DE2047677A1

DE2047677A1 - Phenoxybenzylamines

Info

Publication number: DE2047677A1
Application number: DE19702047677
Authority: DE
Inventors: David Carroll North Wales Pa Remy (V St A) C07c 97 12
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-09-29
Filing date: 1970-09-28
Publication date: 1971-04-08
Also published as: FR2070095A1; NL7013566A; AU2020770A; FR2070095B1; GB1287497A

Description

Die Erfindung betrifft Aryloxyaralkylaminverbindungen und deren Derivate. Sie betrifft insbesondere substituierte und unsubstituierte Phenoxyaralkylaoine und die entsprechenden N-substituierten Derivate, wie die N-Alkyl- und Ν,ϊί-Dialkylderivate. ' ■ *The invention relates to aryloxyaralkylamine compounds and their Derivatives. It relates in particular to substituted and unsubstituted phenoxyaralkylaoins and the corresponding N-substituted derivatives, such as the N-alkyl and Ν, ϊί-dialkyl derivatives. '■ *

Die Erfindung betrifft auch die neuen Verfahren und neuen Zwischenprodukte, die zur Herstellung der neuen Phenoxyaralkylamine verwendet werden, sie betrifft pharmazeutische Formulierungen der neuen Aralkylamine und die Verwendung'der unten be-The invention also relates to the new processes and new intermediates, used to make the new phenoxyaralkylamines, it relates to pharmaceutical formulations of the new aralkylamines and the use of the

• ^• ^

'· 109815/2249'109815/2249

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

20A767720A7677

1273212732

schriebenen neuen Verbindungen und/oder pharmazeutischen Formulierungen zur Behandlung oder Verhütung von Herzrhythraus· störungen (Ilerzarrythmien).written new compounds and / or pharmaceutical Formulations for the treatment or prevention of cardiac arrhythmias disorders (ilever arrhythmias).

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Ary Ιο xyaralky !amine der folgenden allgemeinen Formel:The new compounds of the present invention are Ary Ιο xyaralky! amine of the following general formula:

in der Ar₁ einen Aralkylaminsubstituenten, insbesondere einen" substituierten oder unsubstituierten Phenylalkylsubstituenten bedeutet und Ar« einen aromatischen oder· heteroaromatischen Substituenteri, insbesondere einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest·darstellt.in which Ar ₁ denotes an aralkylamine substituent, in particular a "substituted or unsubstituted phenylalkyl substituent, and Ar" denotes an aromatic or heteroaromatic substituent, in particular a substituted or unsubstituted phenyl radical.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Aryloxyaralkylamine der folgenden Pornel:A preferred class of compounds of the present invention are the aryloxyaralkylamines of the following Pornel:

in der m eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 bedeutet; Rp und R,, die entweder gleich oder verschieden sind, und Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl (jeweils vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) bedeuten und die mitein-in which m is an integer from 1 to 4 inclusive; Rp and R ,, which are either the same or different, and are hydrogen, alkyl (preferably with 1 to 6 carbon atoms), branched alkyl, alkenyl, alkynyl (in each case preferably with 1 to 6 carbon atoms) and the mitein-

·" 2 «■ • 109815/2249 · "2« ■ • 109815/2249

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

, 20Α767-7, 20Α767-7

1273212732

ander verknüpft sein können oder alternativ über ein Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom an einen ' der Ilethylensubstituenten geknüpft sein können, welche den aromatischen Ring und den Aminrest verbrücken, wobei ein hetorocyclischer Ring mit 5 bis 6 Atomen gebildet wird, wie 1-Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl oder 1-Niedrigalkyl-4-piperazinyl, und in der Ar₂ Aryl, insbesondere Phenyl oder einen heterocyclischen Rest bedeutet.can be linked to one another or alternatively linked via a carbon, nitrogen, oxygen or sulfur atom to one of the ethylene substituents which bridge the aromatic ring and the amine radical, a heterocyclic ring with 5 to 6 atoms being formed, such as 1 -Piperidyl, 1-pyrrolidinyl, 1-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl or 1-lower alkyl-4-piperazinyl, and in which Ar ₂ denotes aryl, in particular phenyl, or a heterocyclic radical.

Zur Erfindung gehören auch,Derivate von Verbindungen der obigen Formel, bei denen einer oder mehrere der Aryl- oder heterocyclischen Ringe weiter substituiert ist bzw. sind.The invention also includes derivatives of compounds of the above Formula in which one or more of the aryl or heterocyclic rings is or are further substituted.

Eine bevorzugte Gruppe derartiger Verbindungen umfaßt Derivate, bei ,denen eines oder mehrere der. Wasserstoffatone des Phenylringes und/oder eines oder mehrere der Wasserstoffatome des durch Ar₂ dargestellten Ringes durch Substituenten ersetzt ist bzw. sind, die aus folgender Gruppe ausgewählt werden: Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder einen substituierten Phenylrest, Amino, eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, eine Alkoxylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkoxylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, eine Alkylmercaptogruppe mit bis zn 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoxalkylmercaptogruppe mit . bis zu 4 Kohlenstoffatomen. An jedem Ring können mehr als einer dieser Substituenten stehen. .. A preferred group of such compounds includes derivatives in which one or more of the. Hydrogen atoms of the phenyl ring and / or one or more of the hydrogen atoms of the _{ring represented by Ar 2} is or are replaced by substituents selected from the following group: hydrogen, an alkyl group with up to 6 carbon atoms, an alkenyl group with up to 6 carbon atoms, a perfluoroalkyl group with up to 4 carbon atoms, a phenyl or a substituted phenyl radical, amino, an alkylamino group with up to 4 carbon atoms, a dialkylamino group with up to 8 carbon atoms, hydroxyl, an alkoxyl group with up to 4 carbon atoms, a perfluoroalkoxyl group with up to 4 carbon atoms, mercapto, alkylmercapto with up a Zn containing 4 carbon atoms, a Perfluoxalkylmercaptogruppe. up to 4 carbon atoms. There can be more than one of these substituents on each ring. ..

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird von der folgenden Strukturformel repräsentiert: A particularly preferred group of compounds of the present invention is represented by the following structural formula:

•10 9 f¹ ' " /³: T Λ 9• 10 9 f ¹ '"/ ³ : T Λ 9

BAD OFUG1N^AL BAD OFUG1N ^AL

20A767720A7677

1273212732

in der R₂ und R, Y/asserstoff, Alkyl (vorzugsweise· mit 1 bis 6 kohlenstoffatomen), Alkenyl, Alkinyl (jeweils vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) bedeuten und über ein Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom miteinander verknüpft sein können, wobei ein heterocyclischer Ring mit 5 bis 6 Atomen gebildet wird (wie 1-Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl oder 1-Niedrigalkyl-4-piperazinyl).in which R ₂ and R are hydrogen, alkyl (preferably with 1 to 6 carbon atoms), alkenyl, alkynyl (each preferably with 1 to 6 carbon atoms) and are linked to one another via a carbon, nitrogen, oxygen or sulfur atom may be, forming a heterocyclic ring with 5 to 6 atoms (such as 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl or 1-lower alkyl-4-piperazinyl).

Anschauliche Beispiele für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 2-Phenoxy.benzylamin, 3-Phenoxybenzylamin, 4-Phenoxybenzylamin, die entsprechenden sekundären Amine, wie z.B. deren N-Methy 1-, N-Äthyl-, IJ-Propyl-, IJ-Allyl-, N-Propargyl-, N-Isopropyl-, N-Butyl-, II-t-Butyl-, N-Amyl und II-Acylderivate, sowie die entsprechenden N,H-Dialkylderivate davon.Illustrative examples of the compounds of the present invention are 2-phenoxybenzylamine, 3-phenoxybenzylamine, 4-phenoxybenzylamine, the corresponding secondary amines, such as their N-methyl 1-, N-ethyl, IJ-propyl-, IJ-allyl-, N-propargyl-, N-isopropyl-, N-butyl-, II-t-butyl-, N-amyl and II-acyl derivatives, as well as the corresponding N, H-dialkyl derivatives of that.

Die oben dargestellten Verbindungen besitzen entweder in Form ihrer freien Base oder in Salzform brauchbare pharraakologische Eigenschaften. Insbesondere hat sich gezeigt, daß 3ie antiarrhythmischc V.'irksamkeit besitzen. Man fand, daß die Verabreichung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie sie in der obigen Formel dargestellt sind, Arrhythmie bei Tieren verhütet, unter Bedingungen, die beim Tier gewöhnlich die Entwicklung einer Arrhythmie wahrend 100 $> der Zeit verursachen.The compounds presented above have useful pharmacological properties either in the form of their free base or in salt form. In particular, it has been shown that they have antiarrhythmic effectiveness. It was found that the administration of compounds of the present invention, as shown in the above formula, preventing arrhythmia in animals under conditions, usually during 100 $> cause the time the animal developing an arrhythmia.

Man fand auseerdem, daß die Verabreichung der VerbindungenIt was also found that the administration of the compounds

1 0981 098

V 2 49·V 2 49

1273212732

der vorliegenden Erfindung eine bestehende Arrhythmie bein behandelten Tier stoppt und eine Wiederaufnähme des normalen" Herzrhythraus verursacht. Diese Verbindungen können oral oder parenteral als antiarrhythmische Mittel verabreicht werden. Die Formulierungen zur Verabreichung können auf übliche Weise hergestellt werden, wobei man übliche pharmazeutische Träger und Verdünnungsmittel verwendet.of the present invention involves an existing arrhythmia treated animal stops and a resumption of normal " Causes cardiac arrhythmia. These compounds can be administered orally or parenterally as antiarrhythmic agents. The formulations for administration can be prepared in the usual way, using the usual pharmaceutical Carriers and diluents used.

Die nicht-toxischen Säureadditionssalze, die als Komponenten in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, sind Salze, die durch^Umsetzung einer äquivalenten Menge der Aminverbindung der obigen Formel und einer Säure, die in der angestrebten Dosis pharmakologisch verträglich ist, gebildet worden sind. Brauchbare Salze der obigen Verbindungen sind Salze des Amins mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glukonsäure, · Maleinsäure, Bernsteinsäure/ Weinsäure und dergleichen. Salze dieser Säuren mit der Aminbase sind als aktive Komponente der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung brauchbar.The non-toxic acid addition salts useful as components in the compositions of the present invention are, are salts that by ^ implementation of an equivalent Amount of the amine compound of the above formula and an acid which is pharmacologically acceptable in the desired dose is, have been formed. Useful salts of the above compounds are salts of amine with hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, Acetic acid, propionic acid, lactic acid, gluconic acid, maleic acid, succinic acid / tartaric acid and the like. Salts of these acids with the amine base are an active component of the compositions of the present invention useful.

■ Die täglichen Dosen gründen sich auf das Gesaratkörpergewicht des Versuchstieres und schwanken zwischen etwa 1,00 und 100,00 mg/kg für ausgewachsene Tiere. Eine Einheitsdosis, bezogen auf eine viermalige Verabreichung pro Tag, macht daher zwischen 2,5 mg und 250 ng für einen 10 kg schweren Hund aus und ej,ne Tagesgesamtdosis für einen 10 kg schweren Hund würde zwiechen etwa 10 mg und 1 000 ag schwanken. Für größere Tiere, b'is zu 100 kg und mehr, werden proportionale Dosen angewendet, bezogen auf das Gewicht des Tieres. Geeignete Dosiseinheiten für die Verabreichung der Zusammensetzungen sind Tabletten, Kapseln (die entweder für die sofortige oder verzögerte Abgabe passend formuliert sein können), Sirupe, Elixiere, Parenterailösungen und dergleichen.■ Daily doses are based on total body weight of the test animal and vary between about 1.00 and 100.00 mg / kg for adult animals. A unit dose based on a four times administration per day, therefore makes between 2.5 mg and 250 ng for a 10 kg heavy Dog out and ej, ne total daily dose for a 10 kg heavy Dog would vary between about 10 mg and 1,000 ag. For larger animals, up to 100 kg and more, doses proportional to the weight of the animal are used. Suitable unit doses for the administration of the compositions are tablets, capsules (which can be formulated for either immediate or delayed release can), syrups, elixirs, parenteral solutions and the like.

109815/2249 '109815/2249 '

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Diese Dosieformen enthalten vorzugsweise pro Einheit ein oder mehrere Violfache der gewünschten Dosiseinheit in Kombination mit dem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Truger, der zur Herstellung der Dosiseinheit benötigt wird.These dosage forms preferably contain per unit one or more violet folds of the desired unit dose in combination with the pharmaceutically acceptable diluent or carrier which is required to produce the unit dose.

Die in den obigen Strukturformeln dargestellten Verbindungen können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:The compounds shown in the structural formulas above can be prepared according to the following reaction scheme:

. 109815/2249. 109815/2249

REAKTIONSSCIIBMAREACTION SCIIBMA

BrBr

HOHO

•(0H₂)_mira₂ (H)• (0H ₂ ) _m ira ₂ (H)

(CH₂)_m-NH-C=0(CH ₂ ) _m -NH-C = 0

(IV(IV

(V)(V)

• 1098.'/: ■', Ü• 1098. '/: ■', Ü

* Diese Stufe kann die Herstellung einer homologen Verbindung (Homologisierungsverfahren) einschließen, dabei wird der Cyanooub3tituent durch die übliche Hydrolysefolge in das entsprechende Carboxylderivat umgewandelt, mit Lithiumaluminiumhydrid zu -CHpOH reduziert, zu-CHp-Br halogeniert und mit Cyanidionen behandelt, um das nächsthöhere Homologe herzustellen. * This step can include the production of a homologous compound (homologation process), in which the cyano substituent is converted into the corresponding carboxyl derivative by the usual hydrolysis sequence, reduced with lithium aluminum hydride to -CHpOH, halogenated to -CHp-Br and treated with cyanide ions to create the next higher homologue to manufacture.

In dem Reaktionsschema bedeuten:In the reaction scheme:

R.J Wasserstoff oder Niedrigalkyl (vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen);R.J hydrogen or lower alkyl (preferably with 1 up to 5 carbon atoms);

Rp und R,,die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) , Aralkyl (vorzugsweise Benzyl oder Phontithyl), Alkenyl, Alkinyl, und sie können miteinander verknüpft sein oder über ein Stickstoff,-» Sauerstoff- oder Schwefelatom mit einem der Kethylcnkohlenstoffatome verknüpft sein, welche den Aminsubstittfenten und den Phenylring verbrücken, wobei ein heterocycliocher Ring mit 5 bis 6 Atomen gebildet wird (wie Imjdazolinyl, Piperidyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Niedrigalkylpiperaziny]);Rp and R ,, which can be the same or different, hydrogen, Alkyl (preferably with 1 to 6 carbon atoms), aralkyl (preferably benzyl or Phontithyl), Alkenyl, Alkynyl, and they can be linked to one another or via a nitrogen, - » Oxygen or sulfur atom be linked to one of the methyl carbon atoms, which bridge the amine substituent and the phenyl ring, whereby a heterocyclic ring with 5 to 6 atoms is formed (like imidazolinyl, Piperidyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl or lower alkylpiperaziny]);

Z und X¹ Reste, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden: Wasserstoff, Halogen (Chlor oder Pluor), Alkyl (vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Alkoxy (vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen), Perfluoralkyl (z.B. Trifluormethyl), Alkylmercapto (vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen);Z and X ¹ radicals selected from the following group: hydrogen, halogen (chlorine or fluorine), alkyl (preferably with 1 to 6 carbon atoms), alkoxy (preferably with 1 to 5 carbon atoms), perfluoroalkyl (e.g. trifluoromethyl), alkylmercapto (preferably having 1 to 6 carbon atoms);

m eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4; undm is an integer from 1 to 4 inclusive; and

Alk . den Alkylrest (vorzugsweise Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen). Alc . the alkyl radical (preferably lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms).

10 961 ET/?.74 910 961 ET /?. 74 9

1273212732

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein bromaubstituiertes Arylnitril mit einer Phenol- oder substituierten Phenolverbindung als Alkalimetallphenolat, z.B. Hatriumphenolat, vorzugsweise ίχι Anwesenheit von fein verteiltem Kupfer, erhitzt, wobei ein phenoxysubstituiertes Benzonitril (I) gebildet wird. Die Umsetzung wird so durchgeführt, daß die Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel für d'ie Reaktionsteilnehmer zusammengemischt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören die niedrigaliphatischen Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, i-Propanol undAccording to the process according to the invention, a bromine-substituted aryl nitrile is heated with a phenol or substituted phenol compound as the alkali metal phenolate, for example sodium phenolate, preferably ίχι the presence of finely divided copper, a phenoxy-substituted benzonitrile (I) being formed. The reaction is carried out so that the reactants are mixed together in a solvent for the reactants. Suitable solvents include the lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, propanol, i-propanol and

^! dergleichen. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise bei Raumtemperatur von 25⁰O zusammengemischt und allmählich ^! like that. The reactants are preferably mixed together at room temperature of 25 ⁰ O and gradually

; · über einen Zeitraum von mehreren Stunden erhitzt, um eine vollständige Umsetzung.zu gewährleisten. Die Temperatur, bei der die Umsetzung, durchgeführt wird, ist nicht entscheidend, vorzugsweise erhitzt man jedoch die Reaktioncmischung 1 bis 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 100 bis 25O⁰C. Die entstehenden cyanosubstituierten Aryläther werden dann zweckdienlich durch Extraktion und Destillation der Produkte, vorzugsweise bei verminderten Drucken, iso—; · Heated over a period of several hours to ensure complete conversion. The temperature at which the reaction is carried out is not critical, but preferably by heating the Reaktioncmischung 1 to 5 hours at a temperature of 100 to 25O ⁰ C. The resultant cyano-substituted aryl ethers are then conveniently prepared by extraction and distillation of the products, preferably at reduced pressures, iso-

i liert. " ' ·i lated. "'·

Das so erhaltene phenoxysubstituierte Benzonitril (I) wird ι dann unter Bildung des entsprechenden Benzylamins, wie des , 2-Phenoxybenzylamins, 3-Phenoxybenzylamins oder 4-PIienoxy- ^: benzylamins reduziert. Die Reduktion läßt sich leicht da- ! durch erreichen, daß man die Benzonitrilverbindung mit Lithiumaluminiumhydrid in Anwesenheit eines geeigneten iner-.ten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Äther . oder in Anweeenheit anderer Lösungsmittel, die üblicherweise mit Lithiumaluminiumhydrid verwendet werden, behandelt.. Die Temperatur, bei der die Reduktion durchgeführt wird, ist nicht entscheidend, vorzugsweise wendet man jedoch Umgebungstemperaturen an und ein Bereich, von 0 - 5O⁰C ist zufriedenstellend. Die entstehende BenzylaminverbindungThe phenoxy-substituted benzonitrile (I) obtained in this way is then reduced to form the corresponding benzylamine, such as des, 2-phenoxybenzylamine, 3-phenoxybenzylamine or 4-PIienoxy- ^{: benzylamine.} The reduction can be easily added! by achieving that the benzonitrile compound with lithium aluminum hydride in the presence of a suitable inert organic solvent such as tetrahydrofuran, ether. or in the presence of other solvents commonly used with lithium aluminum hydride. The temperature at which the reduction is carried out is not critical, but ambient temperatures are preferably used and a range of 0-5O ⁰ C is satisfactory. The resulting benzylamine compound

' - 9 - 109815/2249'- 9 - 109815/2249

läßt sich leicht nach üblichen Arbeitstechniken gewinnen.can easily be obtained by common working techniques.

Zur Herstellung höherer Homologen der Benzylaminverbindunc wird das phenoxysub3tituierte Benzonitril-(^-Zwischenprodukt nach üblichen Reaktionsmethoden umgewandelt, wobei die gewünschte homologe Verbindung hergestellt wird. So wird das Phenoxybenzonitril-Zwischenprodukt (i) zur entsprechenden Benzoesäure hydrolysiert. Me so erhaltene oäure wird dann reduziert, wobei man Lithiumaluminiumhydrid verwendet, um den entsprechenden Benzylalkohol herzustellen, der nach üblichen Verfahren gewonnen und mit einem Halogenwasserstoff, wie wäßrigem Bromwasserstoff behandelt wird, um das entsprechende Benzylhalogenid, d.h. ein Phenoxybenzylhalogenid der Formel:For the production of higher homologues of the benzylamine compound the phenoxy-substituted benzonitrile (^ intermediate product is converted by conventional reaction methods, the desired homologous connection is established. Thus the intermediate phenoxybenzonitrile (i) becomes the corresponding Benzoic acid hydrolyzed. The acid thus obtained is then reduced using lithium aluminum hydride, to produce the corresponding benzyl alcohol, which is obtained by conventional methods and treated with a hydrogen halide, how aqueous hydrogen bromide is treated to give the corresponding benzyl halide, i.e. a phenoxybenzyl halide the formula:

CH₂HaI ^^ (VI)CH ₂ HaI ^^ (VI)

herzustellen. Das so erhaltene Produkt wird auf übliche Weiseto manufacture. The product thus obtained is made in the usual manner

gereinigt und einer Behandlung mit Kaliumcyanid unterworfen, wodurch die Umwandlung des Benzonitrilzwischenproduktes (I) in das nächsthöhere Homologe, das Phenoxyphenylacetonitril, abgeschlossen wird. purified and subjected to a treatment with potassium cyanide, whereby the conversion of the benzonitrile intermediate (I) into the next higher homologue, the phenoxyphenylacetonitrile, is completed .

Das entsprechende N-(Phenoxybenzyl)-formamid (IV) oder dessen höhere Homologen, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, wird durch Formylierung der Benzylaminverbindung (II) hergestellt, wobei man Übliche Bedingungen und Reagentien, wie Ameisensäure oder deren Ester für .diesen Zweck verwendet. Das entstehende Formamidderivat kann auf übliche Weise gewonnen The corresponding N- (phenoxybenzyl) -formamide (IV) or its higher homologues, in which R _{1 is} hydrogen, is prepared by formylating the benzylamine compound (II) using conventional conditions and reagents such as formic acid or its esters for this purpose . The resulting formamide derivative may be obtained in the usual way

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10 9815/224910 9815/2249

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werden. Das Ν,Ν-Dimethylamin (ill), bei dem R₂ und R₃ je Methyl darstellen, läßt sich leicht durch Behandlung des primären Amines (II) mit Formaldehyd und Ameisensäure nach der bekannten Eschweiler-Clarke-Modifikation der Leuckart-Reaktion herstellen. Die Gewinnung des Ν,Ιί-Dimethylaciins erfolgt auf übliche Weise. Das N-Methylbenzylamin der Formel (V), bei dem Alk die Bedeutung Methyl besitzt, kann entweder durch Reduktion des entsprechenden N-(Phenoxybenzyl)-formamids (IV) oder durch Monodealkylierung des -entsprechenden Ν,Ν-Dimethylamins (ill), indem R₂ und R, beide Methyl darstellen, hergestellt werden. Die Reduktion des Formamidomethylderivates wird mit Lithiumaluminiuiahydrid unter den Bedingungen vorgenommen, wie sie oben für die Durchführung d'er Reduktion des entsprechenden Benzonitrils (i) angegeben sind. Ebenso kann die Dealkylierung des ΪΙ,Ν-Dimethylamins (Hl) auf bekannte Weise erreicht werden, wie durch Behandlung mit Bromcyan und anschliessende Hydrolyse des Cyanamid-Zwischenproduktes oder durch Behandlung mit einem Haloformiat und anschließende Hydrolyse des entstandenen Urethan-Zwischenproduktes. In jedem Falle kann die gewünschte Verbindung auf übliche Weise gewonnen werden.will. The Ν, Ν-dimethylamine (ill), in which R ₂ and R ₃ each represent methyl, can easily be prepared by treating the primary amine (II) with formaldehyde and formic acid according to the known Eschweiler-Clarke modification of the Leuckart reaction. The Ν, Ιί-dimethylaciine is obtained in the usual way. The N-methylbenzylamine of the formula (V), in which alk has the meaning methyl, can either by reduction of the corresponding N- (phenoxybenzyl) formamide (IV) or by monodealkylation of the corresponding Ν, Ν-dimethylamine (ill) by R ₂ and R, both represent methyl. The reduction of the formamidomethyl derivative is carried out with lithium aluminum hydride under the conditions as given above for carrying out the reduction of the corresponding benzonitrile (i). The dealkylation of ΪΙ, Ν-dimethylamine (Hl) can also be achieved in a known manner, such as by treatment with cyanogen bromide and subsequent hydrolysis of the cyanamide intermediate or by treatment with a haloformate and subsequent hydrolysis of the urethane intermediate formed. In either case, the desired compound can be obtained in a conventional manner.

Die den Verbindungen (V) bzw. (ill) entsprechenden H-ITi edrigalkylamine und Ν,ΙΤ-Diniedrigalkylamine werden gleichfalls aus dem entsprechenden primären Amin (II) nach analogen Reaktionen hergestellt. So .wird da3 primäre Amin (II) mit einem niedrigaliphatischen Säurehalogenid oder Anhydrid mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetylchlorid, . Acetanhydrid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid oder · Valerylchlorid behandelt, wobei das der Formel (IV) entsprechende N-Alkanoylamid hergestellt wird, wie z.B. das N-Acetyl-, N-Propionyl-, N-Butyryl- oder N-VaIerylamid. Daa 80 erhaltene Amid wird zur entsprechenden Il-lliedrigalkylbenzylaminverbindung (V) durch Reduktion mit Lithium-The compounds (V) or (III) corresponding H-ITi edrigalkylamines and Ν, ΙΤ-di-lower alkylamines are also prepared from the corresponding primary amine (II) by analogy Reactions produced. Thus the primary amine (II) with a lower aliphatic acid halide or anhydride having 2 to 5 carbon atoms, e.g. acetyl chloride,. Acetic anhydride, propionyl chloride, butyryl chloride or Treated valeryl chloride, the formula (IV) corresponding N-alkanoylamide, such as the N-acetyl, N-propionyl, N-butyryl or N-valeryl amide. The amide obtained is then converted into the corresponding Il-lliederigalkylbenzylaminverbindungen (V) by reduction with lithium

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aluminiumhydrid reduziert, wie es für die entsprechende Benzonitrilverbindung (I) oben beschrieben wurde· Die auf diese V/eise hergestellten sekundären Aminverbindungen (V) sind die IJ-Niedrigalkylderiyat'e der 2-(Phenoxy)-benzylamine, wie z.B. die N-Ä'thyl-, N-Propyl-, N-Butyl- und .die N-Amylderivate. Die entsprechenden tertiären Amine (III), die Ν,Ν-Diniedrigalkylderivate, werden aus den sekundären Aminen hergestellt, indem man das zur Herstellung der sekundären Amine angewendete Verfahren wiederholt. Die Amide der sekundären Amine werden somit hergestellt und mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei die entsprechenden tertiären Amine gebildet werden, z.B. die entsprechenden Ν,Ν-Diäthyl-, N-Äthyl-N-methyl-, Ν,Ν-Dipropyl-, N₁N-Dibutyl- und die Ν,Ν-Diamylderivate von substituiertem und unsubstituiertem Phenoxybenzylamin.aluminum hydride reduced, as described above for the corresponding benzonitrile compound (I) · The secondary amine compounds (V) prepared in this way are the IJ-lower alkyl derivatives of 2- (phenoxy) -benzylamines, such as the N-Ä 'ethyl, N-propyl, N-butyl and the N-amyl derivatives. The corresponding tertiary amines (III), the Ν, Ν-di-lower alkyl derivatives, are prepared from the secondary amines by repeating the procedure used to prepare the secondary amines. The amides of the secondary amines are thus prepared and reduced with lithium aluminum hydride, the corresponding tertiary amines being formed, for example the corresponding Ν, Ν-diethyl-, N-ethyl-N-methyl-, Ν, Ν-dipropyl-, N ₁ N -Dibutyl and the Ν, Ν-diamyl derivatives of substituted and unsubstituted phenoxybenzylamine.

Nach einem alternativen Verfahren zur Herstellung der Ver- ' bindungen der Formel (III), in derAccording to an alternative process for the preparation of the compounds of the formula (III) in which

die Bedeutung 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 4-IIorpholinyl, 4-Thiomorpholinyl oder i-Niedrigalkyl-4-piperazinyl besitzt, wird das primäre Amin (IV) mit einer oC,itf~Dihalogcnverbindung, wie Tetramethylenbromid, Pentamethylenbromid, β,β'-Dichlordiäthyläther, ß,ß'-Dichlordiäthylsulfid oder einem N-Alkyl-ß^'-dichlordiäthylamin kondensiert.the meaning 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 4-IIorpholinyl, Has 4-thiomorpholinyl or i-lower alkyl-4-piperazinyl, the primary amine (IV) is treated with an oC, itf ~ dihalogen compound, such as tetramethylene bromide, pentamethylene bromide, β, β'-dichlorodiethyl ether, ß, ß'-dichlorodiethyl sulfide or an N-alkyl-ß ^ '- dichlorodiethylamine condensed.

Nach einem weiteren alternativen Verfahren zur Herstellung der primären, sekundären und tertiären Benzylaminprodukte der vorliegenden Erfindung wird ein Phenoxybenzylhalogenid der Formel (VI) oben durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin unter Bildung des entsprechenden primären, sekun dären oder tertiären Amines (III-A) umgewandelt, wie es in der nachfolgenden Reaktionsgleichung dargestellt ist: In another alternative method for preparing the primary, secondary and tertiary benzylamine products of the present invention, a phenoxybenzyl halide of formula (VI) above is converted by reaction with ammonia or an amine to form the corresponding primary, secondary or tertiary amine (III-A) as shown in the reaction equation below:

- 12 -- 12 -

109 815/2249109 815/2249

1275212752

CH₂HaICH ₂ HaI

(VI)(VI)

3 .3.

MHMH

(HI-A)(HI-A)

Darin besitzen Hal, R«, R , X und X¹· die vorgenannten Bedeutungen« Auf diese Weise werden !zusätzlich zu den N-Alkyl- und Ν,Ν-Dialkylderivaten der substituierten und unsubstituierten Phenoxybenzylamine oder deren oben genannten höheren Homologen die entsprochenden Verbindungen hergestellt, bei denen der Aninstickstoff Teil eines heterocyclischen Ringes ist, wie des Piperidyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl- oder 1-Niedrigalkyl-4-piperazinylringes. Herein Hal, R «, R, X and X ¹ · have the aforementioned meanings« In this way, in addition to the N-alkyl and Ν, Ν-dialkyl derivatives of the substituted and unsubstituted phenoxybenzylamines or their above-mentioned higher homologues, the corresponding compounds in which the amino nitrogen is part of a heterocyclic ring, such as the piperidyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl or 1-lower alkyl-4-piperazinyl ring.

Die 2-, 3- oder 4-Brombenzonitril-Ausgangsverbindungen, die weitere X-oder X'-Substituenten im aromatischen Ring enthalten, sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können aus den entsprechenden Benzoesäuren durch Umwandlung der Säure in das entsprechende Amid und Dehydratation des Amides zu dem gewünschten Nitril hergestellt werden.The starting 2-, 3- or 4-bromobenzonitrile compounds, the contain further X or X 'substituents in the aromatic ring, are either known compounds or they can be obtained from the corresponding benzoic acids by converting the Acid can be made into the corresponding amide and dehydration of the amide to the desired nitrile.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die· Erfindung erläutern, ohne sie jedoch einzuschränken.The following examples are intended to explain the invention but without restricting them.

109815/2249109815/2249

1273212732

Beispiel 1 •2-Cyanodiphonyläther Example 1 • 2-cyanodiphonyl ether

Zu einer Lösung von 4,3 β (0,187 Mol) Natrium in 50 nl absolutem Methanol gibt man 17,55 g (0,187 Mol) Phenol, 25,0 g (0,137 Mol)" o-Brombenzonitril und 0,136 g Kupfer (elektrolytischer Fischer-Staub). Man rührt die Mischung und destilliert das Methanol langsam aus der Reaktionsmischung ab. Der Rückstand wird 3 Stunden lang bei 200 bis 210⁰C erhitzt. Die Mischung wird mit Äther verdünnt, filtriert und die Ätherphase mit fünf 100 ml Portionen 10 tigern Natriumhydroxyd und drei 100 ml Portionen Wasser gewaschen. Beim Verdampfen des Äthers erhält man einen Rückstand, der durch fraktionierte Destillation gereinigt wird; die Fraktion mit dem Siedepunkt von 127 bis 130°C/0,1 mm ist 2-Cyanodiphenyläther.17.55 g (0.187 mol) phenol, 25.0 g (0.137 mol) "o-bromobenzonitrile and 0.136 g copper (electrolytic Fischer- dust). the mixture is stirred and the methanol is distilled slowly from the reaction mixture from. the residue is heated for 3 hours at 200 ° to 210 ⁰ C. the mixture is diluted with ether, filtered, and the ether phase with five 100 ml portions of 10 tigern sodium hydroxide and three 100 ml portions of water. Evaporation of the ether leaves a residue which is purified by fractional distillation; the fraction with a boiling point of 127 to 130 ° C / 0.1 mm is 2-cyanodiphenyl ether.

Beispiel 2 Example 2

2-Phenoxybenzylamin2-phenoxybenzylamine

Zu einer Lösung von 5,4 g (0,142 Mol) Lithiumaluainiumhydrid in 200 ml Äther gibt man tropfenweise im Verlauf von 1 Ctd. eine,Lösung von 16,94 g (0,0868 Mol) 2-Cyanodiphenyläther in 100 ml Äther. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, 30 Minuten lang bei RUckflußtemperatur und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Man gibt 15 ml V/asser tropfenweise hinzu, dann gibt man tropfenweise. 20 #iges Natriumhydroxyd hinzu, bia eine klare, farblose Ätherphase zusammen mit einem gelatinösen Rückstand erhalten wird. Der Äther wird dekantiert und der Rückstand mit Äther gewaschen. Sie Ätherphapen werden vereinigt und mitTo a solution of 5.4 g (0.142 mol) of lithium aluminum hydride in 200 ml of ether is added dropwise in the course of 1 ctd. a, solution of 16.94 g (0.0868 mol) of 2-cyanodiphenyl ether in 100 ml of ether. When the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, at reflux temperature for 30 minutes and at room temperature for 1 hour. 15 ml v / ater are added dropwise, then added dropwise. 20 # sodium hydroxide added, bia a clear, colorless ether phase together with a gelatinous residue is obtained . The ether is decanted and the residue is washed with ether. They etherphapen are united and with

-H- 10981572249-H- 10981572249

BAD ORIGINAL ·BATH ORIGINAL

20A767720A7677

1273212732

trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, υπ 2-Phenoxybenzylaminhydrochlorid auszufällen, das durch Umkriotallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wird. Fp = 223 bis 224⁰C.Treated dry gaseous hydrogen chloride, υπ 2-phenoxybenzylamine hydrochloride to precipitate, which is purified by Umkriotallisation from absolute ethanol. Fp = 223 to 224 ⁰ C.

Analyse für G₁₅H₁ Analysis for G ₁₅ H ₁

C IIC II

6666 CC. 55 IIII ber.:ber .: 6666 ,24, 24 66th ,99, 99 gef.:found: ,32, 32 ,01, 01

Beispiel 3 Example 3 II-Alk'yl-2-phenoxybenzylaminII-alk'yl-2-phenoxybenzylamine

Eine Lösung von 2-Phenoxybenzylamin wird mit einem Überschuß an Äthylformiat behandelt, wobei N-(2-Phenoxybenzyl)-formamid gebildet wird, das auf übliche Weise isoliert wird. Das auf diese Weise hergestellte Formamid wird durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in N-Methyl-2-phenoxybenzylamin überführt.A solution of 2-phenoxybenzylamine is used with an excess treated with ethyl formate, with N- (2-phenoxybenzyl) formamide is formed, which is isolated in the usual way. The formamide produced in this way is through Reduction with lithium aluminum hydride in N-methyl-2-phenoxybenzylamine convicted.

Auf gleiche V/eise wird 2-Phenoxybenzylamin mit einem niedrig aliphatischen Säurehalogenid behandelt, um das entsprechende Amid herzustellen. So wird 2-Phenoxybenzylamin mit Acetylchlorid, Propionylchlorid und Butyrylchlorid behandelt, wobei N-(2-Phenoxybenzyl)-acetamid, H-(2-Phenoxybenzyl)-. propionamid und N-(2-Phenoxybenzyl)-butyramid gebildet wird.In the same way, 2-phenoxybenzylamine is treated with a low aliphatic acid halide to give the corresponding To produce amide. So is 2-phenoxybenzylamine with acetyl chloride, Propionyl chloride and butyryl chloride treated, wherein N- (2-phenoxybenzyl) acetamide, H- (2-phenoxybenzyl) -. propionamide and N- (2-phenoxybenzyl) butyramide is formed.

Die oben genannten Amide werden durch Behandlung mit lithiumaluminiumhydrid in die entsprechenden sekundären Amine umgewandelt. So erhält man aus der Acetamidverbindung bei derThe above amides are obtained by treatment with lithium aluminum hydride converted into the corresponding secondary amines. So is obtained from the acetamide compound in the

- 15 -- 15 -

10981 Π /224910981 Π / 2249

1273212732

Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid N-Äthyl-2-phenoxybenzyl-•amin. Das oben genannte Propionamid liefert bei der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid das entsprechende N-Propyl-2-phenoxybenzylamin und das oben genannte Butyramid liefert bei der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid das entsprechende N-Butyl-2-phenoxybenzylamin.Reduction with lithium aluminum hydride N-ethyl-2-phenoxybenzyl- • amine. The abovementioned propionamide yields the corresponding N-propyl-2-phenoxybenzylamine on reduction with lithium aluminum hydride and the above butyramide when reduced with lithium aluminum hydride provides the corresponding n-butyl-2-phenoxybenzylamine.

Beispiel -4Example -4

N,N-Dialkyl-2-phenoxybenzylamineN, N-dialkyl-2-phenoxybenzylamines

Die nach den Verfahren des Beispieles 3 hergestellten sekundären Amine werden auf die hier beschriebene YJeise weiterbehandelt, um die entsprechenden Amide der N-Alkyl-2-phenoxybenzylaminderivate herzustellen. V/iederholt man das Verfahren des Beispiels 3 unter Verwendung äquivalenter Mengen sekundäres Arain und des passenden aliphatischen Säurechlorides und reduziert man anschließend das entstandene Amid mit Lithiumaluminiumhydrid so erhält man die gewünschten N,N-Dialkyl-2-phenoxybenzylaminverbindungen. Die Ausgangsmaterialien, die Amidzwischenprodukte und die hergestellten Produkte sind nachfolgend zusammengestellt:The secondary amines prepared by the process of Example 3 are treated further in the manner described here, to the corresponding amides of the N-alkyl-2-phenoxybenzylamine derivatives to manufacture. The procedure of Example 3 is repeated using equivalents Lots of secondary arain and the matching aliphatic Acid chlorides and if the amide formed is then reduced with lithium aluminum hydride, the desired ones are obtained N, N-dialkyl-2-phenoxybenzylamine compounds. The raw materials, the amide intermediates and those made Products are compiled below:

16 - .16 -.

109 8Ί5/ 2 2 49109 8Ί5 / 2 2 49

AusgangsmaterialSource material

j 1. U-Methyl-2-phenoxybenzylazain j 1. U-methyl-2-phenoxybenzylazaine

2. H-äthyl-phenoxybenzylamin 2. H-ethyl-phenoxybenzylamine

3. H-Propyl-2-phenoxybettzylamin 3. H-propyl-2-phenoxybettzylamine

4\ N-Butyl-2-phenoxybenzylamin 4 \ N-butyl-2-phenoxybenzylamine

5· BT-Methyl-2-phenoxybenzylamin 5 · BT-methyl-2-phenoxybenzylamine

6. N-Äthyl-2-phenoxybenzylamin *6. N-ethyl-2-phenoxybenzylamine *

7· B-Propyl-2-phenoxybenzylamin 7 · B-propyl-2-phenoxybenzylamine

8. IT-Bu ty 1-2-phenoxybenzylanin 8. IT-Bu ty 1-2-phenoxybenzylanine

9. N-I-Iethyl-2-phenoxybensylanin 9. N-1- ethyl-2-phenoxybeneylanine

10.N-lthyl-2-phenoxy-, benzylanin10.N-ethyl-2-phenoxy-, benzylanine

Säurechlorid AcetylchloridAcid chloride Acetyl chloride

Acetylchlorid Acetylchlorid AcetylchloridAcetyl chloride Acetyl chloride acetyl chloride

Propionylchlorid .Propionylchlorid Propionylchlorid Propionllchlorid Butrylchlorid ButrylchloridPropionyl chloride. Propionyl chloride Propionyl chloride propionyl chloride butryl chloride butryl chloride

Amid-ZviisGhenproduktAmid-ZviisGhen product

IT-(2-Phenoxybenzyl)-₍N-methylacetanid IT- (2-phenoxybenzyl) - ₍ N-methylacetanide

Ή- (2-Phenoxyb enzyl) -17-äthylacetaaid Ή- (2-Phenoxybenzyl) -17-äthylacetaaid

K-(2-Phenoxybenzyl)-17-propylacetamid K- (2-phenoxybenzyl) -17-propylacetamide

H-Butyl-H-(2-phenoxybenzyl)-ac etanidH-butyl-H- (2-phenoxybenzyl) -ac etanid

N-(2-Phenoxybenzyl)-U-methylpropionanid N- (2-phenoxybenzyl) -U-methylpropionanide

U-Xthyl-11- ( 2-phenoxybenzyl)-propionanid U-Xthyl-11- (2-phenoxybenzyl) propionanide

N- (2-Phenoxyb enzyl} -11-propylpropionamid N- (2-phenoxybenzyl} -11- propylpropionamide

N-Butyl-H-(2-phenoxybenzyl)-propionanid N-butyl-H- (2-phenoxybenzyl) propionanide

N-^lIethyl-U- (2-phenoxybenzyl)-butyranid N- ^ lethyl-U- (2-phenoxybenzyl) -butyranide

N-Äthyl-H-(2-phenoxybenzyl)-butyranid N-ethyl-H- (2-phenoxybenzyl) butyranide

EndproduktEnd product

N-Me thyl-!7-äthy 1- 2-phenoxyb enzylaninN-methyl-! 7-ethy 1- 2-phenoxybenzylanine

N,17-Diäthyl-2-phenoxybenzylanin N, 17-diethyl-2-phenoxybenzylanine

N-Äthyl-11-pr opyl- 2-phenoxybenzylanin N-ethyl-11-propyl-2-phenoxybenzylanine

N-Äthyl-N-butyl-2-phenoxybenzylanin N-ethyl-N-butyl-2-phenoxybenzylanine

N-Methyl-ii-propyl-2-pheno xy b-en zylam inN-methyl-ii-propyl-2-phenoxy b-en zylam in

N-Äthyl-lI-propyl-2-phenoxybenzylanin N-ethyl-1-propyl-2-phenoxybenzylanine

N,N~Dipropyl-2-phenoxybenzylanin N, N ~ Dipropyl-2-phenoxybenzylanine

N-Butyl-N-propyl-2-phenoxybenzylanin N-butyl-N-propyl-2-phenoxybenzylanine

U-Hethyl-lT-bütyl-2-phenoxybenzylanin U-Hethyl-IT-butyl-2-phenoxybenzylanine

N-Bu tyl-lT-lthy 1-2-phenoxybensylanin N-Butyl-IT-Ity 1-2-phenoxybene-ylanine

ro IOro IO

AusgangsmaterialSource material

Säurechlorid Amid-Zwischenprodukt EndproduktAcid chloride amide intermediate final product

11. N-Propyl-2-phenoxybenzylaain 11. N-propyl-2-phenoxybenzyl aine

12, N-Butyl-2-phenoxybenzylamin 12, N-butyl-2-phenoxybenzylamine

ButrylchloridButryl chloride

Butrylchlorid S-Propyl-lI-C 2-phenoxy- lT-Butyl-lT-propyl-2-benzyl)-butyraaid phenoxybenzylaninButryl chloride (S-propyl-III-C 2-phenoxy-IT-butyl-IT-propyl-2-benzyl) butyraaid phenoxybenzylanine

roro

U-Butyl-ΪΙ- (2-phenoxybenzyl)-butyraaid U-butyl-ΪΙ- (2-phenoxybenzyl) -butyraaid

N,lI-Dibutyl-2-phenoxybenzylanin N, lI-dibutyl-2-phenoxybenzylanine

fs? ro fs? ro

CD -J -JCD -J -J

1273212732

Eine Lösung von 2-Phenoxybenzylamin in Ameisensäure wird nit Formaldehyd erhitzt, wobei N,N-Dimethyl-2-phenoxybenzylamin gebildet wird.A solution of 2-phenoxybenzylamine in formic acid is nit Formaldehyde heated, with N, N-dimethyl-2-phenoxybenzylamine is formed.

- 19 -- 19 -

109815/2249109815/2249

Claims

PAT E" NTA N SPRUCH E:PAT E "NTA N PROBLEM E:

Verfahren zur Herstellung von Aryloxyaralkylaminen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Halobenzonitril mit einem Alkalimetallsalz eines Phenols unter Bildung eines PhenoxybenzonitrilB behandelt wird, das Benzonitril unter Bildung eines Aryloxyaralkylamines .reduziert wird und das Aralkyl-.amin in die entsprechende N~Monoalkyl- oder ϊϊ,ϊί-Dialkyl-r aryloxyaralkylaminverbindung überführt wird.Process for the preparation of aryloxyaralkylamines, characterized in that a halobenzonitrile with a Alkali metal salt of a phenol to form a phenoxybenzonitrileB is treated, the benzonitrile is reduced to form an aryloxyaralkylamines and the aralkyl-amine into the corresponding N ~ monoalkyl or ϊϊ, ϊί-dialkyl-r aryloxyaralkylamine compound is transferred.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Brombenzonitril mit Natriumphenolat unter Bildung von 2-Cyanodiphenyläther behandelt wird, der Cyanodiphenyläther unter Bildung von 2-Aminomethyldiphenyläthor reduziert wird und der 2-Aminomethyldiphenyläther in den 2-(N-Hethylaminomethyl)-diphenyläther oder 2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-diphenyläther umgewandelt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that that 2-bromobenzonitrile is treated with sodium phenolate to form 2-cyanodiphenyl ether, the cyanodiphenyl ether reduced to form 2-aminomethyldiphenylether and the 2-aminomethyldiphenyl ether into 2- (N-methylaminomethyl) diphenyl ether or 2- (N, N-dimethylaminomethyl) diphenyl ether is converted.

3. Verfahren zur Herstellung von Aryloxyaralkylaminen oder N-alkylierten Aryloxyaralkylaminen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aryloxybenzylhalogenid mit Ammoniak oder einem primären oder Bekundären Amin behandelt wird. 3. A process for the preparation of aryloxyaralkylamines or N-alkylated aryloxyaralkylamines, characterized in that an aryloxybenzyl halide is treated with ammonia or a primary or secondary amine.

-20- 109815/2249-20-109815/2249

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

1273212732

4. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung,der Formel:4. The method according to claim 3> characterized in that that a compound of the formula:

CH₂HaICH ₂ HaI

mit einer Verbindung der Formel.with a compound of the formula.

in.Berührung gebracht wird, wobei ¹ Hai Halogen bedeutet,is brought into contact, where ¹ shark means halogen,

R« und R-, die gleich oder verschieden sein können, V/asj ■ . serstoff, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl bedeuten und wenn sie über ein Stickstoff-,
Sauerstoff- oder Schwefelatom miteinander verknüpft sind, bilden sie einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Atomen? undR «and R-, which can be the same or different, V / asj ■. mean hydrogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl and if they have a nitrogen,
Oxygen or sulfur atoms are linked together, do they form a heterocyclic ring with 5 to 6 atoms? and

X und X¹ aus der Gruppe der folgenden Reste ausßewählt werden: V/asserstoff, Halogen, wie Chlor oder
Fluor, Alkyl, Alkoxy, Perfluoralkyl und Alkylmercapto, "X and X ^{1 are selected} from the group of the following radicals: hydrogen, halogen, such as chlorine or
Fluorine, alkyl, alkoxy, perfluoroalkyl and alkyl mercapto, "

um eine Verbindung der folgenden Formel herzustellen: to make a compound of the following formula :

- 21 -- 21 -

1OPR1R /224 91OPR1R / 224 9

1273212732

in der I, X¹, Rg ^und ^3 ^die oben genannten Bedeutungen besitzen. in which I, X ¹ , Rg ^and ^ 3 have ^the meanings given above.

5. Verfahren zur Herstellung cyanosubstituierter Diphenyläther, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ilalobenzonitril mit einem Alkalimetallsalz eines Phenoles behandelt wird.5. Process for the production of cyano-substituted diphenyl ethers, characterized in that an ilalobenzonitrile is treated with an alkali metal salt of a phenol.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Brombenzonitril mit Natriumphenolat behandelt wird, wobei 2-Cyanodiphenyläther entsteht·6. The method according to claim 5, characterized in that that 2-bromobenzonitrile is treated with sodium phenolate, whereby 2-cyanodiphenyl ether is formed

7. Verfahren zur Herstellung von Diaryläthern, die einen Dimethylaminoalkyloubstituenten besitzen, dadurch ge-7. Process for the preparation of diaryl ethers which have a dimethylaminoalkyloubstituent, thereby

! kennzeichnet, daß ein entsprechendes primäres Amin mit Pormaldehyd und Ameisensäure in Berührung gebracht wird.! indicates that a corresponding primary amine with Formaldehyde and formic acid is brought into contact.

8. Verfahren nach Anspruch 71 dadurch gekennzeichnet, daß 2-Aminomethyldiphenyläther mit Pormaldehyd und Ameisensäure in Berührung gebracht wird, wobei 2-(N,H-Dinethylamino ä thyl)-diphenyläther gebildet wird.8. The method of claim 71 characterized in that 2-Aminomethyldiphenyläther is brought into contact with Pormaldehyd and formic acid to give 2- (N, H-Dinethylamino ä thyl) -diphenyläther is formed.

|9., Verfahren zur Herstellung von N-Alkylaminoalkyl-. diphenyläthern, dadurch gekennzeichnet, daß der entsprechende „ Ν,Ν-Dialkylaminoalkyldiphenyläther dealkyliert wird.| 9., Process for the preparation of N-alkylaminoalkyl-. diphenyl ethers, characterized in that the corresponding " Ν, Ν-Dialkylaminoalkyldiphenyläther is dealkylated.

- 22 -- 22 -

109815/2249109815/2249

10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß 2-(N,N-Dimethylaminoäthyl)-diphenyläther dealkyliert wird, wobei H-Methylaminoäthyldiphenyläther gebildet wird.10. The method according to claim 9 »characterized in that 2- (N, N-dimethylaminoethyl) diphenyl ether dealkylated is, whereby H-Methylaminoäthyldiphenyläther is formed.

11. Verfahren zur Hers teilung von N-Alkylaminoalky1-diphenyläther, dadurch gekennzeichnet, daß der entsprechende ΛαinoalkyIdiphenyläther mit eimern Acylierungsmittel aus der Gruppe' der Säurehalogenide niedrigaliphatischer Säuren, Säureanhydride niedrigaliphatischer Säurenund Niedrigalkylester der Ameisensäure behandelt wird, wobei das entsprechende Amidderivat gebildet wird und das Amid mit Lithium- M aluminiumanhydrid reduziert wird.11. A process for the preparation of N-alkylaminoalky1-diphenyl ethers, characterized in that the corresponding ΛαinoalkyIdiphenyläther with buckets of acylating agent from the group of the acid halides of lower aliphatic acids, acid anhydrides of lower aliphatic acids and lower alkyl esters of formic acid is treated and the corresponding amide is treated with lithium M aluminum anhydride is reduced.

12. Verbindungen der Formel:12. Compounds of the formula:

in der X und X¹ aus der Gruppe der folgenden Substituenten gewählt werden: Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Perfluoralkyl und Alkylmercapto.in which X and X ^{1 are selected} from the group of the following substituents: hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, perfluoroalkyl and alkyl mercapto.

13. 2-Cyanod iphenyläther.13. 2-cyanodiphenyl ether.

14. Verbindungen der Pormel:14. Compounds of the formula:

- 23 -- 23 -

1 ή q ρ ι ^r> / :· 2 U 91 ή q ρ ι ^r > / : 2 U 9

1273212732

in derin the

m eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 bedeutet, m is an integer from 1 to 4 inclusive,

Rp und R_ _t die gleich oder· verschieden sein können, Vnsserst off, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl bedeuten, und wenn sie über ein Stickstoff-, Gauerstoff-Rp and R_ are the same or _t · different, off Vnsserst, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl is, and if it via a nitrogen, Gauerstoff-

«
oder Schwefelatom miteinander verknüpft sind, bilden sie einen heterocyclischen Ring mit ^lj bis 6 Atomen, und«
or sulfur atoms are linked together, they form a heterocyclic ring with ¹ j to 6 atoms, and

Z und I¹ aus der Gruppe der folgenden Substituenten ausgewählt werden: Wasserstoff, Halogen, wie Chlor oder Fluor, Alkyl, Alkoxy, Perfluoralkyl und Alkylmercapto.Z and I ^{1 are selected} from the group of the following substituents: hydrogen, halogen, such as chlorine or fluorine, alkyl, alkoxy, perfluoroalkyl and alkyl mercapto.

15 Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff bedeutet.15 Compounds according to claim 14, characterized in that R _{2 is} hydrogen.

16. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Rp und R, Wasserstoff bedeuten.16. Compounds according to claim 14, characterized in that Rp and R, are hydrogen.

17. 2-Phenoxybenzylamin.17. 2-phenoxybenzylamine.

18. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Rp und R- Alkyl, bedeuten.18. Compounds according to claim 14, characterized in that Rp and R- are alkyl .

" ²⁴ ~ Ϊ0 9 8 i δ/22 4" ²⁴ ~ Ϊ0 9 8 i δ / 22 4

2Q476772Q47677

1273212732

Verbindungen der PormelCompounds of the Pormel

in der X und X* aus der Gruppe der folgenden Substitüenten ausgewählt werden: Y/asserstoff, Halogen, wie Chlor oder Fluor, Alkyl, Alkoxy, Perfluoralkyl und Alkylmercapto.in which X and X * from the group of the following substituents can be selected: hydrogen, halogen, such as chlorine or fluorine, Alkyl, alkoxy, perfluoroalkyl and alkyl mercapto.

109815/2249109815/2249