeiten, dem Entfärben und der TJiakristallisation aus Äther/Petroläther erhielt man erythro-3,3'~ Dichlor-4,4l-dihydroxy~a--äthyl-al-raethyldibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 78°C. Diese Verbindung war identisch mit dem in Beispiel 3 erhaltenen 3?rodukt«( a ) 5.2g erythro-4- »4 '-dihydroxy-a-ethyl-α? -methyld ibenzyl were mixed under stirring with a 25 5 »strength excess of sulfuryl chloride and the reaction mixture was then stirred for 2 hours at 80 0 C. The Reaktionsisischung vmrde extracted with ether and / petroleum ether obtained after workup, destaining and TJiakristallisation from ether to erythro-3,3 '~ dichloro-4,4-dihydroxy l ~ a - ethyl-a l -raethyldibenzyl having a melting point from 76 to 78 ° C. This compound was identical to the product obtained in Example 3.
Beispiel 5Example 5
(a) 3,5 ml Brom (25 $iger Überschuß) in 10 ial Chloroform wurde tropfenweise unter Rühren bei Baumtemperatur zu einer Lösung von 7,1 g erythro-4,4'-Disethoxy-a-äthylaf-isethylöibenzyl (vergl. Beispiel 4 (b)) in Chloroform zugegeben. Das Portschreiten der Reaktion wurde durch Dünnschicht ehr omatograply.e verfolgt« v/obei man Proben nach einer Viertelstunde, nach einer halben Stunde, nach Dreiviertelstunden und nachdem alles Brom zugesetzt worden war, entnahm. Die Reaktionsmischung wurde dann während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die schwach-braune Lösung wurde mit Diehlormethan verdünnt, mit einer wäßrigen Eatriumearbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und danach über wasser.freiern natriumsulfat getrocknet. Uach der Abtrennung des Lösungsmittels erhielt man ein gelbes Öl, das leicht aus Methanol auskristallisierte. Die üiEkristallisation aus Methanol ergab 6,2 g eines weißen kristallinen Feststoffes, der nach einer weiteren Umkristallisation aus Äther/Methanol 4,3 g erythro-3»3f -Dibr orn-4,4f -d im e thoxy-a-äthi/l- a1 -ine thy 1-dibensyl ergab, das einen Schmelzpunkt von 133 bis 134°G aufv-ies.(a) 3.5 ml of bromine (25% excess) in 10 ial of chloroform was added dropwise with stirring at tree temperature to a solution of 7.1 g of erythro-4,4'-disethoxy-a-ethyla f -isethylobenzyl (cf. Example 4 (b)) added in chloroform. The progress of the reaction was followed by a thin layer or omatographically. When samples were taken after a quarter of an hour, after half an hour, after three quarters of an hour and after all the bromine had been added. The reaction mixture was then stirred for an additional hour at room temperature. The pale brown solution was diluted with diehlomethane, washed with an aqueous sodium carbonate solution and then with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent had been separated off, a yellow oil which crystallized out easily from methanol was obtained. The oil crystallization from methanol gave 6.2 g of a white crystalline solid which, after a further recrystallization from ether / methanol, contained 4.3 g of erythro-3 »3 f -dibr orn-4,4 f -d in ethoxy-a-ethi / l-a 1 -ine thy 1-dibensyl resulted, which has a melting point of 133 to 134 ° G onv-ies.
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(b) Um die entsprechende 4,4t-Dihydi'oxyverbindimg herzustellen, wird die oben beschriebene Dimethoxyverbindung in analoger Weise zu der in Beispiel 2 beschriebenen demethyliert. (b) To prepare the corresponding 4,4 t -Dihydi'oxyverbindimg, the dimethoxy compound described above is demethylated in a manner analogous to that described in Example 2.
Alternativ wird die entsprechende 4,4f-Dihydroxyverbindung hergestellt durch Umsetzen von erythro~4,4*- Dihydroxy-ci-äthyl-cr'-methyldibenzyl (vergl. Beispiel 4 (c)) mit einem 25 $igen Überschuß von Brom in Chloroform in analoger Weise zu der in Beispiel 5 (a) beschriebenen« Alternatively, the corresponding 4,4 f -dihydroxy compound is prepared by reacting erythro-4,4 * -dihydroxy-ci-ethyl-cr'-methyldibenzyl (see Example 4 (c)) with a 25% excess of bromine in chloroform in a manner analogous to that described in Example 5 (a) «
Das erythro-3i3l*-Dibrom-4»4t-dihydroxy-a-äthyl-almethyldibenzyl, das mit diesen>beiden Verfahrensweisen hergestellt wurde, besitzt einen Schmelzpunkt von 125 bis 1260C.The erythro-3i3 l * -dibromo-4 »4 t -dihydroxy-a-ethyl-a l methyldibenzyl, which was produced with these two procedures, has a melting point of 125 to 126 ° C.
Etwa 70 g Butyrylchlorid wurden im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren zu einer Mischung von 81 g o-FLuoranisol, 100 g Aluminiumchlorid und 100 ml Schwefelkohlenstoff gegeben. Kach weiterem 4-stündigem Rühren wurde die Reaktionesischung in Eisvasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, so daß man o-Pluoranisylbutyrophenon erhielt. "About 70 g of butyryl chloride were taken over the course of 30 minutes Stir to a mixture of 81 g of o-fluoranisole, 100 g Aluminum chloride and 100 ml carbon disulfide added. After stirring an additional 4 hours, the reaction mixture became poured into ice water and then extracted with ether. The ether extract was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated and the residue was recrystallized from methanol, so that o-fluoranisylbutyrophenone was obtained. "
Eine lösung von 4 g Natriumborhydrid in 20 ml Y/asser wurde unter Rühren zu einer Lösung von etwa 40 g o-üTuoranisylbutvrophenon in 200 ml Methanol, die auf O0C abgekühlt war, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden gerührt, mit V/asser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt ergab 1-o-Pluoranisyl-n-butanol.A solution of 4 g of sodium borohydride in 20 ml of Y / water was added to a solution of about 40 g of o-uoranisylbutvrophenone in 200 ml of methanol, which had cooled to 0 ° C., with stirring. The reaction mixture was stirred for 3 hours, diluted with water and extracted with benzene. The benzene extract yielded 1-o-fluoranisyl-n-butanol.
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Eine 0,2 m Lösimg von i-o-JFluoranisyl-n-butanol in trockenem Benzol wurde zu einer gekühlten Suspension von 86 g Phosphorpentabromid in 50 ml trockenem Äther gegeben* ITach. 1,5-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen» Das so hergestellte 1-o-iTuoranisyl-n-butylbromid wurde mit Benzol extrahiert und die Benzollösung wurde nach gutem Trocknen unter Rühren in eine Mischung von 4 g Magnesium, 0,01 g Jod und 20 ml trockenen Äther eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde während 15 Stunden aiii Rückfluß gekocht und dann in eine Mischung von Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wurde getrocknet und eingedampft und der Ruckstand aus Ohloroform/Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°0) umkristallisiert. In dieser Weise erhielt man 5,5 g nieso-3>3'-Difluor~4,4 '-dimethoxyajCt'-dipropyldibenzyl, das einen Schmelzpunkt von 168 bis 1690O aufwies.A 0.2 m solution of io-1-fluoranisyl-n-butanol in dry benzene was added to a cooled suspension of 86 g of phosphorus pentabromide in 50 ml of dry ether. The reaction mixture was poured into ice water for 1.5 hours of stirring. The 1-o-tuoranisyl-n-butyl bromide thus prepared was extracted with benzene and the benzene solution, after drying thoroughly, was poured into a mixture of 4 g of magnesium, 0.01 g Iodine and 20 ml of dry ether were added dropwise. The reaction mixture was refluxed for 15 hours and then poured into a mixture of ice and dilute hydrochloric acid. The mixture was extracted with ether, the ether extract was dried and evaporated and the residue was recrystallized from Ohloroform / petroleum ether (boiling point 40 to 60 ° 0). In this way, 5.5 g of nieso-3>3'-difluoro-4,4'-dimethoxyajCt'-dipropyldibenzyl, which had a melting point of 168 to 169 0 O, were obtained.
liach dem Entmethylieren dieser Verbindung mit Bromwasserstoffsäure in Eisessig in analoger V/eise zu der in Beispiel 2 beschriebenen erhielt man das entsprechende meso-3, 3'-£)ifluor~4,4 l-dihydroxy-ct,af-äipropyldibenzyl, das einen Schmelzpunkt von 139 bis 1400C besaß.After demethylating this compound with hydrobromic acid in glacial acetic acid in a manner analogous to that described in Example 2, the corresponding meso-3, 3'- £ ) ifluoro ~ 4.4 l -dihydroxy-ct, a f -aipropyldibenzyl, was obtained had a melting point 139-140 0 C.
Die entsprechenden ci,cL'-Di-n-butyl-; 3,ci.f-Di-n-pentyl~ und α,α'-Di-n-hexyl-Verbindungen erhält man in analoger Weise.The corresponding ci, cL'-di-n-butyl-; 3, ci. f -Di-n-pentyl ~ and α, α'-di-n-hexyl compounds are obtained in an analogous manner.
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Beispiel 7Example 7
26 g Alurainiuaclilorid wurden im Verlauf von 1 Stunde zu einer gerührten Hisellung von 26 g o~Fl"uorar;xsol und 12,5 g 3-CIilorpentariol in einer Stickstoffatmosphäre gehoben. Die Reaktionsmischung wurde während 60 Ständen auf 35°C erwärmt und dann in Eiswasser gegossen« Die Reaktionainicehrng wurde mit.Äther extrahiex't und dann mit einer wäßrigen Lösung von natriumcarbonat geschüttelt, um das unerwünschte saure phenolische Material abzutrennon. Die ν er "bleibende Äther phase wurde getrocknet und eingedampft, so d.o.R κ&η ein neutrales Material erhielt, das fraktioniert destiJ.--liert wurde. Die Fraktion, die'bei, 165 bis 175°C/0,2 mm Hg siedete (10 g) wurde aus Methanol ucikristaliisiertj so daß man 1 s 3 g erythro-3 > 3! ~Dif luor'~4,4 * -dincthox^-a-äthyld.f-methyldibenzyl erhielt, das einen Sehraelzpmikt von 106 bis'107°G aufwies und mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch war.26 g of alurainiuaclilorid were raised in the course of 1 hour to a stirred position of 26 g of fluorine sol and 12.5 g of 3-chloropentariol in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated to 35 ° C. for 60 positions and then in ice water poured The reaction was extracted with ether and then shaken with an aqueous solution of sodium carbonate in order to separate off the undesired acidic phenolic material. The ether phase remaining was dried and evaporated so that a neutral material was obtained fractionated destiJ - was lated. The fraction which boiled at 165 to 175 ° C / 0.2 mm Hg (10 g) was ucikristaliisiert from methanol so that 1 s 3 g of erythro-3> 3 ! ~ Dif luor '~ 4,4 * -dincthox ^ -a-äthyld. f -methyldibenzyl obtained, which had a very high value of 106 to 107 ° G and was identical to the product of Example 1.
Diese Dimethoxyverbindung wurde duroh Erhitzen in einer Mischung von 25 ml Eisessig und 10 ml Bromwasserstoff säure in einer Atmosphäre von Stickstoff bei 140°C während 5 Stunden entmethyliert. Danach wurde die Lösung abgekühlt "und mit Wasser verdünnt. Kan erhielt auf diene Weise 1,05 g erythro-3,3 '~Dif luor-4,4 '-dihydroxy-tt-äthyl-o.1 -nethyldibenzyl, das nach der Umkristallisation aus Benzol einen Schmelzpunkt von 152 bis 153°C aufwies und mit des; Produkt von Beispiel 2 identisch war.This dimethoxy compound was demethylated by heating in a mixture of 25 ml of glacial acetic acid and 10 ml of hydrobromic acid in an atmosphere of nitrogen at 140 ° C. for 5 hours. Thereafter, the solution was cooled 1 "and diluted with water. Kan received to serve way 1.05 g of erythro-3,3 '~ dif luor-4,4' -dihydroxy-tt-ethyl-o. -Nethyldibenzyl which, after Recrystallization from benzene had a melting point of 152 to 153 ° C and was identical to the product of Example 2.
Die nicht-kristalline Mutterlauge wurde in ähnlicher Weise entmethyliert. Die 7f5 g des erhaltenen Produktes wurden mit der phenolischen Fraktion (6 g, Siedepunkt 180 bis 19O°C/O,2 mm Hg) vereinigt und mit 13 g Benzyl chlor id in einer Lösung von 4 g Uatriumhydroxyd in 100 ml Alkohol vermischt. Die Eeaktionsrniachung wurde am Rückfluß währendThe non-crystalline mother liquor was demethylated in a similar manner. 7 f 5 g of the product obtained were (g 6, boiling point 180 to 19O ° C / O, 2 mm Hg) with the phenolic fraction combined with 13 g of benzyl chloro id mixed in a solution of 4 g Uatriumhydroxyd in 100 ml of alcohol . The reaction was kept under reflux during
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Stunden gekocht "und dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Man erhielt 1,9 g eines Ifiedersehlages von erythro-3} 3*- Di£luor-4,4f-dibenzyloxy-o-äthyl-o*-methyldibenzyl, das nach der Uratrictallisation aus Benzol/Petroläther einen Schmelzpunkt von 1J1 bis 132,5°C aufwies. Diese Verbindung kann debenzyliert v/erdenf indem man sie in 50 ml Essigsäure löst und 0,5 g Palladium auf Aktivkohle hinzugibt und während 1 Stunde mit Ifasserstoff schüttelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Aufarbeiten des Filtrates erhielt man 1,1g erythro-3,3l-Difluor-4,4ldiJiydroxy-ct-äthyl-ar-methyiaibeiizyl. . Cooked hours ", and then cooled and diluted with water to obtain 1.9 g of a Ifiedersehlages of erythro-3} 3 * - Di £ luor-4,4 -dibenzyloxy f-o-ethyl-o * -methyldibenzyl which, after Uratrictallisation from benzene / petroleum ether had a melting point of 1J1 to 132.5 ° C. This compound can be debenzylated v / earth f by dissolving them in 50 ml acetic acid and add 0.5 g of palladium on charcoal and shaken with Ifasserstoff for 1 hour. After the catalyst had been filtered off and the filtrate had been worked up, 1.1 g of erythro-3.3 l -difluoro-4.4 l of diydroxy-ct-ethyl-a r -methyiaibeiizyl were obtained.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutiscJie Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der neuen Verbindungen enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral oder parenteral zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger verabreicht werdenοThe present invention also relates to pharmaceuticals Compositions containing one or more of the novel compounds. These pharmaceutical compositions can be administered orally or parenterally in conjunction with a solid or liquid pharmaceutical carrier be o
Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen wird mindestens eine aktive erfindungsgemäße Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie tribasisches Kalzitsaphosphat (Ca^(PO,)p)f Stärke, Lactose, Gelatine, Akasia, Saccharose, Stearinsäure, Talkum, Alginsäure oder 2iatriumalginat vermischt. Die Zusammensetzungen jiiönnen "ebenfalls, wie es normalerweise üblich ist, zusatzliehe Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln enthalten, z#B. Schmiermittel, wie Kagnesiumstearat als auch Süß- oder Geruchs-Stoffe.Solid compositions for oral administration include compressed tablets, pills, dispersible powders and granules. In such solid compositions, at least one active compound according to the invention is mixed with at least one inert diluent, such as tribasic calcite saphosphate (Ca ^ (PO,) p) f starch, lactose, gelatin, akasia, sucrose, stearic acid, talc, alginic acid or 2iatrium alginate. The compositions also jiiönnen "as is normal practice, additional substances other than inert Liehe diluents, # eg lubricants such as Kagnesiumstearat and fresh or odor substances.
Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, es ist jedoch not\\'eniii,g, dass er einen derartigen Anteil ausmacht,The percentage of active ingredient in the compositions of the invention can be varied, but it is not \\ 'eniii, g that it makes up such a proportion,
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daß eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erreicht wird. Im allgemeinen ,sollten die er·- findungsgemäßen Präparate in einer wirksamen Dosis von etvrs. 0,00001 mg biß 1 Kg aktiver Substanz pro kg Körpergewicht täglich verabreicht v/erden.that a suitable dosage for the desired therapeutic effect is achieved. In general, the he - inventive preparations in an effective dose of etvrs. 0.00001 mg to 1 kg of active substance per kg of body weight administered daily.
Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgeiaäße pharmazeutische Zusammensetzung:The following example illustrates a pharmaceutical according to the invention Composition:
Sei spiel 8 ( Be game 8 (
Bestandteile zur Herstellung von 100 000 'Tabletten, öle jeweils 20 /Ug aktiven Materials enthalten:Ingredients for the production of 100,000 tablets, oils each containing 20 / Ug of active material:
erythro~3, 3'~Dif luor-4 1 4f -dihydroxy-a-äthyl-af ■-methyldibenzyl 2,00 gerythro ~ 3, 3 '~ difluoro-4 1 4 f -dihydroxy-a-ethyl-a f ■ - methyldibenzyl 2.00 g
Lactose ' 3900,00 gLactose '3900.00 g
Stärke ' 998,00 gStarch '998.00 g
Kagnesiuinstearat 100.00 gKagnesian stearate 100.00 g
Die Lactose vmrde zunächst zu eineia feinen Pulver vermählen und in die Schüssel eines Planetenmischors oder Durchgangsmischers gesiebt. Das Dibenzylderivat vnarde in 100 ml Äthanol gelöst und mit der lactone vermischt und das Mischen wurde weitere 30 Minuten durchgeführt. Die Stärke wurde gesiebt und genügend reines Wasser wurde zugegeben, um eine 10 gew.-$ige Stärkepaste eu erhalten« Hach Abziehen der Menge, die zur Granulierung notwendig ist, wurde der Rest der Stärkepaste in das MischgGfäß eingegeben und das Mischen 15 Minuten fortgesetzt. Dann wurde die Granulierung mit der berechneten Menge Stärkepaste bei Raumtemperatur durchgeführt und das Mischen v/eitere 15 Ivinuten fortgesetzt. The lactose is first ground to a fine powder and into the bowl of a planetary mixer or straight-through mixer sifted. The dibenzyl derivative vnarde dissolved in 100 ml of ethanol and mixed with the lactone and mixing was carried out for an additional 30 minutes. The starch was sifted and enough pure water was added to to get a 10% by weight starch paste the amount required for granulation, the rest of the starch paste was added to the mixing vessel and the Mixing continued for 15 minutes. Then the granulation was carried out with the calculated amount of starch paste at room temperature carried out and mixing continued for a further 15 minutes.
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Das erhaltene Granulat wurde durch ein Sieb mit einer K"-.uzt
weite von 1rQO3 min (16 mesh) gesiebt, in dünner Schicht n,V;
gebreitet und während 12 Stunden mit Druckluft bei einer
Temperatur von 35 bis 4O0C getrocknet. Das getrocknete Gra
fiulat wurde dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite tot;
0,776 mm (20 meoh) gesiebt und zu dem Planeten- oder Durch
gangß-Mischer' zurückgeführt. Dann wurde das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer'Maschenweite von 0,251 ivl
(60 mesh) gesiebt, zu dem Granulat gegeben und das M:Lsc":;.-ri
weitere 30 Minuten fortgeführt. Dann wurde das Granulat :,ä.i
Tabletten mit einem Gewicht von 50 rag verpreßt, von el en an
jede 20/ug des Dibenzylderivates enthielt.The granulate obtained was passed through a sieve with a K "- UZT width of 1 min r QO3 (16 mesh), n in a thin layer, V;. And spread for 12 hours with compressed air at a
Temperature from 35 to 40 0 C dried. The dried granulate was then dead through a sieve with a mesh size; 0.776 mm (20 meoh) sifted and returned to the planetary or straight-through mixer. The magnesium stearate was then sieved through a sieve with a mesh size of 0.251 ivl (60 mesh), added to the granules and the M: Lsc ":; .- ri continued for a further 30 minutes. The granules were then made into tablets Pressed with a weight of 50 rag, from el en on
each contained 20 µg of the dibenzyl derivative.
Verabreicht man die obigen Tabletten nach dem Coitus an
menschliche Prauen, so verhindern sie die Schwangerschaft„Administer the above tablets after coitus
human prawns, this is how they prevent pregnancy "
109841/1937109841/1937
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tCHOH
t
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |