DE2033090A1

DE2033090A1 - Neue Penicilline und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2033090A1
Application number: DE19702033090
Authority: DE
Inventors: Kenneth David Horsham Sussex Hardy (Großbritannien)
Original assignee: Beecham Group Ltd Brentford, Middlesex (Großbritannien)
Priority date: 1969-07-03
Filing date: 1970-07-03
Publication date: 1971-01-21
Also published as: NL170540C; BR7020266D0; IE34347B1; IE34347L; FR2059473B1; GB1321815A; DE2033090B2; FR2059473A1; ZA704469B; DE2033090C3; BE753007A; ES381429A1; NL7009842A; AT297223B; CH571527A5

Description

" Neue Penicilline und Verfahren zu deren Herstellung " .

Priorität; 3. Juli 1969, Grossbritannien · Anmelde-Kr.l· 33 539/69

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Penicilline, welche sich von 6-Aminopenicillansäure ableiten und insbesondere als antibakterielle Mittel, als Zusatzstoffe für Viehfutter, als Mittel zur Behandlung von Mastitis beim Rindvieh sowie als therapeutische Substanz zur Behandlung von Geflügel, Tieren und des Menschen von Wert sind, insbesondere zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten, welche durch grampositive und gramnegative Bakterien hervorgerufen werden. Die erfindungsgemässen Penicilline sind deshalb von besonderer Bedeutung, weil sie oral verabreicht werden können und in dem betreffenden Lebewesen sich unter Bildung der entsprechenden oc-Carboxypenicilline zersetzen, wobei letztere eine hohe Aktivität gegenüber bestimmten Mikroorganismen des Stammes Pseudomonas aufweisen.

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_₂_ 2035090

Die erfindungsgemässen neuen Penicilline entsprechen der nachstehenden allgemeinen Formel

R. CH. CO. NH. CH — CH C

έθ : I I P^0H3 ■ (I)

0.CH₀₁R' OO -N OHiOOOH ^

In dieser bedeutet R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder die Thienylgruppe und R' ist eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, ß-Halogenalkyl-, i-Halogenalkyl-, oLß-Dihalogenalkyl-, ß-Alkoxyalkyl-, ß-Alkylthio-alkyl-, eine heterocyclische oder eine heterocyclisch substituierte Methylgruppe und enthält insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatome.

Die Erfindung bezieht sich auch auf nichttoxische Salze der Penicilline mit der Formel I und weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Penicilline,

Die nichttoxischen Salze der erfindungsgemässen Penicilline können sich von Metallen ableiten, beispielsweise von Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium. Es kann sich weiterhin um Ammoniumsalze und substituierte Ammoniumsalze handeln, die sich beispielsweise von Aminen ableiten, wie von Trialkylaminen, einschliesslich Triäthylamin,· ferner können sich diese Salze von Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin, von 1-Ephenamin, von Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, von Dehydroabietylamin, von NjN'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin und anderen Aminen ableiten, wie sie auch zur Salzbildung mit Benzylpenicillin ver-

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wendet werden. ■

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der Formel I und deren nichttoxischer Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz mit einem reaktiven Derivat einer Säure der nachstehenden Formel

• ■ . . «■

umgesetzt wird'

R. CH. COOK'

CO (II)

O.CH₂.R'

in welcher R und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Insbesondere eignen sich als reaktive Säurederivate die entsprechenden Säurehalogenide, Säureanhydride oder gemischten Anhydride, insbesondere gemischte Anhydride mit einem Alkylchlorformat. ' .

Beispiel 1 .

a) Mono-n-Butylphenylmalonat

Eine Mischung aus 27 g (0,15 Mol) Phenylmalonsäure' in 80 ml trockenem Äther wird mit 11 ml Thionylchlorid und 4 Tropfen Dimethylformamid behandelt und 2 Stunden lang auf einem Wasserbad zum Rückfluss erhitzt. Dann werden der Äther und riichtumgesetztes Thionylchlorid im Vakuum abgedampft. Der verblei-

bende Rückstand wird in 80 ml frischem trockenem Äther aufgelöst. Diese Lösung wird mit 11,1 g (0,15 Mol) n-Butanol behandelt und 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend kühlt man auf Umgebungstemperatur ab, wäscht mit 30 ml Wasser aus und

'009884/2246

extrahiert erschöpfend mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit 50'ml Äther gewaschen und dann mit 5n-Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Öl wird dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je, 50 ml Wasser gewaschen. Anschliessend trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft dann zur Trockne ab. Das verbleibende Öl wird mit Petroleumäther (Siedebereich 60 bis 80 ⁰C) angerieben, und man erhält so 22,56 g (Ausbeute? 63,7 i°) eines farblosen kristallinen Pest stoff es mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 47 ⁰C. Eine Probe wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Siedebereich 40 bis 60 ⁰C) umkristallisiert, und man erhält dadurch ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 47 bis 47,5 ⁰C.

Analyse für C..,ELgO.	0	H
	66,07	6,82 <fo
	65,76	6,82 io
	Ä.-in-ButyloxycarbonylJ-benzylpenicillin-Natriumsalz
Theorie:
gefunden:

11,81 g (0,05 Mol) des so hergestellten Mono-n-Butylphenylmalonats werden mit 50 ml Thionylchlorid vermischt, und dann erhitzt man eine Stunde lang auf einem Wasserbad auf eine Temperatur von 75 ⁰C. Überschüssiges Thionylchlorid wird an- · schliessend unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 10 ml trockenem Benzol gelöst und daftn dampft man wiederum zwecks Entfernung von noch vorhandenem Thionylchlorid ab. Der so erhaltene Rückstand wird in 250 ml trockenem Aceton auf-

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gelöst und diese Lösung setzt man unter Rühren zu einer auf 12 ⁰C herabgekühlten Lösung von 10,8 g.(O,O5 Mol) 6-lminopenicillansäure in einer Mischung aus 250 ml Wasser, 50 ml n-Natriumhydroxydlösung und 75 ml n-Watriumbicarbonatlösung sowie 125 ml. Aceton hinzu. Die Reaktionsmischung wird zwei Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit je 15O¹JnI Äther ausgewaschen und der Äther wird dann verworfen. Die wässrige Schicht wird mit 150 ml frischem Äther überschichtet und dann unter schnellem Rühren mit 5 η-Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 150 ml frischem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen und dann mit n-Hatriumbicarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 7 extrahiert. Der neutrale wässrige Extrakt wird unter verminderter Temperatur und vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird im Vakuum, über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält so 18,25 g (Ausbeute: 79»9 $) des gewünschten Penicillinnatriumsalzes in Form eines schwach-cremefarbenen nichtkristallinen Feststoffes.

Beispiel 2

a) Mono-Isobutylphenylmalonat

27 g (0,15 Mol) Phenylmalonsäure werden gemäss der Aus/ührungsweise von Beispiel 1a) in das entsprechende Mono-Säurechlorid überführt und dann mit 11,1 g (0,15 Mol) Isobutanol umgesetzt. Man erhält so 18,23 g (Ausbeute: 51,5 f< >) eines farblosen kristallinen Pe st st off-e s mit einem Schmelzpunkt von 32 bis

00 98 84/22 45

- ^e - . - . 2Q33Q9Q

43 ⁰O. Eine Probe wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther (Siedebereich 40 bis 60 ⁰G) umkristallisiert _% und man erhält so ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 41 "bis 49°G«

Analyse für C₁₅H₁₆O₄
' t' C H

Theorie: ^ 66,07 6,82$

gefunden: 66,14 6,81 ?S ■

P b) oc-(lsobutyloxycarbonyl)-benzylpenicillin-llatriumsalz

11,81 g (0.,05 Mol) des so hergestellten Mono-Isobutylphenylmalonats werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1b) in das entsprechende Säurechlorid überführt und dann mit 10,80 g (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure umgesetzt. Man erhält so 17,61 g (Ausbeute: 77,3 #) des gewünschten Penicillin-Natriumsalzes in Form eines schwach-gelbgefärbten nichtkristallinen Peststoffes.

Beispiel 3

a) Mono-n-Pentylphenylmalonat

18 g (0,1 Mol) Phenylmalonsäure werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1a) in das entsprechende Mono-Säurechiorid überführt und dann mit 8,8 g (0,1 Mol) n-Pentanol umgesetzt. Man erhält so 15,29 g (Ausbeute: 61,2 i») eines farblosen kristallinen Peststoffes mit einem Schmelzpunkt von.45 bis 47 ⁰O. Eine Probe desselben wird aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 ⁰O) umkristallisiert, und man erhält so ein Produkt mit

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C .	H
67,19	7,25
67,22	"•7,32

- 7- · 203309Q

einem Schmelzpunkt von 47,5 bis 50 ⁰G.

Analyse für C₁ JI₁₈O. . ■

Theorie:

gefunden:

b) o^^-(n-Pentyloxycarbonyl)-benzylpenicillin-Natriumsalz .·

7,5 g (0,03 Mol) des so hergestellten Mono-n-Pentylphenylmalonats werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1b) in das Säurechlorid überführt und dann mit 6,48 g (0,03 Mol) 6-Aminopenicillansäure umgesetzt. Man erhält so das gewünschte Penieill-in-Natriumsalz in einer Menge von 12,17 g (Ausbeute: 86,3 fo) in Form eines farblosen nichtkristallinen Feststoffes.

Beispiel 4

a) Mono-n-Hexylphenylmalonat

27 g (0,15 Mol) Phenylmalonsäure werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1a) in das entsprechende Mono-Säurechlorid überführt und dann mit 15,3g (0,15 Mol) n-Hexanol umgesetzt. Man erhält so 18,74 g (Ausbeute: 47,3 ^) eines farblosen-kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 27 bis 44 ⁰C. Eine Probe desselben wird aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhält so ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 28 bis 45⁰C

Analyse für C₁ ^H₂₍	D 4	0	0988	4	σ	H	63
					68,16 .	7,	80
Theorie:				68,33	7,
gefunden:				/2245

b) P^(n-Hexyloxycarbonyl)-benzylpenicillin-Natriumsalz

13,2 g (0,05 Mol) des so hergestellten Mono-n-Ife$rlphenylmalonats v/erden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1b) in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und dann mit 10,8 g ' (0,05 Mol).' 6-Aminopenicillansäure zur Reaktion gebracht. Man erhält so das gewünschte Penicillin-Uatriumsalz in einer Menge ■von 17,16 g (Ausbeute: 70,9 $) in. Porm eines cremefarbigen· nichtkristallinen Peststoffes.

Beispiel 5

^a) Mono-n-Propylphenylmalonat

27 g (0,15 Mol) Phenylmalonsäure werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1a) in das entsprechende Mono-Säurechlorid tiberführt und dann mit 9 g (0,15 Mol) h-Propanol umgesetzt. Man erhält so 23,6 g (Ausbeute: 70,9 f°) eines farblosen kristallinen Peststoffes mit einem Schmelzpunkt von 55 bis 59 ⁰C. Eine Probe desselben wird aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 ⁰O) umkristallisiert und man erhält so ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 57 - 59 ⁰C.

Analyse für C₁₉H₁ ,G.

Theorie: gefunden:

b) od-(n-Propylox.ycarbonyl)-benzylpenicillirt-Hatriumsalz

11,1 g (0,05 Mol) des go hergestellten Mono-n-Propylphenyl-

malonats werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1b)

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C	H
64,85	6,35
64,39	6,31

	C	VJI	H	.6	N	7	S
54	,29	VJl	,24	6	,33	7	,24
54	,48	, 22	,3	,29

.in das entsprechende Säurechlorid überführt und dann mit 10,8 g (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure zur Reaktion gebracht/ Man erhält so 18,85 g (Ausbeute: 85,3 1°) des gewünschten Penicillin-Natriumsalzes in Form eines schmutzig-weissen nichtkristallinen Feststoffes, Eine Probe desselben wird in Äthanol gelöst und man erhält beim Auskristallisieren ein farbloses kristallines Produkt . ' ' . '

Analyse für C₂QH₂^OgN₂S Na

Theorie:

gefunden: 54,48 5,22 6,3 7,29 #

Beispiel 6

a) Mono-Allylphenylmalonat ·

27 g (0,15 Mol) Phenylmalonsäure werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1a) in das entsprechende Mono-Säurechlorid überführt und dann mit 8,7 g (0,15 Mol) Allylalkohol zur Reaktion gebracht. Man erhält so 22,75 S (Ausbeute: 68,9 f°) eines farblosen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von

49 bis 52 ⁰C. Eine Probe desselben wird aus einem Gemisch von Benzol und Petroäther (Siedebereich 60 bis 80 ⁰C) umkristallisiert und man erhält so ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von

50 bis 52 ⁰O. ■

Analyse für C₁₂ ⁿi2°4

Theorie: gefunden:

	0	5	H
65	,45	• 5	,50
65	,44	,48

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b) ou.(Allyloxycarbonyl)-ben2iylpenicillin-Natriumsalz

11,01 g (0,05 MoI) des so hergestellten Mono-Allylphenylmalonats werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1b) in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und dann mit 10,8 g
(0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure zur Reaktion,, gebracht. Man
erhält so 19,51 g (Ausbeute: 88,7 f<>) des gewünschten Penicillin Natriumsalzes in Form eines schmutzig-weissen nichtkristallinen Peststoffes.

Beispiel 7

a) Mono-2-(2-Thienyl)-äthylphenylmalonat

27 g (0,15 Mol) Phenylmalonsäure werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1a) in das entsprechende Mono-Säurechlorid
überführt und dann mit 2-(2-Thienyl)-äthanol (19,2 gj 0,15 Mol) umgesetzt. Man erhält so 30,56 g (Ausbeute: 70,3 f°) eines
schwach-gelbgefärbten kristallinen Peststoffes mit einem
P Schmelzpunkt von 26 bis 56 ⁰C. Duroh Umkristallsieren aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Siedebereich 60 .bis 80 ⁰C)
erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 60 bis 64 ⁰C

Analyse für O₁₅H₁₄OS

CHS

Theorie: 62,05 4,86 11,05 #

gefunden: ,62,14 4,86 11,04 $>

b) <*,-/%- (2-Thienyl) -ät hoxycarbonylj-benzylpenic illin-

Natriumsalz

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14,5 g (0,05 Mol) des sjd hergestellten Mono-2-(2-Thienyl)-äthylphenylmalonati werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1b) in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und dann mit 10,8 g (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure umgesetzt. Man erhält so-22,21 g (Ausbeute: 87,1 ^) des gewünschten Penicillin-

ITatriumsalzes in Form eines gelbgefärbten nichtkristallinen

Peststoffes. ' *

Beispiel 8

a) Mono-2_t3-Dichlorpropylphenylmalonat

27 g (0,15 Mol) Phenylmalonsäure werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1a) in das Mono-Säurechlorid überführt ■ und dann mit 19,35 g CP, 15 Mol) 2,3-Dichlorpropanol zur Reaktion gebracht. Man erhält so 27,17 g (Ausbeute: 62,2 ^) eines farblosen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87 ⁰C. Eine Probe desselben wird aus einer Mischung von Benzol und Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 ⁰C) umkristallisiert. Man erhält so ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von

86 bis 87 ⁰C.	0I₂	CH Cl
Analyse für O₁₂H₁₂O.	49,51 4,16 .24,36 #
	49,72 4,15 . 24,14 1*
Theorie:	b) oL-( 2,3-Dichlorpropyloxycarbonyl)-benzylpenicillin-
gefunden:	Hatriumsalz

14,55 g (0,05 Mol) des so hergestellten Mono-2,3-Dichlor-

009884/22AS

propylphenylmalonats werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1b) in das entsprechende Säurechlorid überführt und dann mit 10,8 g (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure zur Reaktion gebracht. Man erhält so 19,91 g (Ausbeute: 78,1 $) des gewünschten Penicillin-Natriumsalzes in Form eines gelbgefärbten nichtkristallinen Peststoffes. ■ ^r ■

Beispiel 9

a) Mono-2-A'thoxyäthylphenylmalonat

27 g (0,15 Mol) Phenylmalonsäure werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1a) in das entsprechende Mono-Säurechlorid übergeführt und dann mit 13,5 g (0,15 Mol) 2-Ä'thoxyäthanol zur Reaktion gebracht. Man erhält so 19»59 g (Ausbeute: 51,8 $) eines öligen Produktes. ·

b) Q^-(2-Äthoxyäthoxycarbonyl)-benzylpenicillin-Hatriumsalz

12,6 g (0,05 Mol) des so hergestellten Mono-2-Äthoxyäthylphenylmalonats werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1b) in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und dann mit 10,8 g (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure zur Reaktion gebracht. Man erhält so 20,32 g (Ausbeute: 86,1 $) des gewünschten Penicillin-Natriumsalzes in Form eines schwach-gelb gefärbten kristallinen Feststoffes. ■ ·

Beispiel 10

a) Mono-Neopentylphenylmalonat

009884/2245

27 g (O,15 Mol) Phenylmalonsäure werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1a) in das entsprechende Mono-Säurechlorid überführt und dann, mit 13,2 g (0,15 Mol) Neopentylalkohol umgesetzt. Man erhält so 23,3 g (Ausbeute: 62,2 $£) eines farblosen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 41 · bis 46 ⁰C. - "

Analyse für C₁.H_1nO, .

0 - H

Theorie: 67,18 7,24 1*

gefunden: 67,26 7,28 #

b) du- (Neopentyloxyearbonyl)-benzylpenioillin-Natriumsalz

7,5 g (0,03 Mol) des so hergestellten Mono-Neopentylphenylmalonats werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1b) in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und dann mit 6,48 (0,03 Mol) 6-Aminopenicillansäure zur Reaktion gebrächt. Man erhält so 11,71 g (Ausbeute 83,05 f>) des gewünschten Penicillin-Natriumsalzes in Form eines schwach-gelbgefärbten nichtkristallinen Feststoffes^

Beispiel 11

a) Mono-(2-Tetrahydropyranylmethyl)-phenylmalonat

27 g (0,15 Mol) Phenylmalonsäure werden gemäss derArbeitsweise von Beispiel 1a) in das entsprechende Mono-Säurechlorid überführt und dann mit 17,4 g (0,15 Mol) Tetrahydropyran-2-methanol umgesetzt. Man erhält so 26,6 g (Ausbeute: 63,8 °/o)

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eines farblosen kristallinen Peststoffes.

Analyse für C₁₅H₁₈O.	C	H
	64,76	6,50
Theorie:	64,65	6,53
gefunden:

b) o6-(Tetrahydropyran-2-methoxycarT3onyl)~benzylpenicillin-Natriumsalz

W 5»56 g (0,02 Mol) des so hergestellten Mono-Tetrahydropyran-2-methyl'-phenylmalonats werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1b) in das entsprechende Säurechlorid übergeführt und dann mit 4,32 g (0,02 Mol) 6-Aminopenicillansäure zur Reaktion gebracht. Man erhält so 7,95 g (Ausbeute: 79,8 i°) des gewünschten Penicillin-Natriumsalzes in Form eines schwachgelbgefärbten nichtkristallinen Feststoffes.

Beispiel 12

a) Mono-Thiophen-2-methylphenylmalonat ' "

27 g (0,15 Mol) Phenylmalonsäure werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1a) in das entsprechende Mono-Säurechlorid überführt und dann mit 17,12 g (0,15 Mol) Ihiophen-2-methanol . zur Reaktion gebracht. Man erhält so 23,4 g (Ausbeute: 5.6,5 $>)■ eines farblosen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 81 ⁰C. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung' von Benzol und Petroläther (Siedebereich 60 bis. 80 ⁰C) erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt .von 82 bis 84 ⁰C

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	C	H	38	..'. 1	1	S
60	,84	4,	45	1	1	,61
60	,81	4,			,60

Analyse für C₁₄H₁₂O₄S

Theorie:
gefunden:

■"b") rt-(Thiophen-2--metho _i xycar"bonyl)-T3en2ylpenicillin-Natriuinsalz

t-

20,7 g (0,075 Mol)"¹ des so hergestellten Mono-Thiophen-2-methylphenylmalonat s werden in 150 ml trockenem Aceton gelöst und auf -5 ⁰C abgekühlt. Dann behandelt man mit einer lösung von 15,5 g (0,075 M₀I) Dicyclohexylcarbodiimid in 150 ml trockenem Aceton, welche gleichfalls.auf -5 ⁰O vorgekühlt worden ist. Diese Mischung rührt man 10 Minuten bei einer Temperatur von -5 ⁰C. Dann werden auf einmal 16,22 g (0,075 Mol) 6-Aminopenicillansäure in einer Mischung von 75 ml n-Natronlauge, 112,5 ml n-Uatriumbicarbonatlösung und 75 ml Wasser zu-= gesetzt. Diese Mischung rührt man 2 Stunden lang bei -15 ⁰C Anschliessend filtriert man durch ein Filterhilfsmittel und wäscht das Filtrat dreimal mit je 150 ml Äther aus. Diese wässrige Lösung wird mit 100 ml frischem Äther überschichtet und dann mit 5 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert.

Die Ätherschicht wird dann abgetrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 50 ml V/asser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Di_e getrocknete Ätherlösung wird mit 22 ml einer 2n-Natrium-2-äthylhexoatlösung in Methylisobutylketon behandelt, wodurch sich ein öl abescheidet. Durch Anreiben,dieses Öls mit frischem trockenem '

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Äther scheidet sich das Penicillin-Natriumsalz in einer Menge von 13,5 g (Ausbeute: 36,3 i°) in Form eines farblosen nichtkristallinen Feststoffes aus.

Beispiel 13 ■·. " " ' ·

«■

a) MonQ-n-Pentyl-3-thienylmalonat

37,2 g (0,2 Mol) 3-Thienylmalonsäure werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1a) in das entsprechende Mono-Säure-" chlorid überführt und dann mit 17,6 g (0,2 Mol) n-Pentylalkohol umgesetzt. Man erhält so 21 g (Ausbeute: 41 i°) eines rotbraungefärbten kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 50 bis 54 ⁰C Eine Probe von 1,5 g wird in Benzol gelöst, mit Tierkohle behandelt und dann zur Trockne verdampft, Durch TJmkristallsieren aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 ⁰C) erhält man schliesslich 1,28 g eines farblosen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 54 bis 55 ⁰C.

Analyse für C^H^O^,	.S.	G	H	S
	56,23	6,29	12,51 io
Theorie:	56,27	6,23	12,50 io
gefunden:			b) t*r-(n-Perityloxycarbonyl )-3-thienylmethylpenicillin-
Natriumsalz

12,8 g (0,05 Mol) des so hergestellten Mono-n-Pentyl-3-thienylmalonats werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1b) in das entsprechende Säurechlorid überführt und dann mit 1.0,8 g

I ·

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(0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure zur Reaktion gebracht. Man erhält so das gewünschte Penicillin-iiatriumsalz in Form'eines farblosen kristallinen Feststoffes in einer Menge von 10,46 g (Ausbeute: 43,9 i°)· Bas kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt, die folgenden Kenndaten : (CI>₃)₂ SO S = 0,87 (3H-, q.Methyl.)- <f - 1,35 (6H.m. Methylene) <f = 1,58 (6H.d.gem-Dimethyle) S = 3,95 (IH.s. C₃-PrOton) S =' 4,07 (2H.t .Methylen) <f= 5', 11 (ΐΗ,β,οό-Proton) S = 5,42 (2H.q. ß-Iactam) f = 7,13 1H.m. (Thiophen-Proton) S= 7,42 (2H.m.Thiophen-Protonen).

Beispiel 14

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-Fluorphenylmalonsäure als Ausgangsmaterial die Verbindung ^-(n-ButoxycarbonylO-p-fluorbenzylpenicillin-Natriumsalz hergestellt.

Beispiel 15

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird unter Verwendung von p-Hydroxyphenylmalonsäure als Ausgangsmaterial die Verbindung oL- (. Isobutoxycarbonyl)-p-hydroxybenzylpenicillin-Natriumsalz hergestellt.

In den nachstehenden Tabellen wird für eine Reihe der erfindungsgemässen Penicilline der Blutspiegel bei verschiedenen Tierarten erläutert.. Für Vergleichszwecke werden, auch die Ergebnisse mitgeteilt, welche bei Verwendung von Carboxybenzylpenicillin„ (nachstehend auch als Carbenicillin abgekürzt) erhalten

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2 O 3 3 P 9 O

werden.

Die Verbindungen, welche in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt werden, kommen in Form ihrer Natriumsalze zur Anwendung und die Bedeutung der Gruppe R' ist jeweils in- der Tabelle angegeben, während R in der Formel I die Phenylgruppe ist. Die einzelnen Verbindungen --werden einer Versuchsgruppe von Mäusen (Lebendgewicht 18 bis 22 g) oral verabreicht und zwar in einer Dosis entsprechend 100 mg freies oi-Carboxybenzylpenicillin je kg Lebendgewicht. In bestimmten Zeitäbständen v/erden jeweils Gruppen von 5 Versuchstieren getötet, schnell ausgeblutet und dann wird der Serumspiegel bezüglich seines Gehalts an.freiem P^-Carboxybenzylpenicillin mikrobiologisch untersucht, wobei die Loohplattentechnik unter Verwendung von Pseudomonas aeruginosa Ellsworth als TestOrganismus zur Anwendung kommt. In der nachstehenden Tabelle I sind jeweils die mittleren Serumspiegel angegeben.

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- 19 Tabelle I

Bei spiel	CH₂CH₃	—	U	Mittlere Serumkonzentrationen des uiz-Carboxybenzylpenicillins in/Ug/ml	30 Min.	60 Min.	90 Min.
Nr.		B₂-.	U	10 Min.	5,3	• 4,6	2,4
VJl	\ CH λ ) -z GH·?		7,2	5,8	2,0	<1
1	\ Oii rj / μ CH^z		ν 7,8	4,3	3,9	1,2
3	CH(CH₃)₂ ft ( /"ITT \	CH₃	12,0	6,7	2,5	1,5
4	CH₂OCH₂CH₃	Phenyl	*75**	6,3 8,3	5,5	2,5.
2 10	Ό	Carbenicillin	6,6 3,3	1,5	<1»5	<1,5
9	•^O^	■1,5	Of 5	<1.5
11	1,5
12	1,5	9.4		0.7
7	¹, -^ 8.1
ι -Cl		1,1	<1	<1
-	3,3	1,1
	2,7	! erkennbare Konzentration
—	keine

Ein weiterer Versuch wird mittels Ratten (Lebendgewicht 300 bis 450 g) durchgeführt, doch werden diesmal die Versuchstiere zwecks Bestimmung des Serumspiegels nicht getötet, sondern jewells einer Gruppe von 5 Ratten wird zv bestimmten Zeitabstän-

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ORIGINAL INSPECTED

den eine Blutprobe entnommen und dann in der gleichen Weise, untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefasst.

Tabelle II · ·

Bei spiel Nr.	R¹	CH₂CH₃	^^	CH₃	Mittlere Serumkonzentrationen des c^-Carboxybenzylpenicillins in /u.g/m'1	1 h.	2 h	Il	Il
5	(CH₂)₂CH₃		Phenyl	30 Min.	5,7	4,1	Il	Il
1	(OHg)₃OH₃.-	—^ 0-^	Carbenicillin ι	4,1	13,1	3,1
3	(CH₂)₄CH₃	—	11,8	5,5	1,9
4	CH(CH₃)₂	-CH₂-	2,9	2,8	1,1
2	C(CH₃)₃		1,5	5,3	2,8
10	CHCLCH₂Cl		4,7	2,2	1,2·
8	CH₂OCH₂CH₃		3,0	1,2	<1,5
9	I		1,3		O,5
11	<1,5		<1,5
12	0.5	⁴^ "1 ^S
7		Q.2	1,6
ι	8.1		ι , υ I
-		keine erkennbare Konzentration
-	Il
—	It

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Die vorstehend für Ratten beschriebenen Untersuchungen werden "bei einer kleinen südamerikanischen Affenart, (Squirrel monkeys) mit einem Lebend-Gewicht von 600 bis 1000 g wiederholt. Jede Versuchsgruppe besteht aus 5 Tieren und die angewendete Dosis entspricht 100 mg/kg Lebendgewichtt Die Ergebnisse-sind nachstehend in Tabelle III wiedergegeben.

Tabelle III . ·

Bei spiel Nr.	R¹	CH₂GH₃	Mittlere Serumkonzentrationen des t^-Carboxybenzylpenicillins in/Ug/ml	1 h	2 h
5	(CH₂)₂CH₃	30 Min.	16,7	• 14,5
1	(CH₂)₃CH₃	11,0	33,3	24,6
3	(CH₂)₄CH₃	28,8	42,0	24,4
4	CH(CH₃)₂	35,3	11,4	7,8
CVl	C(CH₃)₃	6,6 .	16,3	10,9
10	CH=CH₂	13,9	8,9	12,3
6	CHCl₀CH₂Cl	6,0	1,7	<1,5 ■-'
8	CH₂OCH₂CH₃	1,8	16,6	9,05
9	jD	16,6	3,1	0,92
11	CH₃	2,9	4,9	2,0
—	phenyl	4,1	6,8	3,9
-	Carbenicillin	7,3	29,3	,14,0 ·
	27,5	<2	<2
4,8

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Die vorstehend an Ratten beschriebenen Untersuchungen werden auch mittels Spürhunden als Versuchstiere durchgeführt, deren "Lebendgewicht zwischen 5 und 7 kg beträgt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle IV zusammengefasst.

Tabelle IV

Bei spiel Nr.	R¹	Mittlere Serumkonzentrationen des ot-Carboxybenzylpenicillins in/ug/ml	··	1 h	2 h
VJl	CH₂CH₃	30 Min		20,1	18,4
1	(CH₂)₂CH₃	18,1		10,8	7,2
3	(CH₂)₃CH₃	9,0		19,0	14,2
2	CH(CH₃)₂	13,1		12,8	11,8
-	CH₃	11,2	erkennbare	Konzent rat i on
-	Phenyl	keine
-	Carbenicillin	2,7	4,3.	4,0
keine	erkennbare	Konzentrat ion

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Claims

Patentansprüche

sowie deren nichtgiftige Salze, wobei R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder die Thienylgruppe bedeutet und R¹ eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, ß-Halogenalkyl-, •^ -Halogenalkyl-, oCß-Dihalogenalkyl-, ß-Alkoxyalkyl-, , ß-Alkylthio-alkyl-, eine heterocyclische oder eine heterocyclisch substituierte Methylgruppe ist und insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält.
2. oC-(n-Butyloxycarbonyl)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen Salze. '
3. 0(r-(n-Pentyloxycarbonyl^benzylpenicillin und seine nichttoxischen Salze.
4. oC-/2"-(2-Thienyl)-äthoxycarbonyl7-.benzylpenicillin und seine nicht-toxischen Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen gemäss Anspruch 1, Formel (I) und deren nicht-toxischer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz mit

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einem reaktiven Derivat einer Säure der nachstehenden Formel umgesetzt wird . ■

R. CH. COOH

CO (II)

: 0.CH₂.E¹ -· . *

in welcher R und R¹"die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, insbesondere mit einem Säurehaiogenid, einem Säureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid.

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