DE1618687A1

DE1618687A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroid-acetalen,-hemithioacetalen und -thioacetalen

Info

Publication number: DE1618687A1
Application number: DE19671618687
Authority: DE
Inventors: Dr Klaus Irmscher; Dr Hartmut Kieser; Dr Hans-Guenther Kraft; Dr Werner Mehrhof
Original assignee: Merck KGaA
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1967-04-27
Filing date: 1967-04-27
Publication date: 1971-01-14

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroid-acetalen, -hemithioacetalen und -thioacetalen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S1ueroid-acetalen, -hemithioacetalen und -thioacetalen, die, abgesehen von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D, der allgemeinen Formel I entsprechen,

R1 X1 R2 worin .

@-C=C-CH 2 3 R1 eine freie, veresterte

R oder verätherte Hydroxy-

gruppe,

X1 und X2 unabhängig vonein-

ander 0 oder S und

R2 und R3 Alkylgruppen mit

1-6 0-Atomen oder

zusammen einen

Alkylenrest mit 2

' oder 3 C-Atomen

bedeuten.

Diese neuen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle biologische Eigenschaften, die ihre Verwendung als Arzneimittel gestatten. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimitte. verwendet werden.

Im einzelnen treten bei den Verfahrensprodukten neben cholesterinspiegelsenkenden gestagene, androgene, anabole, schwangerschaftserhaltende, antiöstrogene, ovulationshemmende und Antifertili-

. .. . v r v i

t #Ut. wrkunöen auf. Die Verfahrensprodukte mit einem aromatisetien

Ring 11. zeigen iistrogene Nirkungen. Bei der Verfanrensprodttkten

werden ferner interessante Nirkungsdifferenzierungen beobachtet,

z. 3. zwischen cnolesterinspiegelsenkender und östrogener tüir-

kung.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur iier-stellun-; Jer

Verbindungen der Formel I, das daduren gekennzeictanet ist, #i33

man eine 17-Uxosteroidverbindung mit einem Acetylenderivat der

allgemeinen Formel 1I

worin

x1 R2 M ein Äquivalent eines der ' » ;,alle

MC=C-CH K2 3 Lithium, Natrium, Kalium, Calcium

R oder i@agnesium oder die Gruppe

II hIgüal (üal = Cl, 3r oder J) beieutet

und

K1, x2, R2 und R3 die angegebene 3e-

:ic,utun- nahen,

in an sich bekannter ;leise umsetzt, den gebildeten Komplex nach

bekannten Methoden zerlegt und gegebenenfalls in ier erhaltenen

Verbindung vorhandene Schutzgruppen nach bekannt(--r. ;:ethoden ab-

spaltet und/oder freie Hydroxygruppen verestert -:ier veräthert

und/oder freie sekundäre Hydroxygruppen zu Ketogruppen oxjdiert.

Der Rest R1 steht für eine freie, veresterte oder verätnerte

Hydroxygruppe mit vorzugsweise bis zu 13 C-Atomen. Bevorzugte

Esterreste sind solche, die sich von Carbonsäuren anleiten; ins-

bezcndere die formiate, Acetate, Propionate, But,jrate, `raleriate,

Trimethylace tute , Capronate, Önanthate, Caprylate, P3prinate,

Laurate, Palmitate, Cleate, Stearate, riemioxalate, hemisuccinate,

Benzoate, Phenylacetate, 2-Phenylpropionate, 2-Cjclopentyl-

propionate, 2-Cyclohexylpropionate, Sulfoacetate. Ferner sind

das entsprechende Phosphat und Sulfat sowie die Salze der ge-

nannten sauren Ester, insbesondere die Natrium- und Ammonium-

salze, zu nennen,

A1;> Äfirier kommen in erster Linie die niederen Alkyläther mit

bis zu 4 C-Atomen, z. .i3. dis Idethoxy-, Äthoxy-, Propoxy-,

Isopropoxy- uni n-Butoxyverbindungen in Frage, ferner die Tetra-

ri;ydropyranyi-(2)-äther.

Ir: den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und 1I bedeuten

R2 und .t3 vorzu_-rsweise Methyl, Äthyl oder zusammen Äthylen. Sie

kennen aber aucn Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-

,-'utfl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl oder Isohexyl oder zusammen

1,2- oder 1,j-1-ropylen bedeuten.

P"ir den Fall, daL X1 und K2 voneinander verscniedene Bedeutungen

nahen (r:emitnioacetale), oedeuten R2 und R3 zusammen bevorzugt

der. Äthylenrest.

Unter den Acetjlenderivaten 1I sind besonders bevorzugt die

Natrium- und die k aliumderivate der Dimethyl-, Diätnyl- und

Atnylenacetale, Dimetnyl-, Diäthyl- und Äthylenthioacetale und

der hthylenhemithioacetale des Propinals (Propiolaldehyds).

Diese Derivate werden vorzugsweise in sitze aus den zu Grunde

liegenden Acetalen, Taioacetalen bzw. Hemithioacetalen des

Fropinals hergestellt. Diese ihrerseits sind in an sich bekann-

ter geize durcn Acetalisierung des Propinals erhältlich.

Das erfindungsgemässe Verfanren kann auf Steroide angewendet

werden, die zusätzlica zu der Oxogruppe an C(17) verschiedene

Substituenten und ungesättigte Bindungen in den Ringen A, B,

C und D enthalten. Insbesondere kann es auf Steroide angewendet

werden, die in 1(2)-, 2(3)-, 3(4)-, 4(5)-, 5(6)-, 5(10)-,

6(7)-, 7(8)-, 9(11)- oder 11(12)-Stellung ungesättigte Bindungen

enthalten, und auf Steroide mit mehrfachen ungesättigten Bin-

dungen, beispielsweise mit ungesättigten Bindungen in 4(5)- und

6(7)-, in 4(5)- und 9(10)-, in 2(3)- und 5(10)- oder in 4(5)-,

9(10)- und i1(12)-Stellung. Außerdem kann das Verfahren auf

Steroide angewendet werden, die drei oder mehr ungesättigte

Bindungen enthalten, die zusammen ein aromatisches System bilden; insbesondere seien genannt 17-Ketosteroide mit aromatischem Ring A (Oestran-Typ), gegebenenfalls mit einer zusätzlichen Doppelbindung in 6(7)-Stellung, in 7(8)-Stellung (Equilin-Typ), sowie solche mit aromatischen Ringen A und ß (Equilenin-Typ). Hydroxygruppen und Alkoxygruppen stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht, insbesondere Hydroxygruppen in den Stellungen 2, 3, 4, 5, 6, 11 und 16. Acylierte Hydroxygruppen können im Verlaufe der Reaktion mit dem Acetylenderivat hydrolysiert werden. Alkyl-und Alkenylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder Vinylgruppen, insbesondere Methylgruppen an C(2)' C(4)' C(5)' C(6)' C(7), Äthyl- oder Vinylgruppen an C(13), stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht. Die aus 3-Enoläthern von 3,17-Dioxo-04-steroid-verbindungen erhaltenen 1',@(-Propinyl-17B-hydroxy-derivate können auf Grund ihrer biologischen, insbesondere ihrer claudogeneh Eigenschaften wertvoll sein. Sterisch gehinderte Oxogruppen, beispielsweise an C(11), zeigen sich im allgemeinen als nicht reaktiv. 5,6-Epoxygruppen stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere auf Derivate des Androstans bzw. Oestrans, die durch die allgemeinen Formeln III bis X wiedergegeben sind, anwendbar:

worin

0 y eine funktionell abgewandelte

R5 4 Ketogruppe,

R

R4 H oder eine freie, veresterte

oder verätherte Hydroxygruppe

.@ / und

III R5 Methyl, Äthyl oder Vinyl bedeu-

ten und worin ferner in 4(5)-

oder 5(6)- oder in 4(5)- und

6(7)-Stellung zusätzliche Dop-

pelbindungen vorhanden sein

können;

0

5 worin ferner in 2(3)-, 3(4)-,

".,R4 5(6)- oder 5(10)- oder in 4(5)-

und 6(7)- oder in 4(5) und

9(10)- oder in 4(5)-, 9(10)-

R6 und 11(12)-Stellung zusätzliche

VFII Doppelbindungen vorhanden sein

können, -

0

R7 R5 worin

R7 H oder OH

'@ bedeutet;

6 r

R

IX

5 0

7 worin

R #' Rg und R9 unabhängig voneinander

H oder niedere Alkyl-

gruppen

R 6 R#

bedeuten und worin ferner eine

3

R8 _ zusätzliche Doppelbindung in

6(7)-Stellung vorhanden sein kann.

Die als Ausgangsverbindungen zu verwendenden 17-Oxosteroide, insbesondere die der Formeln III bis X, sind entweder bekannt oder sie kennen leicht analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise kann man sie durch Oxydation der entsprechenden 17®Hydroxysteroide erhalten. Besonders bevorzugte Ausgangsverbindungen sind 2-Androsten-17-on, 2-, 4- und

5-Androsten-3ß-ol-17-on, 6a- und 6ß-Methyl-4-androsten-3ß-ol-

17-on, 6-Methyl -4,6-androstadien-3B-o1-17-on, l e4- und 4,6-

Androstadien-3ß-ol-17-on, 19-Nor-2-, -4- und -5(10)-androsten-

3ß-oI-17-on, 19-Nor-4- und -5(10)-androsten-17-on, 19-Nor-

2t5(10)-, 4,6-, -4,9- und -5(10),9(11)-androstadien-3ß-ol-17-on,

ig-Eor-4,9-androstadien-3B,11ß-diol-17-onp 19-Nor-4,9,11-

androstatrien-3b-ol-17-on, 18-Methyl-19-nor-4-andrösten-3B-ol-

17-on, Oestron, 16,m- und 16ß-Hydroxyöstron, 7x- und 7B-Methyl-

11ß-nydroxydstron, 1,3,5(10),6,ß-Ostrapentaen-3-o1-17-on,

1,3,5(10),7-Ustratetraen-3-ol-17-on, 18-Homoöstron sowie die in

3-Stellung funktionalisierten Derivate dieser Verbindungen, ins-

besondere die 3-Ester (z. B. Acetate, Propionate), 3-Tetrahydro-

pyranyl-(2)-ätner und 3-Methyläther sowie die 3-Ketale, 3-Eäiol-

ätner, 3-aiaalester (Z-: B. 3-knolacetate) und 3-Enamine (z. B.

3-Fyrrolidin-enamine) der entsprechenden 3,17-Diketone.

Verfahrensgemäß wird vorzugsweise dac 17-Oxo-steroid zusammen

mit dem kcetal (bzw. riemithioacetal oder Thioacetal; Formel II,

aper ri an Stelle von f1 in einem inerten Lösungsmittel gelöst

und tropfenweise unter Rühren zur Lösung bzw. Suspension einer

starken Base hinzugetropft. Als inerte Lösungsmittel sind bei-

spielsweise geeignet: Eohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol,

Xylol;"Äther wie Diäthyläther¢ Diisopropyläther, Tetrahydrofuran

oder Diozan. Typische starke Basen sind Lithiumfl Natrium, Kalium

oder Calcium in flüssigem Ammoniak oder Kalium-tert.-butylat in

t e rt . -Butanol .

Es ist vorteilhaft, dabei weniger als ein Moläquivalent des

17-Oxo-steroide zu verwenden, vielmehr das Acetylenderivat II

in großem, etwa 2- bis 10-fachem Überschuß zu verwenden. Die

Zugabe der organischen Reaktionskomponenten zu der starken Base

erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen -100o und Raum-

temperatur. Nach der Zugabe wird zweckmäßig noch einige Zeit

(etwa 1/2 bis 6 Stunden lang) bei Raumtemperatur oder auch unter

Erwärmen bzw. Erhitzen bis zur Siedetemperatur des verwendeten

Lösungsmittels gerührt, um die Reaktion zum Abschluß zu bringen.

Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Neise aufgearbeitet, die Isolierung der Verfahrensprodukte geschieht durch Kristallisation und/oder Chromatographie.

In einer Verbindung der Formel I vorhandene Schutzgruppen können abgespalten, insbesondere funktionell abgewandelte Hydroxy-und/oder Ketogruppen in Freiheit gesetzt werden. Eine In-Freiheit-Setzung solcher Hydroxy- und/oder.Ketogruppen erfolgt in an sich aus der Literatur bekannter Weise, wobei man jedoch saure Reaktionsbedingungen vermeidet, unter denen die -CH(X1R2)(X2R3)-Gruppe gespalten werden könnte. Dementsprechend sind unter Schutzgruppen bei dem vorliegenden Verfahren solche zu verstehen, welche unter Vermeidung solcher saurer Bedingungen gespalten werden können, vorzugsweise alkalilabile Schutzgruppen. Beispielsweise ist es möglich, Estergruppen durch Einwirkung von Basen wie wässrigem, wässrig-alkoholischem oder alkoholischem Natrium- oder Kaliumhydroxid bzw. Natrium- oder Kaliumcarbonat bzw. Natrium- oder Kaliumbicarbonat zu hydrolysieren. In Form von Enaminen geschützte Ketogruppen können hydrolytisch in Freiheit gesetzt werden, z. B. duren Erhitzen mit wässerigem Methanol oder Äthanol oder mit alkoholischen Acetat-Puffer-Lösungen.
Verbindungen der Formel I mit einer freien Hydroxygruppe, insbesondere in 3-, 16- und/oder 17-Stellung können, falls gewünscht, verestert oder veräthert werden.
Als Veresterungsmittel sind zur Veresterung geeignete Derivate derjenigen Säuren verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Z. B. können die Derivate folgender Säuren verwendet werden: Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl-, Cyclohe=yl- oder Arylessig- und -propionsäuren wie Phenylessi-g-oder Phenylpropionsäure, sowie Halogencarbonsäuren wie Chloressigsäure, Äthersäuren oder heterocyclische Säuren wie Purancarbonsäure-(2) oder Nicotinsäure. Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate mit Diearbonsäuren, Amino- oder Dialkylaminocarbonsäuren oder mit den Derivaten von Phosphor- oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Art lassen sich z. B. herstellen: Oxalate, Succinate, Maleate oder die Säureadditionssalze, besonders die Hydrochloride, von Aminocarbonsäureestern, wie z. B. Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäureester. Die Verbindungen der Formel I, die eine veresterte Hydroxygruppe enthalten, schließen auch die Estersalze ein, z. B. die Natrium- und die gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze der sauren Oxalate, Succinate, Phosphate und Sulfate. Zur Veresterung geeignete Derivate sind insbesondere die Anhydride, Halogenide, Thiolderivate und Ketene. Die Amidosulfonsäure eignet sich besonders zur Darstellung der Sulfate. Für Umesterungsmethoden sind auch niedere Alkylester geeignet. Eine Veresterung mit Säureanhydriden oder -halogeniden findet zweckmäßig in"Gegenwart einer Base wie Pyridin, Triäthylamin oder Piperidin statt. Bedingt durch die unterschiedliche Reaktionsfähigkeit der Hydroxygruppen z. B. in 3-, 16- und 17-Stellung können so auch partielle Acylierungen durchgeführt werden.
Eine Verätherung einer freien Hydroxygruppe in 3- und/oder 17-Stellung erfolgt zweckmäßig durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden oder -sulfonsäureestern, vorzugsweise mit den Jodiden, in Gegenwart von Silberverbindungen wie frisch gefälltem Silberoxid, Silberhydroxid oder Silberearbonat. Geeignete Halogenide sind vor allem Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-und n-Butylchlorid, -bromid und -3odid. Vorzugsweise arbeitet man mit einem ÜberschuB des Halogenids bei Raumtemperatur oder etwas höherer Temperatur unter Rühren und verwendet ein inertes polares Lösungsmittel wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Selbstverständlich sind zur Verätherung der Hydrozygruppen auch alle anderen an sich aus der Literatur für derartige Verätherungen bekannten Methoden anwendbar, z. B. die Behandlung mit Alkaliamid in flüssigem Ammoniak und die Zugabe eines entsprechenden Alkylhalogenids. Diese Reaktion läßt sich vorteilhaft direkt an die Umsetzung mit II anschließen. Tetrahydropyranyl-(2)-äther erhält man durch Reaktion der Hydroxyverbindungen mit Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, bei nur Minuten dauernden Reaktionszeiten.

Falls gewünscht, kann man in den erhaltenen Produkten vorhandene sekundäre Hydroxygruppen, insbesondere solche in 3-Stellung, zu Ketogruppen oxydieren. Die Oxydation erfolgt in an sich aus der Literatur bekannter Weise, wobei jedoch nur Bedingungen in Frage kommen, bei denen die -CH(x1R2)(X2R3)-Gruppe nicht gleichzeitig gespalten wird. Geeignet ist die Umsetzung mit Chromtrioxid/Pyridin, vornehmlich bei Raumtemperatur, ferner die Oppenauer-Oxydation mit z. B. Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminiumalkoholat (-isopropylat, -tert.-butylat, -phenolat). Nach der Erfindung werden vorzugsweise Verbindungen der Formel Ia erhalten:

R1. C=C-CH/ 1 R2 . .

R7 R @X2p3

4

10 R

R11

R

x 38

R

Ia

worin

RIO H oder Methyl,

R11 eine freie oder funktionell abgewandelte

Ketogruppe oder 2 H-Atome oder 1 H-Atom

und eine freie, veresterte oder ver-

ätherte Hydroxygruppe

- bedeuten, R1 bis R5, R7 bis R9,-)0 und X2 die angegebene Bedeutung haben und worin ferner in 1(2)-, 2(3)-, 5(4)-, 4(5)-, 5(6)-, 5(10)-, 6(7)-, 7(g)-, S(9)-, 9(10)-, 9(11)-und/oder 19(12)-Stellung eine bis fünf zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können; sowie Verbindtangen, die den Formeln III bis X entsprechen, aber in 17-Stellung an Stelle der Oxogruppe die in der Formel Ia angegebenen Substituenten besitzen.

Die Verfahrensprodukte können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksto°fen, z. B. anderen Steroiden, insbesondere in Zubereitungen für orale Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie oeispielsweise Wasser, pflanzliche Üle,.Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Stearin, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten, Pillen oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Staoilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind. Vorteilhaft verabreicht man die Verbindungen in einer Einzeldosierung von etwa 0,01 bis 100 mg. Beispiel 1 2,8 g Östron-methyläther und 6,5 g Propinal-diäthylacetal werden in einem Gemisch von 200 ml Äther und 20 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb 1/2 Stunde zu einer aus 2 g Kalium und 50 ml flüssigem Ammoniak bereiteten Lösung unter Rühren hinzugetropft. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -60 und -70o. Nach 1 Stunde wird das Kältebad gegen ein Bad von 200 ausgetauscht und noch 1 - 2 Stunden gerührt. Man gießt die Lösung in 250 ml 1/10n-Schwefelsäure, trennt schnell die organische Phase ab, wäscht sie mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Das erhaltene 3-Methoxy-17x-(3,3-diäthoxypropinyl)-1,3,5(10)-östratrien-17B-ol wird aus Diisopropyläther/ Hexan (1:3) umkristallisiert. F. 96 - 98o; @ocJD0 + 22,8o (in Chloroform). Beispiel 2 Eine Lösung von 1,4 g Dehydroepiandrosteron und 6,5 g Propinaldiäthylacetal in 50 ml Benzol werden zu einer aus 2 g Kalium in 40 ml tert.-Butanol bereiteten Lösung bei 200 unter Rühren hinzugetropft. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt 4 Stunden wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet und das erhaltene 170(-(3,3-Diäthoxy-propinyl)-5-androsten-3B,17B-diol aus Diisopropyläther umkristallisiert. F. 80 - 820; ,ocJDO - 98,1o (in Chloroform).

Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Steroid-acetalen, -hemithioacetalen und -thioaeetalen, die, abgesehen von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D, der allgemeinen Formel I R1 X1 R2 -C =C-CH # X-2R3 worin I R1 eine freie, veresterte oder ver- ätherte Hydroaygruppe, X1 und X2 unabhängig voneinander 0 oder S und R2 und R3 Alkylgruppen mit 1 -# 6 C-Atomen oder zusammen einen Alkyl engest mit 2 oder 3 C-Atomen bedeuten,

entsprechen, dadurch gekennzeichnet, daB man eine 17-Oaosteroidverbindung mit einem Acetylenderivat gier allgemeinen Formel II 1 2 worin MC=C-CH X# - M ein Äquivalent eines der Metalle X2R3 Zithium, Natrium, Kalium, Calcium =I oder Magnesium oder die Gruppe -MgHal (Hal = C1, Hr oder J) bedeutet und g1, %2, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben,

in an sich bekannter Weise umsetzt, den gebildeten Komplex nach bekannten Niethoden zerlegt und gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung vorhandene Schutzgruppen nach bekannten Methoden abspaltet und/oder freie Hydroxygruppen verestert, oder veräthert und/oder freie sekundäre Hydroxygruppen zu Ketogruppen oxydiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurcn gekennzeichnet, daß das Acetylenderivat der allgemeinen Formel II in situ hergestellt wird.
3. Verbindungen der Formel I.
4. Verbindungen der Formel Ia.
5. Die Dimethylacetale, Diäthylacetale, Äthylenacetale, Äthylenhemithioacetale, Dimethylthioacetale, Diäthylthioacetale und Äthylenthioacetale folgender Verbindungen: 170i -Formyläthinyl-5-androsten-3ß,178-diol 17o(-Formyläthinyl-5-androsten-3ß,17ß-diol-diacetat 3ß,17ß-Dimethoxy-17oK-formyläthinyl-5-androsten 17a(-Formyläthinyl-5-androsten-3-on-17ß-ol 17«-Formyläthinyl-5-androsten-3-on-17ß-ol-acetat 17o(-Formyläthinyl-testosteron 17a(-Formyläthinyl-testosteron-acetat 17x-Formyläthinyl-testosteron-methyläther 17x-Formyläthinyl-4-androsten-3ß,178-diol 17ic-Formyläthinyl-4-androsten-3ß,17ß-diol-diacetat 17o(-Formyläthinyl-4-androsten-3ß,178-diol-17-acetat 3ß,17ß-Dimethoxy-17o(-formyläthinyl-4-androsten 17x-Formyläthinyl-19-nor-testosteron 17o(-Formyläthinyl-19-nor-testosteron-aeetat 17o(-Formyläthinyl-19-nor-testosteron-methyläther 17o(-Formyläthinyl-19-nor-5(10)-androsten-3-on-17ß-ol 17o(-Formyläthinyl-17ß-methoxy-19-nor-5(10)-androsten-3-on 17o(-Formyläthinyl-19-nor-5(10)-androsten-3ß,17ß-diol 17o(-Formyläthinyl-19-nor-4-androsten-17ß-ol 17oC-Formyläthinyl-17ß-metho=y-19-nor-4-androsten 17o(-Formyläthinyl-19-nor-2-androsten-3,17ß-diol-3-acetat 17o(-Formyläthinyl-19-nor-4,6-androstadien-3-on-17ß-ol 17o(-Formyläthinyl-19-nor-4,6-androstadien-3ß,17ß-diol 17o(-Pormyläthinyl-östradiol

3-IJethoxy-17o(-formyläthinyl-1 , 3, 5 (10)-östratrien-17ß-ol 3-tnethoxy-17@x-formyläthinyl-1,3,5(10)-östratrien-17ß-ol- 17-acetat 3 ,1 7t-ßimetnoxy-17oC-f ormyläthinyl-1 , 3 , 5 (10) -ö stratrien 17@x-@-'ormyl-ithinyl-19-nor-4, 9-androstadien-3-on-17ß-ol 17:ic-N',)rmyl--ithinyl-17ß-methoxy-19-nor-4 , 9-androstadien-3-on 17,A-y'ormylätninyl-19-nor-4,9,11-androstatrien-3-on-17ß-ol 17(x-':!'ormyläthinyl-17ß-methoxy-19-nor-4,q,11-androstatrien- 3-on 17tx-Hormylithinyl-19-nor-5(10),9(11)-androstadien-3-on-17ß-ol 174x-Hormyl=ithinyl-19-nor-5(10),9(11)-androstadien-3ß,17ß-diol 17x-r'ormyl thinyl-2-androsten-17ß-ol 17tx-:-'ormylätninyl-17ß-methoxy-2-androsten 1''ß-4cetoxy-17oc-f ormyläthinyl-2-androsten 17@x--;'ormyläthinyl -19-nor-2-androsten-17ß-ol 17x-@'ormyläthinyl-17ß-methoxy-19-nor-2-androsten 3-j :etiioxy-1 7X-f ormyläthinyl-19-nor-2, 5 (10 ) -androstadien- 17ß-ol 17,x-ü'ormylätninyl-1q-nor-4,9-androstadien-3ß,11ß,17ß-triol 17@x-@'ormyl:ithinyl-1 ,.3, 5(10)-östratrien-3,11ß,17ß-triol 17X-@'ormylätninyl-17ß-methoxy-1,3,5(10)-östrätrien-3,11ß-diol 3,17ß-Dimetiioxy-17@x-formyläthinyl-1,3,5(10)-östratrien-llß-ol 3-ttetnoxy-17ß-adetoxy-17oc-formyläthinyl-1 , 3 , 5 (10) -ö stratrien- 11fl-ol und 7L-I4ethyl-17x-formyläthinyl-1 , 3, 5 (10)-östratrien- 3,11ß,17ß-triol 3-bietnoxy-17x-formyl:ithinyl-1 , 3, 5 (10)-östratrien-11 ß ,160(- ' und -16ß,17ß-triol 17,x-Formyläthinyl-19-nor-4-androsten-3-on-11ß,17ß-diol 1".x-Formyläthinyl-17L-methoxy-19-nor-4-aridrosten-3-on-1lL-ol 17@-Formyläthinyl-19-nor-4 , 9-ardrostadi en-3-on-11 ß ,17ß-diol 3-Metnoxy-13ß-äthyl-17#x-formyläthinyl-1 , 3, 5 (1C) -gonatrien- 17ß-ol 3-Methoxy-13k-vinyl-17o(-formyläthinyl-1 , 3, 5 (1 0)-gonatrien- 17ß-ol _ 3,17ß-Dimethoxy-13ß-vinyl-170i-formyläthinyl-1 , 3, 5 (10)-gona- trien 3-Methoxy-13ß-äthyl-17o(-formyläthinyl-1,3,5(10)-gonatrien- 11ß,17ß-diol 3-Methoxy-13ß-vinyl-17cK-formyläthinyl-1,3,5(10)-gonatrien- 11ß,17ß-diol 3,178-Dimethöxy-13ß-vinyi-17JC-formyläthinyl-1,3,5(10)-gona- trien-llß-ol 13ß-Vinyl-17,)(-formyläthinyl-4-gonen-3-on-17ß-ol 13ß-Vinyl-17,)(-formyläthiny1-17ß-methoxy-4-gonen-3-on 13ß-Äthyl-17o(-formyläthinyl-4-gonen-3-on-17ß-01 13ß-Äthyl-17&=formyläthinyl-l7ß-methoxy-4-gonen-3-on 13ß-Äthyl-17o(-formyläthinyl-4,9-gonadien-3-on-17ß-ol 13ß-Äthyl-17X-formyläthinyl-17ß-methoxy-4,9-gonadien-3-on 13ß-jTinyl-17a(-f ormyläthinyl-4 , 9-gonadien-3-on-17ß-ol .

ö.
Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.
7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 0,01 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen. d. Verfahren zur Erzielung einer cholesterinspiegelsenkenden, progestativen, schwangerschaftserhaltenden, anti-östrogenen, ovulationshemmenden, Antifertilitäts- und/oder östrogenen Nirkune in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht.