DE2053886B2 - Verfahren zur Herstellung von kristallinem Mononatrium- oder Monokaliumalpha-carboxybenzylpenicillin - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein neuartiges und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von kristallinen Mononatrium- oder Monokaliumsalzen von Λ-Carboxybenzylpenicillin.

In der USA.-Patentschrift 31 42 673 und in der britischen Patentschrift 10 04 670 wird das wortvolle Breitbandpenicillin Λ-Carboxybenzylpenicillin in Verbindung mit der Herstellung verschiedener Salze dieses wertvollen Penicillins beschrieben. Die USA.-Patentschrift 31 42 673 beschreibt auch die Herstellung der Monoalkalimetallsalze, doch werden diese nach dem dort genannten Verfahren hergestellten Monoalkalimetallsalze eher in amorpher als in kristalliner Form erhalten.

Für die Herstellung der kristallinen Monoalkalimeta/lsalze sind auch andere Verfahren vorgeschlagen worden, wonach eine Methylisobutylketon- oder n-Butanol-Lösung von Λ-Carboxybenzylpenicillin mit einem Alkalimetallsalz einer organischen Säure, wie 2-Äthylhexancarbonsäurc, Capronsäure, Oleinsäure, Ascorbinsäure, Glycolsäure, Propionsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zimtsäure, Caprylsäure oder Zitronensäure behandelt wird. Wird das Monoalkalisalz gewünscht, dann müssen diese Salze in äquimolaren Verhältnissen zum Penicillin eingesetzt werden. Die Erfindung stellt aber nun ein dahingehend verbessertes Verfahren bereit, als sie die Verwendung eines Natrium- oder Kaliumsalzes der Milchsäure in mehr als äquimolaren Verhältnissen ermöglicht, wobei nur die kristallinen Monoalkalimetallsalze enstehen, ohne daß merklich Di-alkalimetallpenicillinsalze gebildet werden. Das Mononatrium-a-carboxybenzylpenicillin ist ziemlich unlöslich und stellt daher auch ein bevorzugtes Zwischenprodukt bei der Herstellung des Dinatriumsalzes oder für die Verwendung in pharmazeutischen Gemischen dar.

Die Bildung kristalliner Natrium- oder Kalium-K-carboxybenzylpeniciliinsalze wird durch eine Reihe von Faktoren erschwert Vor allem ist das Penicillin selbst stark polar und neigt insbesondere bei erhöhten Temperaturen und bei einem pH-Wert von über 9 oder unter 4, unter Bildung von Zersetzungsprodukten, wie Benzylpenicillin, Penicilloinsäure und Peniciilensäure zum Zerfall. Ferner sind die Natrium- oder Kaliumsalze recht hygroskopisch.

Hinsichtlich der Herstellung, des Ver--«ebs, der Lagerung und der Verwendung sind am.- :e Salze gewöhnlich weniger erwünscht als eine ^nstalline Form derselben. Die physikalischen Eigenschaften amorpher Salze, wie leichte Handhabung, Dispersion in Lösung und Farbe der Salze, sind im allgemeinen denjenigen kristalliner Formen der gleichen Salze unterlegen. Zudem ist ein Salz in amorpher Form häufig hygroskopischer als im kristallinen Zustand.

Für die pharmazeutische Verwendung sind die vorstehend genannten Eigenschaften eines amorphen Salzes gegenüber einer kristallinen Form des Salzes besonders zu beanstanden. Die Bildung von akzeptablen Dosierungsformen sowie die verschiedenen modernen pharmazeutischen Präparate, wie sie in der Medizin und in der Pharmazie benötigt und gefordert werden, werden durch amorphe Salze erschwert.

Wie nun gefunden wurde, lassen sich stabile kristalline Formen der Mononatrium- oder Monokaliumsalze des ,-n-Carboxybenzylpenicillins. einschließlich seiner Epimeren oder Stereo-isomeren, in einem bequemen Verfahren aus rohen und amorphen Formen von Ä-Carboxybenzylpenicillin und dessen Salzen herstellen. Das Verfahren erfolgt unter Verwendung einer leicht verfügbaren Ausrüstung und zeichnet sich aus durch leichtes Handhaben, Wirtschaftlichkeit und hochwertige kristalline Salze. Die erfindungsgemäß hergestellten, beständigen, kristallinen Produkte sind in den gleichen Dosierungsformen und Mengen für die gleichen Zwecke wie die bekannten amorphen Produkte verwendbar, ohne daß ihnen die genannten Nachteile der amorphen Produkte anhaften.

Die Bezeichnung »Λ-Carboxybenzylpenicillin und dessen Salze« umfaßt nicht nur die Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, sondern auch die Erdalkalisalze (Calcium- Magnesium-, Bariumsalze), das Ammoniumsalz und die substituierten Ammoniumsalze, wie Procain-, Dibenzylamin-, N,N'-Dibenzyläthyläthylendiamin-, N-Äthylpiperidin-, Diätylamin-, Triälhylaminsalz sowie Salze mit anderen Aminen, wie sie für die Herstellung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet werden. Sie umfaßt ferner die Mono- und Disalze von «-Carboxyberi/ylpenicillin und seinen Epimeren.

Im Hinblick auf die Ansäuerungsstufe des vorliegenden Verfahrens, in der die genannten Salze in die Säure-Form des Λ-Carboxybenzylpenicillins überführt werden, sind jedoch alle Salze in diesem Verfahren gleichwertig. Üblicherweise verwendet man in diesem Verfahren das rohe und/oder amorphe Dinatriumsalz des a-Carboxybenzylpenicillins als Ausgangsmaterial. Eine Rohlösung des Natriumsalzes, die durch Hydrolyse eines Ä-Carboxybenzylpenicillinesters erhalten wird, ist häufig die Form, in welcher die Ausgangsverbindung geliefert wird.

Die Herstellung der Natrim- und Kaliumsalze des Λ-Carboxybenzylpenicillins aus wäßrigen Lösungen von Λ-Carboxybenzylpenicillin und dessen Salzen, wie sie nach Verfahren der USA-Patentschrift 3142 673 und der britischen Patentschrift 10 04 670 oder durch alkalische Hydrolyse eines Arylesters des Λ-Carboxy-

benzylpenicillin* gebildet werden, erfolgt erfindungsgemäß dadurch, daß man

a) eine wäßrige Lösung von etwa 5 bis 40 Gewichtsprozent a-Carboxybenzylpenicillin oder einem Salz davon mit n-Butanol, η-Amylalkohol, !soa my !alkohol. Methylethylketon oder Methylisobutylketon in Berührung bringt,

b) einen pH-Wert mit einer Mineralsäure auf etwa 2 bis 3,5 einstellt,

c) die organische Schicht abtrennt und gegebenenfalls durch Behandlung mit wasserfreiem Natrium-, Calcium- oder Magnesiumsulfat oder durch azeotrope Destillation oder durch Zugabe von trockenem Lösungmittel bis zu einem Wassergehalt von etwa 5 bis 10% trocknet,

d) die abgetrennte und gegebenenfalls getrocknete organische Schicht mit wenigstens einer etwa äquivalenten Menge Natrium- oder Kaliumlactat in Form einer wäßrigen Lösung, die etwa 70 bis 90 Gewichtsprozent dieses Lactats enthält, versetzt und

e) den entstandenen Niederschlag aus kristallinem Mononatrium- oder Monokalium- Λ-Carboxybenzylpenicillin gewinnt.

Erfindungsgemäß ist es erforderlich, daß die wäßrige Lösung des a-Carboxybenzylpenicillins oder seines Salzes eine «-Carboxybenzylpenicillin- Konzentration von etwa 5 bis etwa 40 Gewichtsprozent, bezogen auf die Säure-Form, aufweist. Vorzugsweise jedoch soll das Penicillin in einer Konzentration von etwa 25 bis etwa 35 Gewichtsprozent zugegen sein.

Die genannte a-Carboxybenzylpenicillin-Lösung wird mit n-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, Methylethylketon oder Methylisobutylketon versetzt. Vorzugsweise wird jedoch n-Butanol verwendet. Dann wird der pH-Wert der wäßrigen, das organische Lösungmittel enthaltenden Lösung auf einen Wert von etwa 2 bis etwa 3,5, vorzugsweise auf einen Wert von etwa 2.5 bis etwa 3.0 eingestellt. Diese Einstellung erfolgt mittels einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefeisäure oder Bromwasserstoffsäure. Vorzugsweise verwendet man HCI in In- bis 2n-Konzentration. Während der Einstellung des pH-Wertes wird die Temperatur bei 0 bis 10⁰C, vorzugsweise auf 0 bis 5⁰C gehalten.

Die beiden Schichten (Wasser/organische Lösungsmittel) werden getrennt und die wäßrigen Schichten mit weiterem organischem Lösungsmittel extrahiert, so daß eine gründliche Extraktion des «-Carboxybenzylpenicillins gesichert wird.

Diese Extraktion kann absatzweise oder kontinuierlieh erfolgen, wobei unabhängig von der angewendeten Verfahrensweise das Gesamtvolumen an Lösungmittel vorzugsweise etwa die Hälfte bis ein Drittel des Volumens der wäßrigen Säurelösung beträgt, denn diese Menge erbrachte eine befriedigende Extraktion des a-Carboxybenzylpenicillins. Größere Volumina können auch verwendet werden, doch müssen dann unnötige Mengen Lösungsmittel gehandhabt und zurückgewonnen werden. Kleinere Volumina sind nicht wünschenswert, da dadurch die Produktgewinnung herabgesetzt wird. Das Volumen des organischen Lösungsmittels wird zweckmäßig so eingestellt, daß die Konzentration an a-Carboxybenzylpenicillin im Extrakt etwa 20 bis etwa 3O°/o beträgt.

Der Extrakt von «-Carboxybenzylpenicillin mit organischem Lösungsmittel enthält eine bestimmte Menge gelöstes Wasser. Dieser »nasse« Extrakt kann in den nachfolgenden Stufen zur Herstellung des gewünschten kristallinen Mononatrium- oder Monokaliumsalzes verwendet oder mit Hilfe von wasserfreiem Natriumsulfat, das in diesem Verfahren als Trockenmittel bevorzugt wird, zu einem Wassergehalt von etwa 5 bis etwa 10% getrocknet werden. Es können auch wasserfreies Calciumsulfat und Magnesiumsulfat herangezogen werden. Der Gehalt an Wasser kann in einem geänderten Verfahren auch dadurch vermindert werden, daß man das Wasser durch azeotrope Destillation im Vakuum entfernt. Die Wassermenge in Bezug auf die Konzentration an organischem Lösungsmittel kann auch durch Zusatz von trockenem Lösungsmittel herabgesetzt werden. Außerdem kann der organische Extrakt mit Kohle behandelt werden, um möglicherweise vorhandene Verunreinigungen zu entfernen.

Zur Herstellung des gewünschten kristallinen Mononatrium- oder Monokaliumsalzes von a-Carboxybenzylpenicillin wird der Extrakt mit organischem Lösungsmittel mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung des Natrim- oder Kaliumsalzes der Milchsäure behandelt, wobei jedoch Natriumlactat bevorzugt wird. Das Lactatsalz wird in Wasser unter Bildung einer Lösung mit einer Konzentration von etwa 70 bis etwa 90, vorzugsweise 75 bis 85 Gewichtsprozent/Vol gelöst. Diese Lösung wird dann dem Extrakt mit organischem Lösungmiael zugesetzt. Die Temperatur wird vorzugsweise bei 0 bis 10° C, besser noch bei 5 bis 10° C gehalten. Man arbeitet mit einem Mol-Verhältnis von 1 : 1 oder mit einem geringen Überschuß an Lactatsalz gegenüber Penicillin, doch kann auch ein größeres Mengenverhältnis angewendet werden, da sich unter diesen Bedingungen lediglich das Mononatrium- oder Monokaliumsalz bilden wird. Dies steht im Gegensatz zu den stöchiometrischen Mengen, die bei Verwendung von Alkalimetallsalzen verschiedener anderer Säuren erforderlich sind. Das ausgefallene kristalline Mononatrium- oder Monokaliumsalz wird z. B. durch Filtrieren abgetrennt und kann dann mit einem organischen Lösungsmittel wie Aceton oder Isopropanol, gewaschen oder wiede:aufgeschlämmt und anschließend getrocknet werden. Es können auch andere Lösungsmittel, z. B. n-Butanol, Äthylacetat oder Methylisobutylketon verwendet werden.

Die Produkte werden zweckmäßig bei etwa 30 bis 65° C getrocknet. Auch andere, üblicherweise hierfür eingesetzte Verfahren, wie Luftrocknung, Trocknung unter Stickstoff, Trocknung bei 25°C im Vakuum, sind ebenfalls anwendbar.

Die neuen, erfindungsgemäß erhaltenen, kristallinen Mononatrium- oder Monokaliumsalze eignen sich für die Herstellung neuer und eleganter, für die intramuskuläre und intravenöse Verabreichung bestimmter Dosierungsformen des «-Carboxybenzylpenicillins. Der spezielle Vorteil der Verwendung von Mononatrium-«- carboxybenzylpenicillin für intramuskulär zu verabreichende Dosierungsformen liegt darin, als dieses eine langanhaltende Depotwirkung entfaltet und eine moderne Lager-Dosierungsform bereitstellt.

Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

250 g (0,593 Mol) amorphes Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin wurden bei 0 bis 5°C in 700 ml kaltem Wasser gelöst, mit 700 ml n-Butanol versetzt und anschließend mit 950 ml kalte 2 n-HCI auf pH 2,4 angesäuert. Die beiden Schichten (Wasser/Butanol) wurden

getrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit jeweils 150 ml n-Butanol extrahiert Die vereinigten n-Butanolextrakte wurden unter Rühren eine Stunde über 450 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Trockenmittel wurde abfiltriert und der Kuchen mit 200 ml n-Butanol gewaschen. Dieses n-Butanol wurde mit den anderen Butanolextrakten vereinigt Die n-Butanollösung wurde auf 5°C gekühlt und mit Kristallen von Mononatrium-a-carboxybenzylpenicillin geimpft Unter konstantem Rühren wurden im Verlaufe von 20 bis 30 Minuten langsam 91 ml (0,652 Mol) Natriumlactat (80 Gewichtsprozent/Vol.) zugesetzt Es bildete sich ein feinverteilter kristalliner Niederschlag. Das Rühren wurde eine Stunde lang fortgesetzt und der Niederschlag aus kristallinem Mononatrium-a-carboxybenzyipenicillin abfiltriert mit 200 ml Butanol gewaschen und dann im Vakuum getrocknet

Beispiel 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurde der pH-Wert bei der ursprünglichen Ansäuerung auf 3,2 eingestellt. Es wurden praktisch die gleichen Ergebnisse, doch mit etwas verminderter Ausbeute erzielt.

Beispiel 3

Unter Verwendung von 1,0 Mol Natriumlactat an Stelle von 0,652 Mol desselben wurde das Verfahren des Beispiels 1 wiederholt. Es wurde kristallines Mononatriumsalz erhalten.

Beispiel 4

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei das Natriumlactat durch Kaliumlactat ersetzt wurde, um kristallines Monokalium-penicillinsalz herzustellen.

Beispiel 5

Unter Verwendung von Methyläthylketon an Stelle von n-Butanol führte das Verfahren des Beispiels 1 wiederum zu kristallinem MonoP-atriumsaiz.

Beispiel 6

Das Verfahren von Beispiel 1, wurde wiederholt, unter Weglassen der Trocknung der vereinigten n-Butanolextrakte und Verdünnung mit einem gleichen Volumen an trockenem n-Butanol. Es wurden praktisch die gleichen Ergebnisse erzielt

Beispiel 7

250 g (0393 Mol) amorphes Dinatrium-a-carboxy-

benzylpenicillin wurden bei 0 bis 5°C in 700 ml klarem Wasser gelöst, mit 500 ml n-Butanol versetzt und anschließend mit 950 ml kalter 2 n-HCl auf pH 2,4 angesäuert. Die beiden Schichten (Wasser/Butanol) wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit jeweils 100 ml n-Butanol extrahiert Die vereinigten n-Butanolextrakte wurden mit weiteren 700 ml n-Butanol versetzt. Diese Lösung wurde daraufhin auf 5⁰C gekühlt und mit Kristallen von Mononatrium-a-carboxybenzylpenicillin geimpft. Unter Rühren wurden im Verlauf von 20 bis 30 Minuten 91 ml Natriumlactat (80 Gewichtsprozent/Vol.) zugesetzt. Es bildete sich ein feinverteilter kristalliner Niederschlag, der durch Filtrieren isoliert wurde. Anschließend wurde der Niederschlag von kristallinem Mononatrium-a-carboxybenzylpenicillin mit 200 ml Butanol gewaschen und getrocknet,

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zv Herstellung von kristallinem Mononatrium- oder Monokalium-Ä-carboxybenzylpenicillin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung von etwa 5 bis 40 Gewichtsprozent Λ-Caboxybenzylpenicillin oder einem Salz davon mit n-Butanol, η-Amylalkohol, Isoamylalkohol. Methyläthylketon oder Methylisobutylketon in Kontakt bringt, mit einer Mineralsäure den pH-Wert auf etwa 2 bis 3,5 einstellt, die organische Schicht abtrennt, diese abgetrennte Schicht gegebenenfalls durch Behandlung mit wasserfreiem Natrium-, Calcium- ode Magnesiumsulfat oder durch azeotrope Destillation oder durch Zugabe von trokkenem Lösungsmittel bis zu einem Wassergehalt von etwa 5 bis 10% trocknet, die organische Schichi mit mindestens etwa einer äquivalenten Menge an Natrium- oder Kaliumlactat in Form einer wäßrigen Lösung, die etwa 70 bis 90 Gewichtsprozent Lactat enthält, versetzt und den entstandenen Niederschlag aus kristallinem Mononatrium- oder Monokalium-Ä-carboxybenzylpenicillin abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungmittel n-Butanol und als Lactat Natriumlactat verwendet.