DE2043800A1 - Process for the preparation of new derivatives of benzenesulfonamide - Google Patents

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GeigyGeigy

J. R.Geigy A.G., CH-4000 Basel 21J. R. Geigy A.G., CH-4000 Basel 21

Dr. P. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger · Dipl. Phys. R. HolzbauerDr. P. Zumstein Sr. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger · Dipl. Phys. R. Holzbauer

Dr. F. Zumstein jun.Dr. F. Zumstein jun. Patentanwalt·Patent attorney

8 München 2, fträuhousitroß· 4/lil8 Munich 2, fträuhousitroß · 4 / lil

4-3151*4-3151 *

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten desProcess for the preparation of new derivatives of BenzolsulfönamidsBenzenesulfonamide

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Benzolsulfonamids, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten .The present invention relates to new derivatives of benzenesulfonamide, processes for their preparation and pharmaceuticals containing the new compounds.

Verbindungen der allgemeinen Formel I,Compounds of general formula I,

H₁ R₂ H ₁ R ₂

^R3. ^R 3.

N-CO-C H„_ -f >- SO₀-N N-R- <*>N-CO-CH "_ -f> - SO ₀ -N NR- <*>

₀ -f J- SO₀-N N-R, w J ₀ -f J- SO ₀ -N NR, w J

N-HN-H

in welcher in which

m 2,m 2,

R, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe,
eine Cycloalkylgruppe mit 5-9 Kohlenstoffatomen, oder eine Benzylgruppe,R, an alkyl group with 1-6 carbon atoms, an allyl group,
a cycloalkyl group with 5-9 carbon atoms, or a benzyl group ,

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2Ü43800 -2Ü43800 -

R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mitR2 is hydrogen or an alkyl group with

höchstens 2 Kohlenstoffatomen, R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,at most 2 carbon atoms, R ^ hydrogen or an alkyl group with at most 4 carbon atoms,

R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, oder R., und R, zusammen den PentamethylenrestR, hydrogen or the methyl group, or R., and R, together the pentamethylene radical

bedeutet,means,

und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.and their addition salts with inorganic or organic acids have not yet become known.

Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen, insbesondere dasAs has now been found, the new compounds, especially the

1-[p-[2-Propylcarbamoyl-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren1- [p- [2-propylcarbamoyl-ethyl] -phenylsulfonyl] -2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidine, with peroral or parenteral administration hypoglycemic effect which they consider suitable for Characterize treatment of diabetes

Die hypoglykämische Wirkung wurde in Standardversuchen an Warmblutern, z.B. an Ratten, nachgewiesen.The hypoglycemic effect was determined in standard experiments detected in warm-blooded animals, e.g. rats.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R, beispielsweise folgende Bedeutungen haben: Als Alkylgruppe: die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 1-Methyl-butyl-, 1-Aethyl-propyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, 1,2-Dimethylbutyl- oder die Hexylgruppe; alsIn the compounds of general formula I, R can, for example, have the following meanings: As an alkyl group: the Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-methyl-butyl-, 1-ethyl-propyl-, 1,2-dimethylpropyl-, 1,2-dimethylbutyl or the hexyl group; as

Cycloalkylgruppe: die Cyclopentyl-,Cycloalkyl group: the cyclopentyl,

2- und 4-Methylcyclohexyl, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl- oder Trimethylcyclohexyl-, wie z.B. die 3,3,5-Trimethylcyclohexylgruppe ·2- and 4-methylcyclohexyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or trimethylcyclohexyl, such as the 3,3,5-trimethylcyclohexyl group ·

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Der Substituent R₂ als Alkylgruppe kann die Methyl oder Aethylgruppe bedeuten und der Substituent R^ als Alkylgruppe die unter R, aufgezahlten Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen.The substituent R ₂ as an alkyl group can denote the methyl or ethyl group and the substituent R ^ as an alkyl group can denote the alkyl groups with a maximum of 4 carbon atoms listed under R 1.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel II,According to the inventive method, compounds of the general formula I are prepared by a reactive functional derivative of a sulfonic acid of the general formula II,

^{mm 2m}XJ ^2m XJ ³³

in welcher m, R^ und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,in which m, R ^ and R, the meaning given under formula I. have, with a compound of the general formula III,

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H, R₂ H, R ₂

H -NH -N

(III)(III)

N-R₁ NR ₁

N-HN-H

in welcher R, und R_? die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Saure in ein Additionssalz Überfuhrt.in which R, and R _? have the meaning given under formula I, and optionally converting the reaction product with an inorganic or organic acid into an addition salt.

Als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Sulfonsaure der allgemeinen Formel II eignet sich z.B. ein Halogenid, insbesondere ein Chlorid, oder auch ein Anhydrid der allgemeinen Formel Ha,As a reactive functional derivative of a Sulphonic acid of the general formula II is, for example, a halide, especially a chloride, or an anhydride the general formula Ha,

N-CO-C H_n N-CO-C H _n

m 2mm 2m

SO,SO,

(Ha)(Ha)

in welcher m, R-, und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben.in which m, R-, and R, the meaning given under formula I. to have.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren inerten organischen Lösungsmittels in An- oder Abwesenheit von Wasser. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasser-The reaction is preferably carried out in the presence of a water-miscible or immiscible inert organic Solvent in the presence or absence of water. Suitable inert organic solvents are, for example, hydrocarbon

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stoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon. Es ist vorteilhaft, der Reaktionslösung ein säurebindendes Mittel zuzufügen. Als solche eignen sich z.B. anorganische Basen oder Salze, z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallphosphate, wie die entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen. Ferner lassen sich auch or- H ganische Basen, wie z.B. Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin, N,N-Diisopropyl-äthylamin oder Collidin, verwenden, die, im Ueberschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel eingesetzt werden können.substances such as benzene, toluene or xylene, ethereal liquids, such as ether, dioxane or tetrahydrofuran, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, and lower ketones, such as acetone or methyl ethyl ketone. It is beneficial to the Add an acid-binding agent to the reaction solution. As such inorganic bases or salts are suitable, e.g. alkali metal hydroxides, alkali metal hydrogen carbonates, alkali metal carbonates or alkali metal phosphates, such as the corresponding sodium or potassium compounds. Furthermore, or- H ganic bases such as pyridine, trimethyl- or triethylamine, Use N, N-diisopropylethylamine or collidine, which, when added in excess, are also used as solvents can.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind z.B. solche Verbindungen, deren Symbole m, R^ und R, mit den Symbolen Übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgezählt sind. Solche Ausgangsstoffe, Sulfonylchloride können z.B. hergestellt werden, wenn man Hydrozimtsäureamide mit Chlor- ^ sulfonsäure umsetzt.Starting materials of the general formula II are, for example, those compounds whose symbols m, R ^ and R, with the symbols Match, which are listed below to formula I. Such starting materials, sulfonyl chlorides, can e.g. be prepared if you hydrocinnamides with chlorine ^ sulfonic acid converts.

Zur Herstellung der Hydrozimtsäureamide geht man beispielsweise von Hydrozimtsäurechlorid aus, das n^ch Mohr, Journal fUr praktische Chemie [2) ]\_, 322 (1905), aus Hydrozimtsäure und Thionylchlorid dargestellt werden kann. Aus Hydrozimtsäurechlorid und Methylamin in Gegenwart von Kalilauge erhält man nach Taverne, Rec.trav.chim. Pay-Bas Γ6, 39 (1897), das Hydrozimtsäuremethylamid. Andere erfindungsgemäss verwendete Hydrozimtsäureamide werden analog unter Verwendung entsprechender dargestellt.For the preparation of the hydrocinnamides one starts, for example, from hydrocinnamic acid chloride, which can be prepared from hydrocinnamic acid and thionyl chloride according to Mohr, Journal fUr Praxis Chemie [2)], 322 (1905). From hydrocinnamic acid chloride and methylamine in the presence of potassium hydroxide solution, according to Taverne, Rec.trav.chim. Pay-Bas Γ6, 39 (1897), the hydrocinnamic acid methylamide. Other hydrocinnamides used according to the invention are represented analogously using corresponding ones.

Die Herstellung der Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt z.B. durch Umsetzung dieser Verbindungen mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrig-organischen oder organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Aethanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.The salts of compounds of the general formula I are prepared, for example, by reacting them Compounds with the equivalent amount of an acid in a suitable aqueous-organic or organic solvent, such as methanol, ethanol, diethyl ether, chloroform or methylene chloride.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbaren Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure,' Bromwasserstoffsäure , Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure, sowie Salze mit blutzuckersenkenden SuIfony!harnstoffen, wie z.B. p-Toluolsulfonylbutyl-harnstoff, p-Chlorbenzolsulfonyl-propylharnstoff, p-[2-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl-cyclohexylharnstoff. For use as medicaments, instead of the free compounds of the general formula I, their pharmaceuticals can be used acceptable salts with acids can be used. Suitable addition salts are, for example, salts with hydrochloric acid, ' Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, ß-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, Lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, phenylacetic acid, Mandelic acid and emboxylic acid, as well as salts with blood sugar-lowering sulfony ureas, such as p-toluenesulfonylbutyl urea, p-chlorobenzenesulfonyl-propylurea, p- [2- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl] -phenylsulfonyl-cyclohexylurea.

Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,1 und 100 mg/kg Warmblüter. Geeignete The new active ingredients are preferably administered orally. The daily doses range between 0.1 and 100 mg / kg warm-blooded animals. Suitable

Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten enthalten vorzugsweise 10-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.Unit dose forms such as dragees, tablets preferably contain 10-500 mg of an active ingredient according to the invention, namely 20 to 80% of a compound of the general formula I.

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Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder ■ Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere Überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, T^Ik und/oder Titandioxid ^ enthalten können, oder mit einem in leichtfluchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzllgen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.To produce them, the active ingredient is combined, e.g. with solid, powdery carriers, such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or ■ Amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with additives of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols to tablets or dragee cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which e.g. still arabic gum, T ^ Ik and / or titanium dioxide ^ may contain, or with an in volatile organic Solvent or solvent mixtures dissolved paint. Dyes can be added to these coatings, e.g. for identification different doses of active ingredients.

Als weitere orale Doseneinheitsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, ™ wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₂S₂O₅) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten , Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are suitable as a further oral unit dose form. The push-fit capsules contain the active ingredient preferably as granules, for example in a mixture with fillers such as corn starch and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulphite (Na ₂ S ₂ O ₅ ) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid polyethylene glycols, it also being possible for stabilizers to be added.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:The following regulations are intended to explain the manufacture of tablets and coated tablets in more detail:

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a) 1000 g 1- [ρ- [2-(Propyl-carbamoyl) -äthyl ]-phenylsulfony λ. ]~2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin werden mit 500 g Lactose und 270 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässrigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewUnschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.a) 1000 g of 1- [ρ- [2- (propyl-carbamoyl) -ethyl] -phenylsulfony λ. ] ~ 2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidine with 500 g of lactose and 270 g of potato starch mixed, the mixture moistened with an aqueous solution of 8.0 g of gelatin and through a Granulated sieve. After drying, mix 60.0 g of potato starch, 60.0 g of talc, 10.0 g of magnesium stearate and 20.0 g of colloidal Add silicon dioxide and compress the mixture into 10,000 tablets each of 200 mg weight and 100 mg active ingredient content, if desired can be provided with partial notches for finer adjustment of the dosage.

b) Aus 1000 g 1-[p-[2-(Propyl-carbamoyl)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, 345,0 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 40,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragoe-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,0 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet . Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff·b) From 1000 g of 1- [p- [2- (propyl-carbamoyl) -ethyl] -phenylsulfonyl] -2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidine, 345.0 g of lactose and the aqueous solution of 6.0 g of gelatin are used to produce granules which, after drying, are mixed with 10.0 g of colloidal Silica, 40.0 g talc, 40.0 g potato starch and 5.0 g Magnesium stearate is mixed and pressed into 10,000 Dragoe cores. These are then crystallized with a concentrated syrup of 533.0 g. Sucrose, 20.0 g shellac, 75.0 g arabic Gum, 250 g talc, 20 g colloidal silica and 1.5 g dye coated and dried. The coated tablets weigh 240 mg each and contain 100 mg active ingredient each

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen AusfUhrungsfonnen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The following examples explain the production of the new compounds of general formula 1 and of intermediates not previously described, however in no way represent the only forms of execution of the same Temperatures are given in degrees Celsius.

.-:■-.::..■. .,-L'VT-QF9>8 11/2246.-: ■ -. :: .. ■. ., - L'VT-QF9> 8 11/2246

Beispiel 1example 1

a) 17,7 g l-sek.Butyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung von 29,0 g N-Propyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamid in 150 ml Aceton vernetzt. Min tropft zur erhaltenen Lösung eine Lösung von 8 g Natriumhydroxyd in 35 ml Wasser, so dass die Temperatur 35° nicht übersteigt. Nach den, Zutropfen wird noch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann 2 Stunden am Ruckfluss erhitzt.a) 17.7 g of 1-sec-butyl-2-imino-imidazolidine hydrochloride are dissolved in 100 ml of water and mixed with a solution of 29.0 g of N-propyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide in 150 ml Acetone cross-linked. A solution is added dropwise to the resulting solution of 8 g of sodium hydroxide in 35 ml of water, so that the temperature does not exceed 35 °. After the dropping, another 15 minutes stirred at room temperature, then refluxed for 2 hours.

Man dampft das Aceton im Vakuum ab und extrahiert das ausgefal- * lene OeI mit Methylcnchlorid. Die organische Phase wird getrennt, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureathylester umkristallisiert und man erhalt das l-[p-i 2- (Propylcarbamoyl)-athyl ]-phenyl·- sulfonyl]-2-imino-3-sek.butyl-imidazolidin, das bei 111-113° Sv ivnilzt .The acetone is evaporated off in vacuo and the precipitated * lene oil with methyl chloride. The organic phase is separated, washed with water and dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from ethyl acetate and the l- [p-i 2- (propylcarbamoyl) -ethyl] -phenyl · - sulfonyl] -2-imino-3-sec.butyl-imidazolidine, which is at 111-113 ° Sv ivnilzt.

Tn analogem Viel se erhalt man aus:In an analogous multiplicity one obtains from:

19,0 g 1-Cyclopentyl-^-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 2'.',0 g N-n-Propyl -;»- (Jilorsulf onyl-hydrocinnamamid das l-[p-[2-Ui-Propy I cirbainoyl) -aLhyl I -phenyl sulfonyl ]-2-imino-3-eyelopcntyl-imidazolidin, Smp. 144-146" aus Essigsäureathylester;19.0 g of 1-cyclopentyl - ^ - imino-imidazolidine hydrochloride and 2 '.', 0 g of N-n-propyl -; »- (Jilorsulfonyl-hydrocinnamamide the l- [p- [2-Ui-Propy I cirbainoyl) -aLhyl I -phenyl sulfonyl] -2-imino-3-eyelopcntyl-imidazolidine, M.p. 144-146 "from ethyl acetate;

20,4 g 1-Cyclchc'xrl -2- imLnn-imidnzolidin-hydrochlorid und 2¹J,0 g N-n-Propy 1-p-chlorsulfonyl-hydroci.nnamamid das l-[p-[2-(n-Propylcnrbai>iyl)-athyl l-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexylimidazolidin, Smp. 147-149" aus Essigsaureathyloster ,·20.4 g of 1-Cyclchc'xrl -2- imLnn-imidnzolidin hydrochloride and 2 ¹ J, 0 g Nn-propyl-1-p-chlorosulfonyl hydroci.nnamamid the l- [p- [2- (n-Propylcnrbai> iyl) -ethyl l-phenylsulfonyl] -2-imino-3-cyclohexylimidazolidine, m.p. 147-149 "from acetic acid thyloster, ·

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21,8 g 1-Cyclohcpty1-2-imino-i.nidazol.idin-hydrochlorid und 29,0 g N-n-Propyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1- [ρ- [2- (η-Propylcarbamoyl) -äthyl1 -phenylsulfonyl ]-2-Lmino-3-cycloheptyl-iirädazolidin , Smp . 144-146° aus Essigsäureäthylester; 21.8 g of 1-Cyclohcpty1 -2- imino-i.nidazol.idine hydrochloride and 29.0 g of Nn-propyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide 1- [ρ- [2- (η-propylcarbamoyl) ethyl1 - phenylsulfonyl] -2-Lmino-3-cycloheptyl-iirädazolidine, m.p. 144-146 ° from ethyl acetate;

17,8 g l-Isobutyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 29,0 g N-n-Propyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1-[ρ-[2-(η-Propylcarbamoyl)-äthyl]-phenylsulphonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin, Smp. 108-111° aus Essigsäureäthylester /Cyclohexane17.8 g of l-isobutyl-2-imino-imidazolidine hydrochloride and 29.0 g of N-n-propyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide das 1- [ρ- [2- (η-propylcarbamoyl) -ethyl] -phenylsulphonyl] -2-imino-3-isobutyl-imidazolidine, Mp. 108-111 ° from ethyl acetate / Cyclohexanes

21,8 g 1-(4-Methyl-cyclohexyl)-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 26,2 g N-Methyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1-[p-[2-(Methylcarbamoyl)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 167-168,5° aus Essigsäureäthylester;21.8 g of 1- (4-methyl-cyclohexyl) -2-imino-imidazolidine hydrochloride and 26.2 g of N-methyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide 1- [p- [2- (methylcarbamoyl) ethyl] phenylsulfonyl] -2-imino-3- (4-methyl-cyclohexyl) -imidazolidine, Mp. 167-168.5 ° from ethyl acetate;

24,6 g 1-(3,3,5-Trimethyl-cyclohexyl)-2-imino-imidazolidinhydrochlorid und 26,2 g N-Methyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1-[p-[2-(Methylcarbamoyl)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(3,3,5-trimethyI-cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 147-148° aus Essigsäure;;thylester;24.6 g of 1- (3,3,5-trimethyl-cyclohexyl) -2-imino-imidazolidine hydrochloride and 26.2 g of N-methyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide 1- [p- [2- (methylcarbamoyl) ethyl] phenylsulfonyl] -2-imino-3- (3,3,5-trimethyl-cyclohexyl) -imidazolidine, M.p. 147-148 ° from acetic acid; ethyl ester;

26,8 g l-(p-Isopropyl-l-phenylithyl)-2-imino-imidazolidinhydrochlorid und 26,2 g N-Methyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1-[p-|2-(Methylcarbamoyl)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(p-isopropyl-a-methyl-benzyl)-imidazolidin, Smp. 151-152" aus Essigsäureäthylester;26.8 g of l- (p-isopropyl-l-phenylithyl) -2-imino-imidazolidine hydrochloride and 26.2 g of N-methyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide 1- [p- | 2- (methylcarbamoyl) ethyl] -phenylsulfonyl] -2-imino-3- (p-isopropyl-α-methyl-benzyl) -imidazolidine, m.p. 151-152 "from ethyl acetate;

109811/2246109811/2246

- rr- - rr-

21,8 g 1-(A-Methyl-cyclohexyl)-2-imino-imidazolidinhydrochlorid und 30,4 g N-Isobutyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1-[ρ-[2-(Isobutyl-carbamoyl)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 158-159° aus Essigsaureathylester;21.8 g of 1- (A-methyl-cyclohexyl) -2-imino-imidazolidine hydrochloride and 30.4 g of N-isobutyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide 1- [ρ- [2- (isobutyl-carbamoyl) -ethyl] -phenylsulfonyl] -2-imino-3- (4-methyl-cyclohexyl) -imidazolidine, M.p. 158-159 ° from ethyl acetate;

20,6 g 1-(1,2-Dimethy1-butyl)-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 30,4 g N-Isobutyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1-[ρ-[2-(Isobutyl-carbamoyl)-athyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3- m (1,2-dimethyl-butyl)-imidazolidin, mp. 118-122° aus Essigsaureathylester; 20.6 g of 1- (1,2-dimethyl-butyl) -2-imino-imidazolidine hydrochloride and 30.4 g of N-isobutyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide 1- [ρ- [2- (isobutyl-carbamoyl ) ethyl] phenylsulfonyl] -2-imino-3- m (1,2-dimethyl-butyl) -imidazolidine, mp. 118-122 ° from ethyl acetate;

17,8 g l-Isobutyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 30,4 g N-Isobutyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1-[ρ-f2-(Isobutyl-carbamoyl)-athyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imldazolidin, Smp. 131-133° aus Methylathyl-keton; 17.8 g of l-isobutyl-2-imino-imidazolidine hydrochloride and 30.4 g of N-isobutyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide das 1- [ρ-f2- (isobutyl-carbamoyl) -ethyl] -phenylsulfonyl] -2-imino-3-isobutyl-imldazolidine, Mp. 131-133 ° from methyl ethyl ketone;

24,6 g 1-(3,3,S-Trimethyl-cyclohexyl)-2-imino-imidazolidin- -24.6 g 1- (3,3, S-trimethyl-cyclohexyl) -2-imino-imidazolidine-

hydrochlorid und 30,4 g N-Isobutyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1-[ρ-[2-(Isobutyl-carbamoyl)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(3,3,5-trimethyl-cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 151-153^C aus Essigsaureathylester;hydrochloride and 30.4 g of N-isobutyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide 1- [ρ- [2- (isobutyl-carbamoyl) -ethyl] -phenylsulfonyl] -2-imino-3- (3,3,5-trimethyl -cyclohexyl) -imidazolidine, m.p. 151-153 ^C from ethyl acetate;

19,0 g l-Cyclopentyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 30,4 g N-n-Butyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1- [ρ- [2-(n- Butyl-carbamoyl) -<ithy 11 -phenyl sulfonyl ] -2- imino-3-cycIopenLyi-imidazolidin, Smp. 139-141' aus Essigsäureester;19.0 g of l-cyclopentyl-2-imino-imidazolidine hydrochloride and 30.4 g of N-n-butyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide das 1- [ρ- [2- (n-butyl-carbamoyl) - <ithy 11 -phenyl sulfonyl] -2- imino-3-cycIopenLyi-imidazolidine, M.p. 139-141 'from acetic acid ester;

109811/2246109811/2246

20,6 g 1- (1, 2-Diinethyl-butyl)-2-imino-imidazolidin-hydro- ^alorid und 30,4 g N-n-Butyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1-[ρ-[2-(Butylcarbamoyl)-äthyl1-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(1,2-dimethyl-butyl)-imidazolidin, Smp. 123-125° aus Essigsaureathylester;20.6 g 1- (1, 2-Diinethyl-butyl) -2-imino-imidazolidine-hydro- ^ alorid and 30.4 g of N-n-butyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide 1- [ρ- [2- (butylcarbamoyl) ethyl1-phenylsulfonyl] -2-imino-3- (1,2-dimethyl-butyl) -imidazolidine, M.p. 123-125 ° from ethyl acetate;

20,4 g l-Cyclohexyl^-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 30,4 g N-n-Butyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1-[ρ-[2-(Butyl-carbamoyl)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 161-163° aus Aceton;20.4 g of l-cyclohexyl ^ -imino-imidazolidine hydrochloride and 30.4 g of N-n-butyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide das 1- [ρ- [2- (butyl-carbamoyl) -ethyl] -phenylsulfonyl] -2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidine, M.p. 161-163 ° from acetone;

21,8 g 1-(2-Methyl-cyclohexyl)-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 30,4 g N-n-Butyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das l-[p-[2-(Butyl-carbamoyl)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 144-.146° aus Aceton;21.8 g of 1- (2-methyl-cyclohexyl) -2-imino-imidazolidine hydrochloride and 30.4 g of N-n-butyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide l- [p- [2- (butyl-carbamoyl) -ethyl] -phenylsulfonyl] -2-imino-3- (2-methyl-cyclohexyl) -imidazolidine, M.p. 144-146 ° from acetone;

21,8 g 1-(2-Methyl-cyclohexyl)-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 27,6 g N-Aethyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1-[ρ-[2-(Aethyl-carbamoyl)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 165-167° aus Aceton;21.8 g of 1- (2-methyl-cyclohexyl) -2-imino-imidazolidine hydrochloride and 27.6 g of N-ethyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide 1- [ρ- [2- (ethyl-carbamoyl) -ethyl] -phenylsulfonyl] -2-imino-3- (2-methyl-cyclohexyl) -imidazolidine, M.p. 165-167 ° from acetone;

13,8 g l-Methyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 27,6 g N-Aethyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid r.ns 1-[p-[2-(Aethyl-carbamoyl)-athyl!-phenyl sulfonyl]-2-imino-3-methyl-imidazolidin, Smp. 95-97° aus Essigsaureathylestcr.13.8 g of 1-methyl-2-imino-imidazolidine hydrochloride and 27.6 g of N-ethyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide r.ns 1- [p- [2- (ethyl-carbamoyl) -ethyl! -Phenyl sulfonyl] -2-imino-3-methyl-imidazolidine, m.p. 95-97 ° from acetic acid ethyl ester.

10981 1 /224610981 1/2246

b) Das als Ausgangsprodukt verwendete N-Propyl-pchlorsulfonyl-hydrocinnamamid wird folgendermassen hergestellt:b) The N-propyl-pchlorosulfonyl-hydrocinnamamide used as the starting product is produced as follows:

19,1 g N-Propyl-hydrocinnamamid, Smp. 52-54°, werden portionsweise unter Rühren zu 35 ml Chlorsulfonsäure zugegeben. Anschliessend wird das Gemisch 3 Stunden bei 60° gerührt, worauf es auf Eis gegossen wird. Das ausgefallene Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand N-Propyl-p-chlor-sulfonyl-hydrocinnamamid wird als OeI roh weiter verwendet.19.1 g of N-propyl-hydrocinnamamide, melting point 52-54 °, are added in portions added with stirring to 35 ml of chlorosulfonic acid. The mixture is then stirred for 3 hours at 60 °, whereupon it is poured on ice. The precipitated product is extracted with chloroform. The organic phase is mixed with water washed, dried with sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is N-propyl-p-chloro-sulfonyl-hydrocinnamamide is used raw as OeI.

In analoger Weise erhält man aus:In an analogous way one obtains from:

16,3 g N-Methyl-hydrocinnamamid, Smp. 59-60°, das N-Methyl-pchlorsulfonyl-hydrocinnamamid, Smp. 219-221° aus Aceton-Wasser;16.3 g of N-methyl-hydrocinnamamide, melting point 59-60 °, the N-methyl-pchlorosulfonyl-hydrocinnamamide, Mp 219-221 ° from acetone-water;

20,5 g N-Isobutyl-hydrocinnamamid, Smp. 58-61°, das N-Isobutylp-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid, das als OeI roh weiter20.5 g of N-isobutyl-hydrocinnamamide, melting point 58-61 °, the N-isobutylp-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide, that as OeI raw

verwendet wird; % is used; %

20,5 g N-n-Butyl-hydrocinnamamid, Smp. 25°, das N-n-Butyl-pchlorsulfonyl-hydrocinnamamid, das als OeI roh weiter verwendet wird; 20.5 g of Nn-butyl-hydrocinnamamide, melting point 25 °, the Nn-butyl-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide, which is further used as an oil crude ;

17,7 g N-Aethyl-hydrocinnamamid, Smp. 58-60°, das N-Aethylp-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid, das als OeI roh weiter verwendet wird. 17.7 g of N-ethyl-hydrocinnamamide, m.p. 58-60 °, the N-ethyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide, which is used crude as an oil.

109811/2246109811/2246

Beispiel 2Example 2

Analog Beispiel 1 a) werden erhalten:Analogously to example 1 a) the following are obtained:

aus 20,6 g l-n-Butyl^-imino-S-äthyl-imidazolidin-hydrochlorid und 31,8 g N-n-Butyl-N-methyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1-[p-[2-(N-n-Butyl-N-methyl-carbamoyl)-äthyl]-phenylsulfonyll· 2-imino-3-n-butyl-4-äthyl-imidazolddin, OeI.from 20.6 g of l-n-butyl ^ -imino-S-ethyl-imidazolidine hydrochloride and 31.8 g of N-n-butyl-N-methyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide 1- [p- [2- (N-n-Butyl-N-methyl-carbamoyl) -ethyl] -phenylsulfonyl · 2-imino-3-n-butyl-4-ethyl-imidazolddin, OeI.

aus 21,8 g l-Cyclohexyl^-imino-S-methyl-imidazolidin-hydrochlorid und 31,8 g N-n-butyl-N-methyl-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1-[p-[2-(N-n-Butyl-N-methyl-carbamoyl)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyl-4-methyl-imidazolidin, OeI.from 21.8 g of l-cyclohexyl ^ -imino-S-methyl-imidazolidine hydrochloride and 31.8 g of N-n-butyl-N-methyl-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide 1- [p- [2- (N-n-butyl-N-methyl-carbamoyl) -ethyl] -phenylsulfonyl] -2-imino-3-n-butyl-4-methyl-imidazolidine, OeI.

aus 16,2 g l-Allyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 31,6 g Ν,Ν-Pentamethylen-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamainid 1-[p-[2-(N,N-Pentamethylen-carbamoyl)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-allyl-imidazolidin, Smp. 89-91°.from 16.2 g of l-allyl-2-imino-imidazolidine hydrochloride and 31.6 g Ν, Ν-pentamethylene-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamainide 1- [p- [2- (N, N-pentamethylene-carbamoyl) -ethyl] -phenylsulfonyl] -2-imino-3-allyl-imidazolidine, 89-91 °.

aus 21,2 g l-Benzyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 31,6 g N.N-Pentamethylen-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1-[p-[2-(N,N-Pentamethylen-carbamoyl)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-benzyl-imidazolidin, Smp. 88-90°.from 21.2 g of l-benzyl-2-imino-imidazolidine hydrochloride and 31.6 g of N.N-pentamethylene-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide 1- [p- [2- (N, N-pentamethylene-carbamoyl) -ethyl] -phenylsulfonyl] -2-imino-3-benzyl-imidazolidine, M.p. 88-90 °.

109811/2246109811/2246

aus 20,4 g l-Cyclohexyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 31,6 g NjN-Pentamethylen-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1-[p-[2-(N,N-Pentamethylen-carbamoyl)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 108-110°.from 20.4 g of l-cyclohexyl-2-imino-imidazolidine hydrochloride and 31.6 g of NjN-pentamethylene-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide 1- [p- [2- (N, N-pentamethylene-carbamoyl) -ethyl] -phenylsulfonyl] -2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidine, M.p. 108-110 °.

aus 21,8 g l-Cyclohexyl^-imino-S-methyl-imidazolidin-hydrochlorid und 31,6 g N.N-Pentamethylen-p-chlorsulfonyl-hydrocinnamamid das 1-[p-[2-(N,N-Pentamethylen-carbamoyl)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-ImInO-S-CyClOhBXyI- -methyl-imidazolidin, Smp. 109-110°.from 21.8 g of l-cyclohexyl ^ -imino-S-methyl-imidazolidine hydrochloride and 31.6 g of N.N-pentamethylene-p-chlorosulfonyl-hydrocinnamamide the 1- [p- [2- (N, N-pentamethylene-carbamoyl) -ethyl] -phenylsulfonyl] -2-ImInO-S-CyClOhBXyI- -methyl-imidazolidine, m.p. 109-110 °.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten N-substituierten p-Chlorsulfonyl-hydrocinncmamide können analog Beispiel 1 b) erhalten werden.The N-substituted p-chlorosulfonyl-hydrocinnamides used as starting materials can be prepared analogously to Example 1 b) can be obtained.

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Claims (7)

4-3151*4-3151 * 20A380020A3800 PatentansprücheClaims , IJ. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzolsulfonamids der allgemeinen Formel I,, IJ. Process for the preparation of new derivatives of the benzenesulfonamide of the general formula I, H ι R 2H ι R 2 "-CO-C₁₀H₂₁₁,"-CO-C ₁₀ H ₂₁₁ , N-HN-H in welcherin which m 2, m 2, R₁ eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe,R _{1 is} an alkyl group with 1-6 carbon atoms, an allyl group , eine Cyc]oalkylgruppe mit höchstens 5-9 Kohlenstoffatomen,a cycloalkyl group with at most 5-9 Carbon atoms, oder eine Benzylgruppe, or a benzyl group , R~ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit R ~ hydrogen or an alkyl group with höchstens 2 Kohlenstoffatomen, Ro Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,at most 2 carbon atoms, Ro is hydrogen or an alkyl group with at most 4 carbon atoms, Ri Wasserstoff oder die Methyl gruppe, oder R- und R^ zusammen eine Pentamethylengruppe bedeutet, Ri is hydrogen or the methyl group, or R- and R ^ together represent a pentamethylene group , und ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischenand their addition salts with inorganic or organic 10 9 8 11/224610 9 8 11/2246 20Λ380020Λ3800 Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel II,Acids, characterized in that one is a reactive functional derivative of a sulfonic acid of the general formula II, in welcher m, R~ und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,in which m, R ~ and R, the meaning given under formula I. have, with a compound of the general formula III, H^R2H ^ R2 M (HDM (HD H-N N-R₁ HN NR ₁ N-HN-H in welcher R-, und R~ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Saure in ein Additionssalz liberfUhrt.in which R- and R ~ have the meaning given under formula I. have, reacts, and optionally the reaction product with an inorganic or organic acid converted into an addition salt. 2. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher m, R,, R₂, Rt und R, die dort angegebene Bedeutung haben, und ihre Additions;,alze mit anorganischen oder organischen S-iuren.2. Compounds of the general formula I given in claim 1, in which m, R ,, R ₂ , Rt and R, have the meaning given there, and their additions, salts with inorganic or organic acids. 1 0 y 8 Ί i/22461 0 y 8 Ί i / 2246 ngng 3. 1- [ρ- [2- (Butylcarbamoyl)-äthyl]-pheny!.sulfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin. 3. 1- [ρ- [2- (butylcarbamoyl) ethyl] phenyl sulfonyl] -2-imino-S-cyclopentyl-imidazolidine. 4. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher m, R-, R„, R~ und R, die dort angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.4. Pharmaceutical preparations, characterized by the Content of at least one compound of the general formula I defined in claim 1, in which m, R-, R ", R ~ and R, which have the meaning given there, or one pharmaceutically acceptable salt of such a compound, in combination with an inert carrier and optionally other aggregates. 31.13/GOT/vB31.13 / GOT / vB 22.22nd 7.L97O7.L97O 10981Ί/224610981Ί / 2246