DE2038717C3 - 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing such compounds - Google Patents
2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing such compoundsInfo
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Description
in der R Acetamido - äthyl, Benzamido-äthyl, mit einem Alkylchlorid der allgemeinen Formel 2-Ureido-äthyl bedeutet.in the R acetamido - ethyl, benzamido-ethyl, with an alkyl chloride of the general formula Means 2-ureido-ethyl.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise2. Process for the preparation of the compounds of claim 1, characterized in that one in a manner known per se
a) eine 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure der allgemeinen Formela) a 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid of the general formula
20 RCl 20 RCl
in Gegenwart einer Base oderin the presence of a base or
b) ein Halogenid der unter a) angegebenen Carbonsäure mit einem Alkohol der allgemeinen Formelb) a halide of the carboxylic acid given under a) with an alcohol of the general formula
Cl —<; ;;— O — C — COOHCl - <; ;; - O - C - COOH
CH3 CH 3
mit einem Alkylchlorid der allgemeinen Formel RClwith an alkyl chloride of the general formula RCl
in Gegenwart einer Base oderin the presence of a base or
b) ein Halogenid der unter a) angegebenen Carbonsäure mit einem Alkohol der allgemeinen Formelb) a halide of the carboxylic acid given under a) with an alcohol of the general formula
ROHRAW
umsetzt, wobei R in den angegebenen allgemeinen Formeln die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.converts, where R in the general formulas given has the meaning given in claim 1 has.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch I als wirksamer Substanz.3. Medicines, indicated by a Content of a compound according to claim I as an active substance.
Die Erfindung betrifft neue 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureester. welche die Konzentralion des Cholesterins, der Triglyceride und anderer Lipoide im Blutserum vermindern.The invention relates to new 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid esters. which the concentration of cholesterol, triglycerides and others Decrease in blood serum lipids.
Verbindungen, die den Cholestcrinspiegel im Blut senken, sind bekannt. So werden in der DT-AS 11 62 370 Alkylarylcarbinolmonoester der Bernstein-, Glutar- und Maleinsäure und in der DT-AS 15 18 241 «/-Phenoxyalkylcarbonsäurepolyolestcr als Wirkstoffe genannt, die den Cholestcrinspiegel des Blutes senken. Die am meisten für diesen Zweck verwendete Verbindung ist jedoch 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylestcr. Compounds that lower the level of cholestcrin in the blood are known. In the DT-AS 11 62 370 alkylarylcarbinol monoesters of the amber, Glutaric and maleic acid and in DT-AS 15 18 241 «/ -Phenoxyalkylcarbonsäurepolyolestcr as active ingredients called, which lower the level of cholestcrin in the blood. Most used for this purpose However, the compound is 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid ethyl ester.
Gegenstand der Erfindung sind 2-(4-Chlorphenoxy )-2-methylpropionsäureester der allgemeinen FormelThe invention relates to 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid esters the general formula
ClCl
CH,CH,
/— O - C — COOR
CH3 / - O - C - COOR
CH 3
in der R Acetamido-äthyl, Benzamido-äthyl, 2-Ureidoäthvl bedeutet.in the R acetamido-ethyl, benzamido-ethyl, 2-ureidoäthvl means.
ROHRAW
umsetzt, wobei R in den angegebenen allgemeinen Formeln die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.reacted, where R in the general formulas given has the meaning given in claim 1.
Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise b) wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgeführt, das gegenüber den Reaktionspartnern inert ist. beispielsweise in Dimethylformamid, dem eine kleine Menge Pyridin zugesetzt wurde, oder in Tetrahydrofuran.In procedure b) according to the invention, the reaction is preferably carried out in a solvent carried out, which is inert towards the reactants. for example in dimethylformamide, to which a small amount of pyridine has been added, or in tetrahydrofuran.
Die erfindungsgemäßen Ester werden als Krislalle erhalten, die durch Umkristallisieren in einem geeigneten Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch gereinigt werden, beispielsweise in Toluol, Isopropyläther, Isopropylalkohol. n-Butylchlorid oder deren Gemischen.The esters according to the invention are obtained as crystals by recrystallization in a suitable Solvent or a solvent mixture, for example in toluene, isopropyl ether, Isopropyl alcohol. n-butyl chloride or mixtures thereof.
Die 2-(4-Chlorphenoxy)-propionsäure und ihre Säurehalogenide können nach bekannten Methoden erhalten werden. So wird beispielsweise durch Um-2- (4-chlorophenoxy) propionic acid and its Acid halides can be obtained by known methods. For example, by changing
4c setzung eines Alkalisalzes von p-Chlorphenol mit einem 2-Halogen-2-methylpropionsäureester in alkoholischem Medium der entsprechende 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureester erhalten. Dieser wird mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxyds oder -carbonats verseift und anschließend mit einer Säure umgesetzt, wobei man die 2-(4-Chlorphenoxy)-propionsäure erhält. Die Säure kann in ihr Säurehalogenid durch Umsetzung mit einem Halogenicrungsmittel übergeführt werden.4c settlement of an alkali salt of p-chlorophenol with a 2-halo-2-methylpropionic acid ester in an alcoholic medium, the corresponding 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid ester receive. This is saponified with an aqueous solution of an alkali metal hydroxide or carbonate and then with a Reacted acid, the 2- (4-chlorophenoxy) propionic acid being obtained. The acid can turn into its acid halide be converted by reaction with a halogenating agent.
Man kann auch p-Chlorphcnol mit Aceton und Chloroform in Gegenwart einer starken Base umsetzen und anschließend neutralisieren.You can also use acetone and p-chlorophenol React chloroform in the presence of a strong base and then neutralize.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblichen Trägersubstanzen verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten oder intravenös. Die Einzeldosis kann 5 bis 500 mg betragen.The compounds according to the invention can be administered in conventional carrier substances, for example orally in the form of capsules or tablets or intravenously. The single dose can be 5 to 500 mg be.
Die nachfolgend beschriebenen Versuchsergebnisse zeigen einen Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindüngen mit 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure. The test results described below show a comparison of the compounds according to the invention with 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid.
Männliche Holtzmann-Albinoratten mit einejri Gewich· von 130 bis 140 g wurden ungefähr 1 Woche mit einer Laboratoriumsnahrung gefüttert. Die 165 g schweren Ratten wurden dann nach dem Gewicht beliebig in mehrere Gruppen von je 10 Ratten eingeteilt und auf halbgereinigte Kasein-Rohrzuckerdiät gesetzt. Die Kontrollgruppe erhielt nur die Diät. Male Holtzmann albino rats with weight from 130 to 140 g were fed a laboratory diet for approximately 1 week. The 165 g Heavy rats were then randomly divided into several groups of 10 rats each according to their weight and put on a semi-purified casein cane sugar diet. The control group received the diet only.
Die Testverbindungen wurden durch Vermischen mit der Diät verabfolgt, und zwar wurde in einem Mörser die gewünschte Menge Testverbindunc mit 100 g Kasein der Diät fein vermählen. Nach 9 Taeen wurden durch Herzpunktion unter leichter Anästhesie mit 5 - Äthyl - 5 - (1 - methylbuiyl) - barbitursäure 2-ml-Blutproben entnommen und im Röhrchen zu 0,2 ml 0,4 n-Natriumcitrat gegeben. Im durch Zentrifugieren erhaltenen Plasma wurde nach der Methode von A be 11 und Mitarbeitern (J. B. C, Bd. 195 [1952], S. 357) das Gesamtcholesterin bestimmt. Die Ergebnisse sind in Milligramm Cholesterin pro 100 ml Plasma (d. h. mg %) angegeben.The test compounds were administered by admixture with the diet, all in one Finely grind the desired amount of test compound with 100 g of diet casein in a mortar. After 9 Taeen were performed by cardiac puncture under light anesthesia with 5 - ethyl - 5 - (1 - methylbuiyl) - barbituric acid 2 ml blood samples are taken and added to 0.2 ml 0.4 N sodium citrate in a tube. Im by centrifugation obtained plasma was according to the method of A be 11 and coworkers (J. B. C, Vol. 195 [1952], p. 357) determined the total cholesterol. The results are in milligrams of cholesterol per 100 ml Plasma (i.e. mg%) indicated.
WirkstoffActive ingredient
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure-2-ureidoäthylester
CPIB*)2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid 2-ureidoethyl ester
CPIB *)
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäurc-2-acetamidoäthylester
CPIB*)2- (4-Chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid c-2-acetamidoethyl ester
CPIB *)
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure-2-acetamidoäthylester
CPIB*)2- (4-Chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid-2-acetamidoethyl ester
CPIB *)
2-{4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure-2-benzamidoä;hylester
CPIB*)2- {4-Chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid-2-benzamidoä; hylester
CPIB *)
2-(4-ChIorphenoxy)-2-methylpropionsäure-2-benzamidoäthylester
CPIB*)2- (4-Chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid-2-benzamidoethyl ester
CPIB *)
Wirkstoff- Cholesterin rncntjeActive ingredient cholesterol rncntje
(Ge- Co Ab-(Ge Co Ab-
wichts- nähme)weight would take)
prozcniprozcni
in derin the
DiatlDiatl
0,033 220.033 22
0,033 130.033 13
0,033 110.033 11
0,033 130.033 13
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0,033 240.033 24
0,033 130.033 13
0.10 270.10 27
3535
0,10 280.10 28
4545
*l 2-(4-Chlorphenoiy)-2-methylprop!onsüure.* l 2- (4-chlorophenoiy) -2-methylpropionic acid.
Die Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen größenordnungsmäßig etwa die gleiche cholesterinsenkende Wirkung aufweisen wie die bekannte Verbindung. Die bekannte Verbindung hat aber den Nachteil, daß sie ein flüssiges Produkt ist, während die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie die Beispiele zeigen, feste Produkte sind. Für die pharmazeutische Technik ist dies jedoch ein sehr wesentlicher Vorteil, da feste Arzneimittelzubereitungen stets bevorzugt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich sehr gut zu festen pharmazeutischen Zubereitungen, wie Tabletten verarbeiten.The experiments show that the compounds according to the invention are roughly the same in terms of magnitude Have cholesterol-lowering effects like the known compound. Has the known connection but the disadvantage that it is a liquid product, while the compounds according to the invention, such as the examples show are solid products. For pharmaceutical engineering, however, this is a very important one significant advantage, since solid pharmaceutical preparations are always preferred. The invention Compounds can be processed very well into solid pharmaceutical preparations such as tablets.
2-Ureidoäthyl-2-(4-chlorphenoxy)
2-methylpropionat2-ureidoethyl-2- (4-chlorophenoxy)
2-methyl propionate
Eine Lösung von 11,65 g (0,05 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-melhylpropionyIchlorid in 35 ml Äther wird unter Rühren innerhalb von 40 Minuten zu einer Lösung von 5,2 g (0,05 Mol) 2-Hydroxyälhylharnstoff in 60 ml Dimethylformamid, das 4,4 ml Pyridin enthielt, zugesetzt. Die Temperatur wird während der Zugabe auf 00C gehalten und eine weitere Stunde gerührt. Das Rühren wird anschließend 18 Stunden bei 23 bis 25" C fortgesetzt, anschließend werden 350 ml Wasser und 75 ml Äther zugesetzt und nach Durchschütteln die Ätherschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird wieder mit 100 m' Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden vereinigt und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Abziehen der Ätherlösung im Vakuum werden 8,6 g eines kristallinen Rückstandes mit einem Schmelzpunkt von 53 bis 65° C erhalten. Die Umkristallisation aus Toluol ergibt 2-Ureidoäthyl - 2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionat mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 80,5 C.A solution of 11.65 g (0.05 mol) of 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionyl chloride in 35 ml of ether is stirred within 40 minutes to a solution of 5.2 g (0.05 mol) of 2 Hydroxyethylurea in 60 ml of dimethylformamide containing 4.4 ml of pyridine was added. The temperature is kept at 0 ° C. during the addition and stirred for a further hour. Stirring is then continued for 18 hours at 23 to 25 ° C., then 350 ml of water and 75 ml of ether are added and the ether layer is separated after shaking. The aqueous layer is extracted again with 100 ml of ether, the ether extracts are combined and washed with water After stripping off the ether solution in vacuo, 8.6 g of a crystalline residue are obtained with a melting point of 53 to 65 ° C. Recrystallization from toluene gives 2-ureidoethyl 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionate with a melting point of 79 to 80.5 C.
Analyse Tür C13H17ClN2O4:Analysis door C 13 H 17 ClN 2 O 4 :
Berechnet ... C 51,92, H 5,70, N 9,32;
gefunden .... C 52,06, H 5,71, N 9,24.Calculated ... C 51.92, H 5.70, N 9.32;
found .... C 52.06, H 5.71, N 9.24.
2-Acetamidoäthyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat 2-acetamidoethyl 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionate
Durch Verwenden von 5,16 g (0.05 Mol) 2-Acetamidoäthanol an Stelle des 2-Hydroxyäthylharnstoffs des Beispiels 1 und Ausführen der Umsetzung unter den gleichen Bedingungen und mit gleichen Mengen 2 - (4 - Chlorphenoxy) - 2 - methylpropionylchlorid, Dimethylformamid, Pyridin und Äther wie im Beispiel 1 werden 9,6 g eines Rohproduktes mit einem Schmelzpunkt von 37 bis 43° C erhalten. Die Umkristallisation aus Isopropyläther führt zu reinem 2-Acetamidoathyl - 2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionat mit einem Schmelzpunkt von 53,5 bis 55,5'C.By using 5.16 g (0.05 mol) of 2-acetamidoethanol in place of the 2-hydroxyethylurea of Example 1 and carrying out the reaction under the same conditions and with the same amounts 2 - (4 - chlorophenoxy) - 2 - methylpropionyl chloride, dimethylformamide, pyridine and ether as in Example 1 9.6 g of a crude product with a melting point of 37 to 43 ° C. are obtained. The recrystallization from isopropyl ether leads to pure 2-acetamidoethyl 2 - (4 - chlorophenoxy) - 2 - methyl propionate with a melting point of 53.5 to 55.5'C.
Analyse Tür C14H18CINO4:Analysis door C 14 H 18 CINO 4 :
Berechnet ... C 56.09, H 6,05, N 4,67;
gefunden .... C 56,41, H 5,91, N 4,65.Calculated ... C 56.09, H 6.05, N 4.67;
found .... C 56.41, H 5.91, N 4.65.
2-Benzamidoäthyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat 2-benzamidoethyl 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionate
Durch Verwenden von 8,26 g (0,05 Mol) 2-Benzamidoäthanol an Stelle des 2-Hydroxyälhylharnstoffs des Beispiels 1 und durch Ausführen der Umsetzung unter den gleichen Bedingungen und mit den gleichen Mengen 2 - (4 - Chlorphenoxy) - 2 - methylpropionylchlorid. Dimethylformamid, Pyridin und Äther wie im Beispiel 1 werden 14,4 g eines unreinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 54 bis 60°C erhalten. Die Umkristallisation aus Isopropyläther ergibt 11,6 g eines reinen 2-Benzamidoäthyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-mcthylpropionats mit einem Schmelzpunkt von 64,5 bis 660C.By using 8.26 g (0.05 mol) of 2-benzamidoethanol in place of the 2-hydroxyethylurea of Example 1 and carrying out the reaction under the same conditions and with the same amounts of 2 - (4 - chlorophenoxy) - 2 - methylpropionyl chloride . Dimethylformamide, pyridine and ether as in Example 1, 14.4 g of an impure product with a melting point of 54 to 60 ° C. are obtained. Recrystallization from isopropyl ether yields 11.6 g of pure 2-Benzamidoäthyl-2- (4-chlorophenoxy) -2-mcthylpropionats having a melting point from 64.5 to 66 0 C.
Analyse für C19H20ClNO4:Analysis for C 19 H 20 ClNO 4 :
Berechnet ... C 63,07, H 5,57, N 3,87;
gefunden .... C 63,38, H 5,50, N 3,68.Calculated ... C 63.07, H 5.57, N 3.87;
found .... C 63.38, H 5.50, N 3.68.
Trockengefüllte Kapseln, die 50 mg des aktiven Bestandteiles pro Kapsel enthalten.Dry-filled capsules containing 50 mg of the active ingredient per capsule.
Pm kapsel 2-Acetamidoäthy!-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat wird zu einem Pulver mit einer KorngrößePM capsule 2-acetamidoethy! -2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionate becomes a powder with a grain size
2-Acetamidoäthyl-2-(4-chlor- von -so Mikron vermählen, anschließend werden2-Acetamidoethyl-2- (4-chloro- from - so micron grind, then be
phenoxy)-2-methylpropionat 50 mc Lactose und Magnesiunvilcarat durch ein Siebtuchphenoxy) -2-methylpropionate 50 mc Lactose and Magnesiunvilcarat through a sieve
Lactose 144 m^ 5 mit einer Maschenweite von 250 Mikron zum PulverLactose 144 m ^ 5 with a mesh size of 250 microns to the powder
Magnesiumstearat '.. 6 mu gegeben. Die Bestandteile werden 10 Minuten ver-Magnesium stearate '.. 6 mu given. The components are mixed for 10 minutes
— mischt und anschließend in trockene Gelalinekapseln- mixes and then put into dry gelatin capsules
-00 mg Ε(.ΓώΙ|,_-00 mg Ε ( . ΓώΙ | , _
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| US64273367A | 1967-06-01 | 1967-06-01 |
Publications (3)
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