DE2029967A1 - Kittel und Verfahren zur Unterdrückung von Entzündungen bei Säugetieren - Google Patents

Description

American Cyanamid Company, Wayne/ Mew Jersey/ V.St.A,

Mittel und Verf aliren zur Unterdrückung von Entzündungen

bei Säugetieren

Die Erfindung betrifft neue therapeutische Mittel, die substituierte l~Phenyl-l-alky1-2—thioharnstoffe oder Mischungen daraus enthalten, welche Entzündungen bei Säugetieren unterdrücken, sowie ein Verfahren zur Unterdrückung von Entzündungen bei Säugetieren mit Hilfe solcher Verbindungen,

überraschenderweise wurde gefunden, daß bestimmte substituierte l-Phenyl-l-alkyl-2—thioharnstoffe Entzündungen bei Säugetieren wirksam unterdrücken. Die substituierten l-Phenyl-l-alkyl-2~thioharnstoffe für die erfindungsgemäßen Zwecke lassen sich durch folgende allgemeine Formel darstellen:

009852/2 11 BAD ORIGiNAL'

worin X 7/asserstoff, Fluor oder Chlor und R Methyl, ^ithyl, n-Propyl oder Isopropyl bedeutet. Typische Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel sind beispielsweise l-(p-Fluorphenyl) ~l*-riethyl-2-thioharnstoff, 1-(p-Chlorphenyl)-l-rathyl ^-thioharnstoff , 1- (p-Fluorphenyl) -l-n-propyi--2~-thioharn-stoff, 1~(p-Chlorphenyl)-l-n-propyl-2-thioharnstoff', 1-(p-Fluorphenyl)-l"isopropyl-2~thioharnstoff und 1- (p-Chlorphenyl) -l~i sop ropy I- 2 ■-thioharnstoff.

Die substituierten l-Phenyl~l-alkyl-2-thioha.rnstoffe nach der Erfindung können leicht durch bekannte Reaktionen hergestellt werden. So kann ein rJ-Alkylanilin mit Thiocyansäure bei erhöhten Temperaturen unter Bildung eines l~Phenyl-l-alkyl-2-thioharnstoffs /de Beer et al, J. Pharmacol. 57, 19 (1936)/ oder ein Il-Alkylanilin mit Siliciuratetraisothiocyanat unter Bildung eines l-Phenyl-l-alkyl-2-thioharnstoffs /Neville et al., Can. J. ehem. 41, 2123 (1963)/ ungesetzt werden oder man kann ein il-Alkylanilin mit Benzoylisothiocyanat zu einem 3-Benzoyl~l-phenyl-l-alkyl"2--thioharnstoff umsetzen, dessen Hydrolyse einen l-Phenyl-l~alkyl-2-thioharnstoff liefert /Frank et al., Org. Syntheses, Coll. Vol. Ill, 735 (1955)/. Diese Reaktionen zeigt das folgende Reaktionsschema:

009852/2 1U PAD ORIGINAL

(ti i

O U

ir»

0 9 8 5 2 / 2 1 U

in dem χ und R wie oben definiert sind. Die Herstellung einiger typischer Verbindungen _t die zur Behandlung von Entzündungen geeignet sind, wird noch genauer erläutert.

Die zur Behandlung von Entzündungen geeigneten Verbindungen vermögen durch *\djuvans bei Ratten induzierte

Arthritis zu unterdrücken. Dabei handelt es sich, um ". eine Standard-Laboratoriumsmethode zur Bestimmung vorteilhafter antiinflamraatorischer Aktivität ^Newböuld", Brit. J. Pharmacol., 21, 127 (19.6 3)/. Gruppen von 3 Ratten (Wistar-Stamm) mit einem Gewicht von -jeweils. 200 + 10 g wird intradermal in die rechte Hinterpfote Freud ¹S-Adjuvans (getrocknete menschliche Tuberculinbazillen) in einem Mineralölträger in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht injiziert. Testverbindungen werden einmal täglich vom 0.-ten· bis zum 1.3.-ten Tag nach der Injektion oral in einen 1 %-ig.en Stärke träger in der angegebenen Dosis in mg/kg Körpergewicht verabreicht. Kontrollratten werden in ähnlicher Weise behandelt, erhalten jedoch Salzlösung anstelle der Testverbindungen. Am 14.-ten und.21.-ten Tag nach der Injektion wird der Durchmesser der behandelten Pfote (prinäre Läsion) mit einer Mikrometerlehre gemessen, das Volumen der entzündeten Pfoten wird aus diesen Messungen geschätzt, und die Ergebnisse werden als prozentuale Inhibierung der Schwellung im Vergleich zu Kontrolltieren angegeben. Gleichzeitig werden die anderen entzündeten Stellen, zum Beispiel Ohren, Pfoten und Schwanz (sekundäre Läsionen) beobachtet und die Ratte nach dem vorhandenen Grad an Entzündung und Schwellung eingestuft» Die Einstufung erfolgt nach einer Skala von 0 bis 24,0, in der 0 ein völliges Fehlen von induzierten arthritischen"Knöteheη und 24,0 den maximalen Entzündungsgrad bezeichnet

009852/2114 BAD

et al. J. Pharmacol. Ξχρ. Ther. 152, 116 (1966)/. Für jede behandelte Gruppe wird der Mittelwert der Einstufung berechnet, und die Wirkungen jeder Verbindung werden als prozentuale Inhibierung der Kontrolleinstufung angegeben. Die Ergebnisse eines beispielhaften Tests, die in der folgenden Tabelle I zur Erläuterung angegeben sind, zeigen, daß die beschriebenen l~Phenyl-l-alkyl~2-thioharnstoffe Entzündungen bei Säugetieren wirksam unterdrücken. Tabelle I enthält ferner Vergleichswerte für Aspirin und Phenylbutazon, zv/ei Wirkstoffe, die gewöhnlich zur Behandlung von Entzündungen bei Säugetieren verwendet werden. Ein Vergleich zeigt, daß die erfindungsgemäßen l-Phenyl-l-alkyl-2-thioharnstoffe'häufig in geringerer Dosis und längere Zeit wirksam sind als die Vergleichswirkstoffe. Tabelle I zeigt ferner, daß mit den substituierten l~Phenyl-l~alkyl-2-thioharnstoffen

behandelte Tiere weiter an Gewicht zunehmen/ ein weiteres Anzeichen für das bessere Befinden der Tiere.

009 8 52/2114 BAO

Tabelle I Wirkung von l-Phenyl-l~alkyl-2-thioharnstoffen auf adjuvans-induzierte Arthritis bei Ratten

Behandlung

Dosis ntg/kg

mittlere Gewi chtszunahme (g)

primäre Läsion % Inhibierung v.Schwellungen

sekundäre

Läsion

% Inhibierung

14.Tag 21.Tag 14.Tag 21.Tag 14.Tag 21.Tag

Salzlösung (Kontrolle)

Aspirin

200

27

51

36

«rs
»ο

14

19

Phenylbutazon

75

54

72

23

24

12

1 -Äthyl-1 -pheny 1- 2 - thi oh ar ns toff

50

51

78

28

52

-* 1-Methy1-1-phenyl-2-thloharnstoff

50

46

73

30

47

l-Phenyl-l-n-propyl-2-thioharnstoff 50 70

25

55

27

41

l-Isoprqpyl-l-phenyl-2-thiohamstof f 50

49

70

32

43

1-(p-Chlorphenyl)-l-äthyl-2-thioharnstoff

50

33

59

25

37

I-(p-Fluorphenyl)-1-Äthyl-2-thioharnstoff

50

51

32

13

35

/-•ine übliche .Eigenschaft von vorteilhaften antiinflaminatorisclien i>itteln ist ihre Fähigkeit, erhöhte Körperte.'aperaturen zu senken. Die Fähigkeit der e rf inching s™ geraäßen l-Phenyl-l--alkyl-2~thioharnstoffe, hefeinduzierte Pyrexie bei Ratten rückgängig zu machen ^Uinter, Proceedings of an International Symposium on IJon-steroidal Axitiinflammatory Drugs, iiilan (196 4) , pp. 190-202/, zeigt die folgende Tabelle II. Diese Tabelle enthält auch Vergleichswerte für Aspirin und Phenylbutazon. Gruppen von drei Ratten (Wistar-Stamiü) nut einem Gewicht von jevreils 60 + 5g werden subkutan in die Ilackengegend 0,6 inl einer 40 %-igen Suspension von getrockneter Bierhefe in destilliertem Wasser injiziert. Jede Verbindung V7ird 17 Stunden nach der Injektion oral in einer Dosis von 250 lag/kg Körpergewicht in gepufferter Stärkelösung verabreicht. Kontrollratten werden in ähnlicher Weise behandelt, erhalten jedoch Salzlösung anstelle der Testverbindungen. 19 Stunden nach der Injektion wird die Eektalteinperatür jeder Ratte bestiiEvt. Die Ijrgebnisse, angegeben als Senkung .der ■ Temperatur durch Subtrahieren der mittleren Tenperatur der behandelten Ratten von der mittleren Temperatur der fiebernden Kontrollratten, zeigt die folgende Tabelle;

009852/21 U-BAO ORlQiNAL

T a b e 1 1 e II

virkung von l-Phenyl-l--alkyl~2-tiiioharnstoff en auf hefe-induzierte Pyrexie bei Ratten

Behandlung

Salzlösung (Kontrolle)

Verminderung der Temperatur, 0 Grad C

1,5

P he ny Ib ut az on

OO ' ,

απ 1-üthy 1-1 -pheny 1-2 -thioharnstoff

ro ■ ■ . ■

l-IIethyl-l-phenyl-2-thioharnstoJ

1,5

2,3

2,9

1-Phenyl-1-n-propy1-2-thioharnstoff l-Isopropyl-l-phenyl-2-thioharnstoff

3,0

1,4

- (p-Chlorphenyl) -l-äthyl-2-triioharnstof f

1-(p-Fiuorphenyl)-l-äthyl-2-thioharnstoff 2 ..O

1,6

Es wurde also gefunden/ daß die substituierten 1-Phenyl~ l-alkyl-2-thioharnstoffe zur Unterdrückung von Bnt-Zündungen bei Säugetieren sehr vorteilhaft sind, wenn sie in. ■!■■!engen von etwa 1 rag bis etwa 100 rag pro kg riör^ergev/icat und pro Tag verabreicht werclän. Jjin bevorzugter Dosierungsbereich zur Erzielung optimaler Ergebnisse beträgt etwa 1 mg bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag. Es werden solche Dosierungseinheiten verwendet,, daß einem Subjekt mit etwa 70 kg Körpergewicht in 24 Stunden insgesamt etwa 0,07 bis etwa 3,5 g Wirkstoff verabreicht werden* Die erfindungsgenäßen Verbindungen können in jeder geeigneten VTeise, zum Beispiel oral, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden.

3rfindungsgemäße ilittel mit der gewünschten Klarheit, Stabilität und Eignung zur parenteralen Anwendung werden durch Auflösen von O₇IO bis 10,0 Gewichtsprozent VJirk stoff in einem Träger erhalten, der aus einea mehrwertigen aliphatischen■■ Alkohol oder Mischungen solcher Alkohole besteht. Besonders brauchbar sind Glycerin, Propylenglycol und die Polyäthylenglycole. Die Polyäthylenglycole bestehen aus einer Mischling von nichtflüchtigen normalerweise flüssigen Polyäthylengiycoien, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und Molekulargewichte von etwa 200 bis etwa 1500 aufweisen. Die in diesem Träger gelöste Wirkstoffmenge kann 0,10 bis 10,0 Gewichtsprozent betragen, vorzugsweise werden jedoch etwa . 3,0 bis etwa 9,0 Gewichtsprozent Wirkstoff angewandt, ils können verschiedene Mischungen der vorstehend genannten nichtflüchtigen Polyäthylenglycole angewandt werden, vorzugsweise wird jedoch eine■Hischung mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa-400.verwendet.

0 09852 /2114

Die parenteralen Lösungen nach der Erfindung können außer den aktiven Verbindungen auch verschiedene Konservierungsmittel enthalten, mit denen Bakterien- und Pilzbefall verhindert werden kann. Als Konservierungemi t te 1 für solche Zwecke können beispielsweise Benzylalkohol, Myrietyl-gamaa-picoliniumchlorid, Phenylmercurinitrat, Benzalkoniumchlorid, Phenäthylalkohol, p-Chlorphenyl-alpha-glyoerinäther, Methyl- und Propylparaben und Thimerosal verwendet werden. In der Praxis ist es ferner zweckmäßig, Antioxydantien zu verwenden. Zu geeigneten Antioxydantien gehören beispielsweise Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Natriumformaldehydsulfoxylat. Im allgemeinen werden Antioxydans-Konzentrationen von etwa 0,05 bis etwa 0,2 % angewandt.

Die bevorzugte Konzentration an aktiver Verbindung beträgt 25 bis 50 mg pro ml der fertigen Zusammensetzungen, wenn die Zusammensetzungen für die intramuskuläre Injektion bestimmt sind. Die Zusammensetzungen sind gleichermaßen zur intravenösen Verabreichung geeignet, wenn sie mit Wasser oder Verdünnungs mitteln, die in der intravenösen Therapie verwendet werden, zum Beispiel isotonischer Glucose, in geeigneten Mengen verdünnt werden. Für diese Anwendung sind Anfangskonzentrationen an aktiver Verbindung bis herab zu etwa 10 bis 25 mg/ml brauchbar. Die Zusammensetzung·!! sind auch für die orale Verabreichung geeignet, wenn sie mit Trinkwasser verdünnt werden.

Die aktiven Verbindungen nach der Erfindung können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger, sie können in harte oder weiche

009852/21 U BAD

Gelatinekapseln eingeschlossen werden, sie können zu Tabletten verpreßt werden oder sie können direkt mit der Nahrung zugeführt werden. Für die orale therapeutische Verabreichung können die aktiven Verbindungen nach der Erfindung mit Trägern vereinigt und in Form von Tabletten, Pastillen/ Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi und dergleichen angewandt werden. Solche Mittel und Zubereitungen sollen wenigstens 0,1 % Wirkstoff enthalten. Der prozentuale Gehalt in den Zusammensetzungen und Zubereitungen kann selbstverständlich schwanken und zweckmäßig etwa 5 bis etwa 75 % des Gewichts der Einheit oder mehr betragen. Die aktive Verbindung ist in solchen therapeutisch brauchbaren Zusammensetzungen oder Zubereitungen in solcher Menge enthalten, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte Mittel oder Zubereitungen nach der Erfindung werden so bereitet, daß eine orale Dosierungseinheit etwa 10 bis 200 mg aktive Verbindung enthält. ·■..-·

Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können ferner folgende Stoffe enthalten: Bindemittel, zum Beispiel Tragant, Acaciagummi, Malsstärke oder Gelatine, Träger, zum Beispiel Dicalciumphosphat, Sprengmittel, zum Beipiel Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und der gleichen, und Gleitmittel, zum Beispiel Magneeiumstearat. Ferner können Süßstoffe, zum Beispiel Saccharose, Lactose oder Saccharin, oder Aromamittel, zum Beispiel Pfefferminzaroma, Wintergrünöl oder Kirschenaroma, zugesetzt werden. Wenn eine Kapsel als Dosierungseinheit verwendet wird, kann diese außer den oben genannten Stoffen einen flüssigen

009 85 272114 BAD

Träger, zum Beispiel ein fettes öl, enthalten. Verschiedene andere Stoffe können als überzüge oder zur sonstigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungseinheit vorliegen, zum Beispiel können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann, die aktiven Verbindungen, Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein Äromamittel_f zum Beispiel Kirschen- oder Orangenaroma_f enthalten. Selbstverständlich soll jeder Stoff/ der zur Herstellung einer Dosiexungseinheit verwendet wird, pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen praktisch nichttoxisch sein.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von 3~Benzoyl-l-phenyl~.l-propyl~-2--thioharnstoff

Eine Lösung von 8,5 g Ammoniumthiocyanat in 50 ml Aceton wird unter Rühren tropfenweise mit 14,1 g Benzoylchlorid versetzt. Die Mischung wird 5 Minuten unter Rückfluß erwärmt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 13,5 g N-Propy!anilin in 25 ml Aceton versetzt. Die Mischung wird 0,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann in Wasser gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und aus üthanol zu blaßgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 122 bis 124 Grad C umkristallisiert ο

2/21 η;

B e i s ρ i e 1 2 Herstellung von 1-Phenyl-l-p ropy 1-2 —thioharnstoff

Eine Lösung von 18,0 g 3-Benzoyl~l-phenyl-l-propy1-2-thi oh ar ns toff, 18 g Natriumhydroxid und 100 ml Wasser wird 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroforraextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem öligen Peststoff eingeengt, Umkristallisieren aus Benzol/Hexan liefert farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 102 bis 103 Grad C.

Beispiels

Herstellung von 3-Benzoyl-l-^isopropyl■--l·-phenyl-

2-thioharnstoff .

Eine Lösung von 25/5 g Ammoniumthiocyanat in 150 ml Aceton wird unter Rühren tropfenweise mit 42,3 g Eenzoylchlorid versetzt. Die Mischung v/ird 5 Hinuten unter Rückfluß erwärmt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 40,5 g ist-Isopropy!anilin in 75 ,ml Aceton versetzt. Die Mischung wird 0,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann in Wasser gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und aus Äthanol zu blaßgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 107 bis 108 Grad C umkristallisiert.

0098 52/2 1U

Beispiel 4 Herstellung von l-Isopropyl-l~phenyl"2--thioharnstQff

Eine Lösung von 15 g 3"Eenzoyl~l-isopropyl"l»phenyl-2-thioharnstoff, 15 g Natriumhydroxid und 100 ml Hasser wird 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Umkristallisieren des Feststoffs aus Benzol liefert farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 165 bis 166 Grad C.

Beispiel 5 Herstellung von p-Chlor~N-äthyIformanilid

Eine Mischung aus 53,6 g p-Chloranilin, 111 g Triäthylorthoforraiat und 2 g Schwefelsäure wird auf 100 Grade erwärmt, bis das Äthanol vollständig abdestilliert ist. Die Temperatur wird eine Stunde lang auf 180 Grad C erhöht, und die Flüssigkeit wird .destilliert,, wodurch., ein farbloses flüssiges Produkt vom Siedepunkt 15 4 bis 15 8 Grad C (16 ram) erhalten wird. .

Eeispiel 6 ■

Herstellung von p-Chlor-II-ä thy !anilin

Eine Mischung aus 45 g p-Chlor-N-äthylformanilia und 150 ml 10 %-iger Salzsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und mit natriumhyuro^id alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat

.00 9 8 52/21 H BAD I

-is-

getrocknet und zu einer Flüssigkeit eingeengt, deren Destillation ein farbloses flüssiges Produkt vom Siedepunkt 126 bis 128 Grad C (13 mm) liefert.

Beispie 17

Herstellung von 3-Benzoyl-l- (p-chlgrphenyl) -1-äthyl-

2-thioharnstoff

Eine Lösung von 8,5 g Ammoniumthiocyanat in 50 ml Aceton wird unter Rühren tropfenweise mit 11,7 g Benzoylchlorid versetzt. Die Mischung wird 5 Hinuten lang unter Rückfluß erwärmt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 12,8 g p-Chlor-K-athylanilin in 25. ml Aceton versetzt. Die Mischung wird 0,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann in Wasser gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und aus Äthanol zu farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 128 bis 130 Grad C umkristallisiert.

Beispiel 8 Herstellung von 1- (p-Chlorphenyl) ~l-äthyl~2--thioharnstof f

Eine Lösung von 14,5 g 3-Benzoyl-l-(p-chlorphenyl)-1-äthyl-2-thioharnstoff, 14,5 g Natriumhydroxid und 50 ml Wasser wird 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt. Umkristallisieren aus Benzol/Kexan liefert farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 115 bis 116 Grad C.

009852/2114

Beispiel 9 Herstellung von N-Xthyl-p-fluorfonnanil.ld

Eine Mischung aus ICX) g p-Fluoranilin, 200 ml Trllthylorthoformiat und 3 g Schwefelsäure wird auf 100 Grad.C erwärmt bis das Äthanol vollständig «bdestiliiert ist. Die Temperatur wird eine Stunde auf 180 Grad C erhöht» und der Rückstand wird destilliert, wodurch ein farb loses flüssiges Produkt vom Siedepunkt 123 bis 125 Grad C (12 nun) erhalten wird.

Beispiel 10 Herstellung von N-Äthyl-p-fluoranilin

Eine Mischung aus 110 g N-Äthyl-p-fluorformanilid und 360 ml 10 %-iger Salzsäure wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer Flüssigkeit eingeengt, deren Destillation ein farbloses flüssiges Produkt vom Siedepunkt 87 bis 89 Grad C (12 ram) liefert.

Beispiel 11

Herstellung von 3-Benzoyl-l-äthyl°l~(p"fluprphenyl)_ii·';

2-thioharnstoff

Eine Lösung von 21 g Ammoniumthlocyanat in 200 ml Aceton wird tropfenweise unter Rühren mit 36 g Bensoyi-

Chlorid versetzt. Die Mischung wird 5 Minuten unter Rückfluß erwärmt und dann tropfenweise mit @iner

0098S2/21U 0AD ORIGINAL

Lösung von 35 g N-Äthyl-p-fluoranilin in 30 al Aceton versetzt. Die Mischung wird 0,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und in Wasser gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und aus Äthanol zu farblosen Kristallen vom Schneispunkt 98 bis 99 Grad C umkristallisiert.

Beispiel 12 Herstellung von l-Äthyl-l-(p-fluorphenyl)^-thioharnstoff

Eine Lösung von 51 g 3-Benzoyl-l-äthyl-l-(p-fluorphenyl)— 2-thioharnstoff, 29 g Natriumhydroxid und 350 ml Wasser wird 3 Stünden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt. Umkristallisieren aus Benzol/Hexan liefert farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 113 bis 114 Grad C.

Beispiel 13 Herstellung von Kapseln

Ingrediens mg pro Kapsel

l-Ph«nyl-l-a*thyl~2-thioharaetoff 50

Stlrfc« 80

Hagnesiumstearat 5

0098S2/21U

Der Wirkstoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden miteinander vermischt. Mit der Mischung werden hartschalige Kapseln geeigneter Größe mit einem Füllgewicht von 135 mg pro Kapsel gefüllt.

Beispiel 14 Herstellung von Tabletten

Ingrediens mg pro Tablette

l-Phenyl-l-isopropyl-2-thioharnstoff 100

Lactose 200

Maisstärke (zum Mischen) 50 Maisstärke (für Paste) 50 Magnesiumstearat 6

Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke (zum Mischen) werden miteinander vermischt. Die Maisstärke (für Paste) wird in Wasser in einem Verhältnis von 10 g Maisstärke pro 80 ml Wasser suspendiert und zur Erzeugung einer Paste unter Rühren erwärmt. Diese Paste wird dann zum Granulieren der Pulvermischung verwendet. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maechenweite von 2,38 nun (Sieb Nr. 8) geführt und bei 49 Grad C (120 Grad F) getrocknet.

Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweit· von 1,19 mm (Sieb Nr, 16) geführt. Die Mischung wird mit dem Magnesi tame tear at gleitfähig gemacht und in einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält 100 mg Wirkstoff.

00ÖÖ52/21U SAD ORIGINAL

	40	ml
	150	mg
	90	mg
	10	mg
	10	mg
	50	mg
ad	100	ml

B ei spiel 15 Herstellung eines oralen Sirups

Ingrediens

l~(p-Chlorphenyl)-l~äthyl-2-thioharnstoff 5000 mg

Sorbitlösung (70 % K.F.) Hatriumbenzoat Sucaryl Saccharin roter Farbstoff (F.D. & G. No. 2) Kirschenaroma destilliertes Wasser

Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben und der ?;^rirkstoff wird darin suspendiert. Dieser Lösung werden Sucaryl, Saccharin, ?>Tatriumbenzoat, Kirschenaroma und Farbstoff zugesetzt und darin gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt.

Anstelle der in der vorstehenden Rezeptur angegebenen Ingredientien können andere Bestandteile verwendet werden. Beispielsweise kann ein Suspendiermittel wie Bentonitmagma, Traganth, Garboxyraethylcellulose oder Hethylcellulose verwendet werden. Phosphate, Citrate oder Tartrate können als Puffer zugesetzt werden. Als Konservierungsmittel können Parabene, Sorbinsäure und dergleichen eingebracht werden, und es können andere Aromamittel und Farbstoffe anstelle der oben angegebenen verwendet werden.

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Beispiel 16

Herstellung einer intramuskulären Zubereitung Ingrediens Menge

l-(p-Fluorphenyl)-l-n-propyl-2-thioharnstoff 2,5 %

Parabene (4 : 1 Mischung aus Methyl- und

Propylparaben) 0,1 %

Wasser für Injektionszwecke ad 100 %

Die Parabene werden in etwa der Hälfte des Volumens des Wassers für Injektionszwecke bei 80 Grad C unter Rühren gelöst. Die Lösung wird auf unter 40 Grad C abgekühlt, und der Wirkstoff wird darin gelöst. Die abgekühlte Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf das Endvolumen eingestellt und dann durch sterile Filtration durch ein geeignetes Filter sterilisiert.

009852/21 U

Claims (5)

1. Patentans.p r ü-c he

   .1. Therapeutisches Mittel zur Unterdrückung von Entzündungen bei Säugetieren mit einer Wirkstoffdosis von etwa 1 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel

   worin X Wasserstoff, Fluor oder Chlor und R Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl bedeutet, und einen pharmazeutischen Träger enthält.
2. 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Wasserstoff und R Methyl bedeutet.
3. 3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Wasserstoff und R Isopropyl bedeutet.
4. 4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X p-Chlor und R Äthyl bedeutet.
5. 5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafi X Wasserstoff und R Äthyl bedeutet.

   009852/21U