DE2104620B2 - Verfahren zur Herstellung von a -L-Aspartyl-Lphenylalanin-und a -L- Aspartyl-L-tyrosin-C,. bis C 3-alkylestern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von a -L-Aspartyl-Lphenylalanin-und a -L- Aspartyl-L-tyrosin-C,. bis C 3-alkylesternInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalanin- und «-L-Aspartyl-L-tyrosin-Cr
bis -Cj-alkylestern.
Die vorgenannten Ester sind bekannte Süßungsmittel mit einem Geschmack ziemlich ähnlich demjenigen von
Rohrzucker (vgl. BE-PS 7 17 373 und US-PS 34 75 403). Sie werden deshalb durch Umsetzung von Estern des
L-Phenylalanins oder L-Tyrosins mit einem Derivat der
L-Asparaginsäure hergestellt, worin die Aminogruppe und die ß-Carboxygruppe maskiert sind und die
Λ-Carboxygruppe in eine reaktionsfähige funktionell
Gruppe überführt ist. Nach der Umsetzung müssen die maskierenden Gruppen entfernt werden, wozu auf die
NL-OS 68 00 870 und die US-PS 34 75 403 verwiesen wird.
Bei den bekannten Verfahren sind zahlreiche Stufen und verschiedene Reagentien erforderlich, und die
Gesamtausbeute ist so niedrig, daß sie nicht für eine industrielle Anwendung geeignet ist.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von «-L-Aspartiyl-L-phenylalanin-
und «-L-Aspartyl-L-tyrosin-Ci- bis -Cj-alkylettern
in einfacher und direkter Weise, bei welcher nicht die Anwendung von Maskierungsmit'.eln erforderlich
ist.
Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung von «-L-Aspartyl-L-phenylalanin-
und «-L-Aspartyl-L-tyrosin-Q- bis
-Cj-alkylestern, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Salz aus L-Asparaginsäureanhydrid und einer
starken Säure mit einem L-Phenylalanin- oder L-Tyrosin-Ctbis -Cj-alkylester in einem Lösungsmittel bei
einer Temperatur unterhalb 6O0C umsetzt und den jeweiligen «-L-Aspartyl-ester isoliert.
Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung werden die gewünschten Produkte direkt in hoher Ausbeute
erhalten, es brauchen weder die Amino- noch die /3-Carboxygruppe der Asparaginsäure maskiert zu
werden. Beim erfindungsgemäßen Verfahren sind deshalb nicht zahlreiche Stufen und verschiedene teuere
Mittel zur Maskierung der funktioneilen Gruppen mit Schutzgruppen und deren Entfernung notwendig.
Es ist bekannt, daß sowohl öl- als auch /J-Aspartylderivate im allgemeinen durch Umsetzung eines N-geschützten Asparaginsäureanhydrids mit einem Amin gebildet werden und daß das 0-Aspartylderivat häufig in größerer Menge gebildet wird. Auch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden sowohl das «-Isomere als auch das jS-Isomere gebildet Jedoch wird entweder das «-Isomere bevorzugt gebildet oder die Gesamtausbeute an ac- und /Msomeren ist beim erfindungsgemäßen Verfahren sehr hoch. Das gewünschte α-Isomere kann leicht von dem /3-Isomeren abgetrennt werden, zum Beispiel durch Behandlung der Reaktionsmischung mit Salzsäure, wonach die leichter löslichen Verunreinigungen einschließlich aes /Msomeren entfernt werden. Die niederen Alkylester von 0-L-Aspartyl-L-phenyialanin und von /?-L-AspartyI-L-tyrosin haben einen bitteren Geschmack und sind als Süßungsmittel nicht geeignet.
Es ist bekannt, daß sowohl öl- als auch /J-Aspartylderivate im allgemeinen durch Umsetzung eines N-geschützten Asparaginsäureanhydrids mit einem Amin gebildet werden und daß das 0-Aspartylderivat häufig in größerer Menge gebildet wird. Auch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden sowohl das «-Isomere als auch das jS-Isomere gebildet Jedoch wird entweder das «-Isomere bevorzugt gebildet oder die Gesamtausbeute an ac- und /Msomeren ist beim erfindungsgemäßen Verfahren sehr hoch. Das gewünschte α-Isomere kann leicht von dem /3-Isomeren abgetrennt werden, zum Beispiel durch Behandlung der Reaktionsmischung mit Salzsäure, wonach die leichter löslichen Verunreinigungen einschließlich aes /Msomeren entfernt werden. Die niederen Alkylester von 0-L-Aspartyl-L-phenyialanin und von /?-L-AspartyI-L-tyrosin haben einen bitteren Geschmack und sind als Süßungsmittel nicht geeignet.
Das Salz der starken Säure des L-Asparaginsäureanhydrids
wird mit dem Methyl-, Äthyl- oder Propylester von L-Phenylalanin oder L-Tyrosin zweckmäßig in
Mengen von 1 Moi oder mehr, vorzugsweise 1,5 bis 6 Mol, je Mol des Salzes der starken Säure des
L-Asparaginsäureanhydrids umgesetzt. Die Umsetzung kann in irgendeinem Lösungsmittel ausgeführt werden.
Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Äthylenglykol
und Triäthylenglykol, Ketone, wie Aceton, Äthylmethylketon
und Diäthylketon, acyclische und cyclische Äther, wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran,
Nitrile, wie Acetonitril, Ester, wie Äthylacetat, Butylacetat, Äthylformiat, Methylpropionat und Äthylpropionat,
aliphalische halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Trichloräthylen
und 1,1,2-Trichloräthan, tertiäre Amine, wie
Pyridin, Picolin und Chinolin, organische Säuren, wie Essigsäure und Propionsäure, Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol, Toluol, Xylol. Hexan und Cyclohexan, Dimethylformamid, Diäthylsulfoxyd, y-Butyrolacton oder Nitromethan.
Gemische von zwei oder mehr der vorstehend
4) aufgeführten Lösungsmittel können ebenfalls als Reaktionsmedium
bei dieser Umsetzung eingesetzt werden.
Als starke Säuren, die das Säuresalz von L-Asparaginsäureanhydrid bilden, seien die folgenden Säuren
aufgeführt: Anorganische Säuren, w>e Chlorwasserstoff,
><> Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Chlorsulfonsäure,
Fluorsulfonsäure und Schwefelsäure, und organische Säuren, wie organische Sulfonsäure, beispielsweise
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und j9-Naphthalinsulfonsäure,
und Carbonsäure, beispielsweise Di-
Y, chloressigsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure.
Die Umsetzung kann bei jeder gewünschten Temperatur aufgrund der hohen Reaktionsfähigkeit der Salze
von L-Asparaginsäureanhydrid mit starken Säuren
ho ausgeführt werden. Zwar läuft die Umsetzung auch bei
gewöhnlicher Temperatur ab, so daß höhere Temperaturen nicht notwendig sind. Temperaturen unterhalb
etwa 6O0C werden gewählt, da die Reaktionsteilnehmer
eine Neigung zur Racemisierung bei sehr hoher
hi Temperatur zeigen. Niedrigere Temperaturen von
unterhalb etwa IO°C werden bevorzugt bei dieser Umsetzung angewendet. Bei niedrigeren Temperaturen
nimmt die Ausbeute an dem gewünschten «-Isomeren
häufig zu, da die Ausbildung des /Msomeren und/oder
anderer Nebenprodukte, wie Aspartylasparaginsäure, Aspartylphenylalanin und Aspartyltyrosin, unterdrückt
wird. Die Wirkung der Erniedrigung der Reaktionstemperatur bei der Bildung der gewünschten «-Isomeren ist
besonders bemerkenswert bei der Umsetzung unter Anwendung organischer Lösungsmittel.
Schwache organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure und tertiäre Amine, wie
Pyridin und Picolin werden als Reaktionslösungsmittel, wie vorstehend aufgeführt, verwendet. Überraschenderweise
wurde festgestellt, daß die Ausbeute an dem gewünschten «-Isomeren bemerkenswert ansteigt,
wenn diese organischen Säuren und Amine in katalytischen Mengen zusammen mit anderen Lösungsmitteln
verwendet werden. Die Mengen dieser organischen Säuren oder Amine liegen vorzugsweise unterhalb
von lOmolaren Äquivalenten, bezogen auf den verwendeten niederen Alkylester von L-Phenylalanin
oder L-Tyrosin.
Die Umsetzung wird üblicherweise durch Zugabe eines Salzes einer starken Säure von L-Asparaginsäureanhydrid
zu einer Lösung oder Suspension eines niederen Alkylesters von L-Phenylalanin oder L-Tyrosin
unter Rühren durchgeführt. Die Umsetzung läuft auch ab, wenn eine Lösung oder Suspension eines
niederen Alkylesters von L-Phenyialanin oder L-Tyrosin
zu einer Lösung oder Suspension eines Salzes einer starken Säure des L-Asparaginsäüreanhydrids zugegeben
wird. Die Umsetzung ist allgemein innerhalb von 2 Stunden beendet.
Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch im Vakuum abgedampft und
der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird etwa auf einen pH-Wert von 5, jeispielsweise mit
Natriumhydrogencarbonat, eingestellt und dann mit einem wasserunlöslichen organischen Lösungsmittel
vermischt, welches den niederen Alkylester von L-Phenylalanin oder L-Tyrosin löst, beispielsweise
Äthylacetat oder Äthylendichlorid. Der nicht umgesetzte Ester geht in die organische Schicht und das
Umsetzungsprodukt in die wäßrige Schicht. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und unter verrringertem
Druck eingeengt und ergibt ein Gemisch der«- und /J-Isomeren.
Das gewünschte Λ-lsomere kann von dem ^-Isomeren
durch Umkristallisation aus Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel,
wie Alkoholen oder Ketonen, abgetrennt werden.
Die Abtrennung des niederen Alkylesters des ct-L-Aspartyl-L-phenylalanins von dem /Msomeren
kann bewirkt werden, indem unlösliche Addukte in wäßrigen Medien mit bestimmten aromatischen Carbonsäuren
oder Phenolen, wie Zimtsäure, jS-Resorcylsäurc, p-Hydroxybenzoesäure, 5-Chlorsalicylsäure oder
2-Dichlorphenol gebildet werden, worauf die Addukte abgetrennt werden. Die abgetrennten Addukte werden
in die Bestandteile zersetzt und der niedere Alkylester von Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin in üblicher Weise
gewonnen.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
In den Beispielen sind die Ausbeuten jeweils auf das
eingesetzte Säuresalz des L-Asparaginsäureanhydrids bezogen, und die Bestimmung des /%- und 0-Derivats
erfolgte durch Papierelektrophoretische Analyse in folgender Weise: Die Papierelektrophorese wurde in
wässeriger Essigsäure, pH 2,8 bei 25 V/cm durchgeführt Das Chromatogramm wurde mit dem Kadmium-Ninhydrin-Reagens
nach dem Verfahren von J. Heilmann und Mitarbeiter (Z. Physiol, Chem., 309, 219[1957]) gefärbt.
Die zwei Flecken entsprechend den x- und ^-Isomeren wurden einzeln ausgeschnitten, mit Methanol eluiert
und die Absorptionen der Eluate bei 510 Γημ bestimmt
ίο 10,8 g L-Phenylaianin-methylesterhydrochlorid (0,05
Mol) wurden in 200 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser
suspendiert und die Suspension durch Zusatz von 4,6 g Natriumbicarbonat (0,055 Mol) neutralisiert Die Äthylacetatschicht
wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat g ?trocknet und unter verringertem Druck eingeengt
Der erhaltene L-Phenylalaninmethylester wurde in
100 ml Äthylacetat gelöst Zu der erhaltenen Lösung wurden 4,9 g (0,025 MoI) an L-Asparaginsäurear.hydridhydrobromid
bei — 500C unter Rühren zugesetzt Die
Umsetzung wurde 40 Minuten unter Rühren fortgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das kristallhaltige
Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser zur Auflösung der
Kristalle vermischt. Die wäßrige Schicht wurde nach der Einstellung auf einen pH-Wert von 5 und kräftigem
Schütteln abgetrennt und unter verringertem Druck eingeengt. Nach der Umkristallisation des festen
Rückstandes aus Waf.ser wurden 6,1 g eines Gemisches
von x- und /J-L-AspartylL-phenylalanin-methylester
erhalten.
jo Das vorstehend angegebene Kristallgemisch wurde in
300 ml Wasser gelöst, mit 2,0 g Zimtsäure versetzt, bei Raumtemperatur während 5 Stunden gerührt und über
Nacht im Kühlschrank gehalten. Das ausgefällte Addukt wurde abfiltriert und in 300 ml Wasser suspendiert. Die
j» Suspension wurde auf pH 2 mit Salzsäure eingestellt und
die freigesetzte Zimtsäure mit 150 ml Äther extrahiert.
Die wässerige Schicht wurde unter verringertem Druck eingeengt Nach der Umkristallisation des festen
Rückstandes aus Wasser wurden 2,5? g -x-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester
erhalten. Ausbeute 33%.
Die Ergebnisse der Elementaranalyse waren folgende:
FUrC4Hi8N2O5 ■ '/2H2O:
4> Gefunden: C 55,44, H 6.31, N 9,24%;
berechnet: C 55,45, H 6,27, N 9,24%.
4> Gefunden: C 55,44, H 6.31, N 9,24%;
berechnet: C 55,45, H 6,27, N 9,24%.
Die Kristalle wurden als reines α-Derivat aufgrund ihres Schmelzpunktes (235 bis 236°C) und der
■ίο papierdektrophoretischen Analyse identifiziert.
21,6 g (0,10 Mol) L-Phenylalaninmethylester-hydrochlorid
wurden in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung
V) mit 9,2 g Natriumbicarbonat neutralisiert. Der freigesetzte
L-Phenylalaninmethylester wurde mit 150 ml Äthylendichlorid extrahiert. Nach der Trocknung mit
wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Extrakt unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand in
ho 200 ml eines Gemisches aus Äthylacetat und Methanol
(4: I, V/V)gelöst.
Die Lösung wurde auf -20 bis -300C abgekühlt und
13,7 g L-Asparaginsäureanhydridbenzolsulfonat (0,05 Mol) in 10 Minuten unter Rühren zugesetzt. Das
hi Reaktionsgemisch wurde wieterhin 45 Minuten bei -20
bis -TO0C gerührt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde in 300 ml Wasser
gelöst und die Lösung nach der Einstellung auf pH 5 mit Natriumhydrogencarbonat mit 100 ml Äthylendichlorid
zur Entfernung des nicht umgesetzten L-Phenylalaninmethylesters
extrahiert Die Wasserschicht wurde abgetrennt und auf 50 ml unter verringertem Druck
eingedampft Der Niederschlag, der bei der Aufbewahrung der eingeengten Lösung im Kühlschrank auftrat,
wurde abfiltriert Die abgetrennten Kristalle wurden aus Wasser urrkristallisiert und 6,05 g a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester
erhalten, was einer Ausbeute von 38,9% entspricht. Der Schmelzpunkt betrug 235 bis
236° C.
Das Produkt war elektrophoretisch rein.
10,8 g L-Phenylalatiinmethylester-hydrochlorid (50
mMol) wurden in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 5,0 g Triäthylamin neutralisiert 5,0 g L-Asparaginsäureanhydrid-hydrobromid
(25 mMol) wurden zu der erhaltenen Lösung unter Rühren und Eiskühlung zugegeben und das Gemisch während weiterer 30
Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Lösung auf pH 5 mit Natriumbicarbonat eingestellt und
mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und unter verringertem Druck
eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert und ergab den a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester,
der bei 234 bis 236°C schmilzt. Ausbeute45%,[λ], +30,1° (c=l,in Essigsäure).
2.16 g L-Phenylalaninmethylester-hydrochlorid (10
mMol) wurden in jeweils 20 ml der in Tabelle I angegebenen Lösungsmittel gelöst und die Lösung
durch Zusatz von 1,01g (10 mMol) Triäthylamin neutralisiert. 0,98 g L-Asparaginsäureanhydrid-hydrobromid
(5 mMol) wurden zu der erhaltenen Lösung unter Rühren und Eiskühlung zugesetzt und das Rühren
während weiterer 30 Minuten fortgesetzt.
Die ' usbeuten an «-L-Aspartyl-L-phenylalanin sind
in Tabelle I angegeben:
Tabelle | I | Ausbeute |
Ver | Lösungsmittel (Volumenverhältnis) | |
suchs- | (%) | |
Nr. | 58,5 | |
1 | Wasser | 55,5 |
2 | Wasser/AcRtonitril (1:3) | 51,0 |
3 | Wasser/Dioxan (1:1) | 52,3 |
4 | Wasser/Tetrahydrofuran (1:2) | 46,5 |
5 | Wasser/Dimethylformamid (1:1) | 51,0 |
6 | Wasser/Aceton (1:1) | 54,2 |
7 | Wasser/Methanol (1:1) | 53,8 |
8 | Wasser/Äthanol (1 : ') | 65,0 |
9*) | Wasser/Äthylenglykol (2 : 3) | 52,5 |
10 | Wasser/Äthylacetat (1:1) | |
(5 mMol) wurden zu der erhaltenen Lösung bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Die Umsetzung
wurde während IO Minuten unter Rühren fortgesetzt. 0,71 g Λ-L-AspartyI-L-phenylalanin-methyI-ester
wurden in der Reaktionslösung erhalten. Ausbeute 47%.
Das Verfahren von Versuch Nr. 1 gemäß Beispiel 4 ίο wurde unter Anwendung von 2,3 g L-Phenylalaninäthylester-hydrochlorid
(10 mMol) anstelle des L-Phenylalaninmethylester-hydrochlorids
wiederholt Die Ausbeute an «-L-Aspartyl-L-phenylalaninäthylester in dem Reaktionsgemisch
betrug 54%.
2,16 g L-Phenylalaninmethylester-hydrochlorid (10
mMol) wurde in 20 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser suspendiert und die Suspension durch Zusatz vcn 0,84 g
μ (10 mMol) Natriumbicarbonat nrritralisiert.
Die Athv!scetstsch!cht wurde mit wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und 0.98 g (5 mMol) L-Asparaginsäureanhydrid-hydrobromid
zu der erhaltenen Lösung unter Rühren bei 20°C zugesetzt. Die
Umsetzung wurde während 40 Minuten unter Rühren fortgesetzt. Die Ausbeute an a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester
betrug 39%.
Wenn die Umsetzung bei —25°C wiederholt wurde,
wurde eine Ausbeute von 51% des gewünschten ίο (x-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylesters erhalten.
2,16 g (10 mMol) L-Phenylalaninmethylester-hy-
drochlorid wurde, wie in Beispiel 7 beschrieben.
F, behandelt, und der erhaltene L-Phenylalaninmethylester
wurde in jeweils 20 ml der in Tabelle II angegebenen Lösungsmittel gelöst.
0,98 g (5 mMol) L-Asparaginsäureanhydrid-hydrobromid wurden zu der erhaltenen Lösung bei den in
4(i Tabelle II angegebenen Temperaturen unter Rühren
zugesetzt und das Rühren während weiteren 30 Minuten fortgesetzt. Die Ausbeuten an «- und /J-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester
sind in Tabelle Il angegeben.
*) Dieser Versuch erfolgte unter Kühlung mit Trockeneis/ Methanol.
1.2 g L-Phenylalaninmcthylester-hydrochlorid (5,5
mMol) wurden in 20 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 0,64 g Natri'imbicarbonat (5,5 mMol) neutralisiert.
0,74 g L-Asparaginsäureanhydrid-hydrochlorid
Tabelle | II | Reak- | Ausbeute*) (",») | >lso- |
Ver- | Lösungsmittel | tions- | meres | |
suchs- | tcmpe- | σ-lso- | 22 | |
Nr. | ratur ( C) |
mcres | 32 | |
-60 | 57 | 49 | ||
I | Methanol | -40 | 38 | 21 |
2 | Äthylenglykol | -30 | 34 | 55 |
3 | Isoproj anol | -25 | 57 | 45 |
4 | Tetrahydrofuran | -40 | 39 | 46 |
5 | Chloroform | -35 | 36 | 29 |
6 | Aceto.iitril | -25 | 39 | |
7 | Aceton | -20 | 5'y | 57 |
8 | Äthylacetat/Metha | 53 | ||
nol (1 : 1) | -20 | 37 | 48 | |
9 | Dimethylformamid | -25 | 46 | |
10 | Toluol | -15 | 36 | |
11 | Nitromethan | |||
·) Reaktionsausbcute (nicht isoliert).
1.08 g (5 mMol) L-Phenylalaninmethylester-hydro·
chlorid wurden, wie in Beispiel 7 beschrieben, behandelt, und der erhaltene L-Phenylalaninmethyiester wurde in
20 ml Chloroform gelöst, worauf zu der erhaltenen Lösung 0,76 g (5 mMol) L-Asparaginsäureanhydrid-hydrochlorid
bei -30°C unter Rühren zugegeben wurde. Die Umsetzung wurde während I Stunde fortgesetzt.
Die Ausbeuten an λ- und ^-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester
betrugen 35 bzw. 48%.
Beispiel 10
Das gleiche Verfahren wie in Heispiel 7 wurde bei
-10°C unter Anwendung von 2.3 g L-Phcnylalaninäthylcstcrhydrochlorid
(10 mMol) anstelle des L-Phcny la la η in met hy lestcr-hy dmchlorids durchgeführt.
Die Ausbeulen an x- und /M.-Aspartyl-L-phenylalaninäthylester
betrugen 35 bzw. 59%.
B e i s ρ i eI 11
2.16 g l.-Phenylalaninmethylcster-hydrochlorid (10
mMol) wurden in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 0.90 g Natriumbicarbonat neutralisiert. Der freigesetzte
L-Phenvlalaninmethylester wurde mit 25 ml
Äthylcndichlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trokkenheit
eingedampft. Der Rückstand wurde in jeweils 40 ml der in Tabelle III angegebenen Lösungsmittel
gelöst. Zu diesen Lösungen wurden 1.37 g L-Asparaginsäureanhydridbenzolsulfonat (5 mMol) zugesetzt und
das Reaktionsgemisch während ! Stunde bei der in Tabelle III angegebenen Temperatur gerührt. Die
Ausbeuten der λ- und /J-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethvlester
im Reaktionsgemisch sind aus Tabelle III ersichtlich.
Versiichs- Nr. |
Lösungsmittel (VolumenverhältnisI | Reaktinnstemperatur | Ausheute**) »-Isomeres |
("■„) /Mso- |
( Ο | meres | |||
1 | Wasser | 0 + 2 | 29,1 | 30,2 |
2 | Wasser/Tetrahydrofuran (1:4) | -20 ~ -30 | 47.8 | 43,1 |
3 | Wasser/Äthylacetat (1 : 20) | -20- -30 | 51.4 | 46,2 |
4 | Wasser/Aceton (1:10) | -20 - -30 | 49,8 | 47,4 |
5 | Wasser/Dimethylformamid (1 : 10) |
-20- -30 | 45.6 | 46.4 |
6*) | Methanol | -40 - -50 | 50.2 | 45.2 |
7 | Aceton | -20 - -30 | 47.5 | 46,2 |
8*) | Acetonitril | -5 ~ -10 | 45.6 | 48,4 |
9 | Toluol | -5 - -10 | 41.5 | 39,8 |
10*) | Äthylendichlorid | -5 - -10 | 44,4 | 43.8 |
11*) | Äthylacetat | -20 - -30 | 49.2 | 49,4 |
12 | Äthylacetat | +25 ~ +30 | 47,4 | 48,5 |
13 | Äthylacetat/Methanol (4:1) | -20 ~ -30 | 49,4 | 48,6 |
14 | Äthylacetat/Methano! (4:1) | 0~+5 | 48,4 | 48,6 |
15 | Äthylacetat/Methanol (4:1) | +25 ~ +30 | 47,3 | 47,9 |
*) Bei diesen Versuchen wurden 4.32 g L-Phenylalaninmethylester (20.TiMoI) und 1.08 g
Natriumbicarbonat verwendet.
**) Reaktionsausbeute (nicht isoliert).
**) Reaktionsausbeute (nicht isoliert).
Beispiel 12
Die gleichen Verfahren wie in Beispiel 11 wurden unter Anwendung von 2,28 g L-Phenylalaninäthylesterhydrochlorid
(10 mMol) anstelle von L-Phenylalaninmethylester-hydrochlorid
wiederholt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt
Tabelle IV | Lösungsmittel | Reaktions | -50 | 21 04 | 1 } | 620 | 10 | e VI | Reak- | Ausbeute*) (%) | ■ | ^-Iso | |
(Volumenverhältnis) | temperatur | -30 | Lösungsmittel | tions- | meres | ||||||||
Ver- | -30 | Tabell | tempe- | α-Iso | |||||||||
9 | suchs- | ( C) | -30 | Ver- | ratur | meres | 44 | ||||||
Nr. | -30 | Ausbeute | suchs- | ( C) | 39 | ||||||||
Methanol | -40 | an (7-1 so- | Nr. | -30 | 24 | 35 | |||||||
Tetrahydrofuran | -20 | merem*) ^ | Aceton | -25 | 32 | 23 | |||||||
1 | Aceton | -20 | (%) | Dimethylformamid | +5 | 20 | |||||||
2 | Äthylacetat | ~20 | I | Wasser | -25 | 45 | 33 | ||||||
3 | Äthylacetat/Metha | -20 | 44,4 If) |
2 | Tetrahydrofuran/ | 45 | |||||||
4 | nol (4:1) | 45,4 | 3 | Wasser (9: I, V/V) | -50 | 62 | 29 | ||||||
5 | *) Reaktion'Niiusbeute (nicht isoliert). | 42,1 | 4 | Methanol | -35 | 48 | 41 | ||||||
48,5 | Äthylacetat | -25 | 43 | ||||||||||
48,4 | 5 | Chloroform | -25 | 38 | |||||||||
6 | Acetonitril | ||||||||||||
7 | |||||||||||||
8 | |||||||||||||
Beispiel 13
Die gleichen Verfahren wie in Beispiel ti wurden
unter Verwendung von 1,78 g (5 mMol) L-Asparaginsäureanhydrid-p-toluol-sulfonat
anstelle von L-Asparaginsäureanhydridbenzolsulfonat wiederholt. Die Ergebnisse
sind in Tabelle V zusammengefaßt.
ibelle V
Ver- suchs- Nr. |
Lösungsmittel (Volumen verhältnis |
Reaktions temperatur |
-50 | Ausbeute tf-Iso- |
*) (%) /Mso- |
( C) | -20 | meres | rneres | ||
1 | Methanol | -40 | -20 | 41,4 | 39,6 |
2 | Dioxan | -10 | -20 | 43,6 | 44,2 |
3 | Acetonitril | -10 | -30 | 45.4 | 41,8 |
4 | Äthylacetat | -10 | 49,2 | 43,9 | |
5 | Äthylacetat/ Methanol (4:1) |
-20 | 49,2 | 42,9 | |
·) Reaktionsausbeute (nicht isoliert).
Beispiel 14
10 mMol L-Tyrosinester-hydrochlorid wurden in
20 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser suspendiert und die
Suspension durch Zusatz von 0,84 g (10 mMol) Natriumbicarbonat neutralisiert
Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht weiterhin nochmals mit 20 ml
Äthylacetat extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter
verringertem Druck eingeengt Der Rückstand wurde in jeweils 40 ml der in Tabelle VI angegebenen Lösungsmittel
gelöst 0,76 g L-Asparaginsäureanhydrid-hydrochlorid (5 mMol) wurden zu der erhaltenen Lösung
unter Rühren bei der in Tabelle VI angegebenen Temperatur zugesetzt Die Umsetzung wurde während
40 Minuten unter Rühren fortgeführt
In Tabelle VI sind die Ausbeuten an a-L-Aspartyl-L-tyrosinester
und dem /J-Isomeren angegeben.
') keaktionsausbeute (nicht isoliert).
Bemerkung:
Bemerkung:
Bei den Versuchen 1 bis 4 wurde das L-Tyrosinmethylesterhydrochlorid
angewandt und bei den Versuchen 5 bis 8 wurde das L-Tyrosinäthylester-hydrochlorid angewandt. Bei Versuch
4 betrug die angewandte Menge an L-Tyrosinmethylmethylester-hydrochlorid
5 mMol.
Beispiel 15
1,3 g L-Tyrosinmethylester-hydrochlorid (5,5 mMol)
wurden in 18 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser suspendiert und dann mit 0,56 g (5 mMol) Triethylamin
neutralisiert.
Zu der erhaltene Lösung wurden 0,98 g (5 mMol) L-Asparaginsäureanhydrid-hydrobromid unter Rühren
bei -25°C zugesetzt. Es wurde weitere 40 Minuten bei
der vorstehenden Temperatur gerührt. Die Ausbeute an
λ- und /3-L-Aspartyl-L-tyrosinmethylester betrugen
0,77 g (50%) bzw. 0,34 g (22%).
Beispiel 16
12,3 g L-Tyrosinäthylester-hydrochlorid (0,05 Niol)
wurden in 200 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser suspendiert und dann mit 4,6 g (0,055 Mol) Natriumbicarbonat
neutralisiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter
verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene L-Tyrosinäthylester wurde in 20 m! Methanol gelöst.
3,8 g L-Asparaginsäureanhydrid-hydrochlorid (0,025 Mol) wurden zu der erhaltenen Lösung bei -250C unter
Rühren zugegeben. Die Umsetzung wurde 45 Minuten fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem
Druck eingedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Nach der Einstellung auf pH 5,1 und
Wäsche mit 100 ml Äthylacetat wurde die Lösung zur Trockenheit eingedampft. Der feste Rückstand wurde
aus Wasser umkristallisiert und ergab 3,4 g (Ausbeute 42%) Kristalle. Die Kristalle schmolzen zweifach bei
179bisl80oCund218°C
Aufgrund der Schmelzpunkte, der Infrarotspektroskopie und der papierelektrophoretischen Analyse
wurden die Kristalle als reiner «-L-Aspartyl-L-tyrosinäthylester
identifiziert
Beispiel 17
11,8g (0,05 Mol) L-Tyrosinmethylester-hydrochlorid
wurden in 200 ml Äthylacetat und löömi Wasser suspendiert und dann mit 4,6 g (0,055 Mol) Natriumbicarbonat
neutralisiert Die Äthylacetatschicht wurde mit
wasserfreim Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem
Druck eingeengt, wobei die Kristalle des L-Tyrosinmethylesters erhalten wurden.
Die Kristalle wurden in 200 ml Pyridin gelöst. 3,8 g (0,025 Mol) L-Asparaginsäureanhydrid-hydrochlorid
wurden zu der Pyridinlösung unter Rühren bei -25°C zugesetzt. Die Umsetzung wurde während einer Stunde
bei der vorstehenden Temperatur fortgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter
verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf pH 5,0
eingestellt und mit 100 ml Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde zur Trockenzeit eingedampft. Es wurden
3,7 g (Ausbeute 48%) an Kristallen durch Umkristallisation der erhaltenen festen Substanz aus Wasser
erhalten.
Die Kristalle zeigten Doppelschmelzpunkte von 1870C und 222 bis 223°C.
Die Kristalle wurden als reiner oc-L-Aspartyl-L-tyro-
sinmethylester aufgrund von Infrarotspektrum, Schmelzpunkt unü papierelektrophoretischer Analyse
identifiziert.
Beispiel 18
4,32 g L-Phenylalaninmethylester-hydrochlorid (20
mMol) wurden in 20 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 1,8 g Natriumbicarbonat neutralisiert. Der freigesetzte
L-Phenylalaninmethylester wurde mit 50 ml
Äthyleridichlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trokkenheit
abgedampft. Der verbliebene Rückstand wurde in jeweils 40 ml der in Tabelle VII angegebenen
Lösungsmittel gelöst. Die Lösungen wurden mit 1,37 g (5 mMol) L-Asparaginsä'ureanhydrid-benzolsulfat versetzt
und wähernd 30 Minuten bei der in Tabelle ViI
angegebenen Temperatur gerührt. Die Ausbeuten an iv und /J-L-Aspartyl-L-phenylalanintnethylester sind aus
Tabelle VII ersichtlich.
Versuchs-Nr.
Lösungsmittel (Volumenverhältnis)
1 Aceton/Essigsaure (38,8 : 1,2)
2 Aceton/Essigsaure (38,8 : 1,2)
3 Äthylacetat/Essigsäure (37,6 : 2,4)
4 Äthylacetat/Propionsäure (37,0 : 3,0)
5 Äthylacetat/Methanol/Essigsäure (34,8 : 4,0 : 1,2)
6 Äthylacetat/Äthanel/Propionsäure (34,5 : 4,0 : 1,5)
7 Äthylendichlorid/Wasser/Essigsäure (36,8 : 2,0 : 1,2)
8 Äthylacetat/Pyridin (38,5 : 1,5)
9 Äthylacetat/Methanol/Pyridin (33,0 : 4,0 : 3,0)
10 Äthylendichlorid/Picolin (38,0 : 2,0)
11 Äthylendichlorid/Methanol/Picolin (32,0 : 4,0 :4,0)
*) Reaktionsausbeute (nicht isoliert).
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 18 wurde unter Anwendung von 0,74 g (5 mMol) L-Asparaginsäureanhydrid-hydrochlorid
anstelle des L-Asparaginsäureanhydrid-benzolsulfonats wiederholt. Die Ergebnisse sind
in Tabelle VIII angegeben.
Molar | Reaktions | Ausbeute* | ) (%) |
verhältnis der | temperatur | ||
Säure oder | σ-Iso | ß-Uo- | |
des Amins | meres | meres | |
/u lister | ( O | ||
1,0 | +25 | 60,0 | 37,0 |
1.0 | -25 | 66,4 | 33,7 |
2,0 | 0 | 73,0 | 22,5 |
2,0 | -5 | 76,0 | 15,8 |
1,0 | -20 | 74,5 | 19,2 |
1,0 | -20 | 71.2 | 15,9 |
1.0 | -25 | 70,2 | 24,9 |
1,0 | + 10 | 61,4 | 24,5 |
2,0 | -30 | 78,1 | 18,4 |
1,0 | -30 | 73,8 | 21,4 |
2,0 | -30 | 72,8 | 22,5 |
Versuchs-
Lösungsmittel (Volumenverhältnis)
Molar verhältnis von Saure oder Amin zu Ester |
Reaktions temperatur (C) |
Ausbeute* ff-Iso- meres |
) (%) /Mso- meres |
2,0 1,0 |
-20 -30 |
64,6 73,6 |
28,2 21,8 |
1,0 | -30 | 71,8 | 20,9 |
2,0 1,0 |
-10 -30 |
64,3 74,8 |
29,4 20,4 |
2,0 1,0 |
-30 -30 |
72,4 73,2 |
24,3 23,8 |
1 Äthylendichlorid/Essigsäure (37,6 : 2,4)
2 Äthylendichlorid/Methanol/Essigsäure
(34,8:4,0:1,2)
(34,8:4,0:1,2)
3 Äthylendichlorid/Methanol/Propionsäure (34,5:4,0:1,5)
4 Äthylacetat/Essigsäure (37,6 : 2,4)
5 Äthylacetat/Methanol/Propionsäure
(34,5:4,0:1,5)
(34,5:4,0:1,5)
6 Äthylendichlorid/Pyridin (37.0 :3,0)
7 Äthylacetat/Methanol/Picolin (3<i,0 :4,0 : 2,0)
*) Reaktionsausbeute (nicht isoliert).
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-
und «-L-Aspartyl-L-tyrosin-Ci- bis-C3-alkylestern,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz aus L-Asparaginsäureanhydrid und
einer starken Säure mit einem L-Phenylalanin- oder L-Tyrosin-Cr bis -Cralkylester in einem Lösungsmittel
bei einer Temperatur unterhalb 600C umsetzt
und den jeweiligen α-L-Aspartyl-ester isoliert
Z Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man dieses mit einem Salz aus
L-Asparaginsäureanhydrid und einer Halogenwasserstoffsäure, einer Sulfonsäure oder einer starken
Carbonsäure durchführt
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß man dieses bei einer Temperatur
nicht höher als 10° C durchführt
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in
Gegenwart einer schwachen organischen Säure oder eines tertiären Amins durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man von der schwachen organischen
Säure oder dem tertiären Amin eine Menge von nicht mehr als 10 Mol je Mol des eingesetzten Esters
zugibt.
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