DE2027750A1

DE2027750A1 - Thiazolindinderivate, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2027750A1
Application number: DE19702027750
Authority: DE
Inventors: Lajos Dr.; Borsi Jozsef Dr; Elek Sandor Dr.; Elekes Istvan Dr.; Andrasi Ferenc Dr ; Budapest Toldy
Original assignee: Gy6gyszerkutat6 Intezet, Budapest
Priority date: 1969-06-05
Filing date: 1970-06-05
Publication date: 1970-12-17
Also published as: GB1305725A; NL7008163A; FR2052936B1; FR2052936A1; SE368404B; US3671537A; DK125096B; AT296977B; CH531531A

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES 806 DACHAU bei MÜNCHEN PATENTANWALT AM HEIDEWEG 2 TELEPHON: DACHAU 43 71

Postscheckkonto München 1368 71 ' Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadt- «parkasse Dachau-Indcrsdorf

P 272-

Beschreibung zur Patentanmeldung

GYOGYSZERKUTATO INTEZET

Budapest, Ungarn

betreffend

Thiazolidinderivate, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung

derselben '

Die Erfindung betrifft neue Thiazolidinderivate einschließlich ihrer Salze mit Säuren, ihre Verwendung, insbesondere als Mittel zur Steigerung der krampferregenden Wirkung und den interneuronale Reflexe hemmenden Heilmitteln entgegenwirkende Mittel, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Aus dem technischen Schrifttum sind einige in der 2-Stellung des Thiazolidinringes eine substituierte Iminogruppe aufweisende 3-Phenylthiazolidine (R. Andreasch, Monatshefte 4, 131 fi883j; P. Kucera, Monatshefte 35, 137 [1914·]; L. Dashen und R. Q. Brewter, Trans. Kansas Acad. Sei. 40, 103 [1937])» die durch Umsetzung von 1,3-disubstituierten Thioharnstoffen mit 1,2- -Dibromäthan hergestellt werden, bekannt.

Es wurde nun festgestellt, daß neue 2-Alkylimino-3-phenylbhiazolidinderivate, welche in den 2- und 6-Stellungen des

- 2 0098517 2242

^: 20277S0 - ζ -

Phenylrsstes Chlor aufweisen und gegebenenfalls in der 4-Stellung des ThiazolidinrinRes durch einen Methyl-, Äthyl- oder Oxymethylrest substituiert sind, wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind daher Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel

N-

worin R für einen 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkyl- '■ rest steht und R^. Wasserstoff oder einen Methyl-, Äthyloder Oxymethylrest bedeutet, sowie ihre Salze mit pharinakologisch brauchbaren organischen oder anorganischen Säuren.

|| Die Erfindung umfaßt alle Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Gemische der Stereoisomere sowohl in Form der freien Basen als auch in Form der Salze mit Säuren beziehungsweise Säureadditionssalze.

Ferner sind erfindungsgemäß pharmazeutische Präparate, welche 1 beziehungsweise mehrere oder obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen, vorgesehen.

Eine der wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich ihrer Salze mit

, . > . 00985172242

20277S0

Säuren besteht darin, daß sie infolge ihrer spezifischen auf das Zentralnervensystem ausgeübten Wirkung die durch Strychnin auf die Rückenmarkreflexe ausgeübte stimulierende Wirkung steigern j ohne selbst an sich eine krampferregende Wirkung zu haben» Die diesbezüglichen Angaben sind in den folgenden Tabellen I und II zusammengestellt.

Tabelle I

Steigerung der krainpferregenden beziehungsweise konvulsiven Wirkung von Strychnin bei Mäusen nit Hilfe von 2-Methylimino-5-(2,6-dichlorpheny1)-4-methy1thiazolidin

Intraperitoneale (i.p.) Dosis in mg/kg	Anzahl der Tiere	Durchschnitts dauer der In fusion in Sekunden	Durchschnitts menge des ver abreichten Strychnine in cnr
O ( Kontroll ver su c h )	50	64,4	0,402
5,125	50	57,5	0,558
6,25	30	50,5	0,516
12,5	50	41,9	0,262

Bei den in der Tabelle I angegebenen Versuchen war die Kon zentration der Strychnininfusionslösung 50yug/cnr und die Infusionsgeschwindigkeit betrug 0,575 cnr/Sekunde.

Auf Grund der Tabelle I ist festzustellen, daß unter dem Einfluß der Vorbehandlung mit 2-Methyliiaino-5-(2,6-dichlorphenyl)-4-methylthiazolidin die Zeitdauer der intravenösen In fusion der standardisierten Staychninlösung und die Menge des

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zur Auslösung von Krämpfen beziehungsweise Konvulsionen nÖti- " gen. Strychnine mit der Erhöhung der Dosis herabgesetzt wurden.

Die Steigerung der krampferregenden Wirkung des Strychnin^ bei Ratten wurde in der Weise festgestellt_s daß zuerst aus der Dosis/lf/irkung-Kurve die bei JO% krampferregende Dosis von Strychninnitrat ermittelt wurde; bei intraperitoneale.r Behandlung ergab sich diese Dosis au 1,5 mg/kg» Nach einer intraperitonealen Vorbehandlung mit verschiedenen Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde diese Strychnindosis verabreicht und die Anzahl der Krämpfe beziehungsweise Konvulsionen zeigenden Tiere festgestellt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.

«= 5

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Tabelle II

Steigerung der krampferregenden Wirkung von Strychninnitrat bei Ratten (standardisierte intraperitoneale [^i.p.J Strychnindosis von 1,5 mg/kg) ■

Verbindung	Intraperitoneale	·,	Anzahl	100	Krämpfe beziehungsweise	-	58,2
	(i.p.) Dosis		der		Konvulsionen zeigende		75,0
	in		Tiere		Tiere		83,4
	rag/kg	-		in %
Kontroll		12	30,0
versuch		12
2~Methyl-		12
imino-3-		12
-(2,6-di-	2,5		50,0
chlor—	5,0		75,0
phenyl)-	10,0		75,0
-4-methyl-	20,0		91,6
thiazoli-
din		12
2-Methyl-		12
imino-3-		12
-(2,6-di-
chlor-	5,0
phenyl)-	10,0
-4-oxy-	20,0
methyl-
thiazoli-
din

nt) 9 BSI /7lht

Eine weitere interessante 7/irkung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß sie der Wirkung der die interneuronale Reflexe hemmenden Heilmittel beziehungsweise Pharmakone entgegenwirken. Diese Wirkung wurde bei Mäusen mit Hilfe des "Rota-rod-Tests" (Gross und Mitarbeiter, Schweiz, Med. Wochenschr. 85, 305 ^^553)$ wodurch nachgewiesen wurde, daß bei einer Vorbehandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die muskelentspannende beziehungsweise muskelrelaxierende Wirkung des die polysynaptischen Reflexe hercnenden N-Isopropyl~2-methyl-2-n-propyl-1,5-pi^lopandioldicarbamates (Carisoprodol) in beträchtlichem Maße herabgesetzt wurde, ermittelt» Diesbezügliche Angaben sinäin der folgenden Tabelle III zusammengestellt, wobei s.c. subkutan und i„p„ intraperitoneal bedeuten« Das N~Isopropyl-2~methyl-2-n-propyl-1,5- -propandioldicarbamat wurde 10 Minuten nach der subkutanen Behandlung injiziert»

- 7

Π Π α '> ^ 1 / ~> '^v A Ϊ

·&-■ 'v*- if ..-

Tabelle III

Die der durch N-Isopropyl-S-mcthyl-S-n-propyl- -1,3-propandioldicarbamat bei Mäusen hervorgerufenen muskelentspannenden beziehungsweise inuske Ire laxierenden Wirkung entgegenwirkende Wirkung von 2-Kethylimino-3-(2,6-dichlorphenyl)- -4-methylthiazolidin

Anzahl der Tiere	Behandlung	Dosis in mg/kg	Art der Behand lung	Anzahl der entspannten be- . ziehungsweise re laxierten Tiere in % *
50 .	PhyBiologische NaCl- -Lösung + N-Isopropy1-2-me thy 1- -2-n-propyl-1,5-pro- pandioldicarbamat	0,1 cm⁵/ /10 g 100,0	S. C. i.p.	70
50	2-Ketliylimino-5-(2₁6- -dichlorpheny1)-4- -oethylthiazolidin + N-Isopropy 1-2-me thyl- -2-n-propyl-1,3-^to- pandioldicarbaniat	1,0 100,0	s.c. i.p.	40
50	2-i.^r.e t hy I imino- 5- (2,6- -dichlorphenyl)-4- -methylthiazolidin + N-I sopropyl-2-nEticrl- -2-n-propyl-i,3-pro- pandioldicarbamat	3,0 100,0	S. C. i. p.	26

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— 8 -

10 Minuten nach der letzten Behandlung wurde die Anzahl der binnen 2 Minuten abgefallenen Tiere in % ermittelt.

Auf Grund der obigen Ergebnisse ist festzustellen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine spezielle psychotonische Wirkung aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Thiazolidinderivate werden aus dem gastrointestinalen Trakt gut resorbiert und ihre pharmalcologischen Wirkungen entwickeln sich auch bei peroralor Verab- „

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reichung. Das mit dem C-Xsotop markierte 2-Methylimino-3- -(2,6-dichlorphenyl)»4-methylthiazolidin kann nach einer peroralen Verabreichung in einer Dosis von 30 mg/kg bei Ratten binnen einiger Minuten im Blut nachgewiesen werden; der maximale Wert erscheint 2 Stunden nach der Verabreichung, wobei der Durchschnittswert des Blutniveaus 14 iug/cnr beträgt. Aus den mit 2-Methyliraino~3~(2_t6-diehlorphenyl)-4-methylthiazolidin durchgeführten Untersuchungen kann darauf geschlossen werden, daß die Verbindung durch die Blutliquorschranke hindurchgeht, das Zerebrum erreicht und nach Injizieren einer intraperitonealen (i.p.) Dosis von 10 mg/kg einen maximalen Wert von 3»1 2^/S iⁿ d-^er 15-ten Minute zeigt« Die Verbindung wird aus dem Organismus verhältnismäßig schnell abgeführt und nicht kumuliert. Die gute Resorption wird auch dadurch" bewiesen, daß binnen 24 Stunden etwa 60% der peroral verabreichten Menge den Körper mit dem Urin verläßt..

Die akute Toxizität der Verbindungen 2™Methylimino-3~ -(2,6-dichlorphenyl)-4-methylthiazolidin und 2-Methylimino- -3-(2,6-dichlorphenyl)-4-oxymethylthiazolidin ist in der Tabelle IV zusammengestellt·

„ 9 .

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Tabelle IV

Akute LDcQ-Werte bei Mäusen

Verbindung	LD^-Werte 50 _bei	intraperi-
	peroraler (p.o.)	tonealer
	Behandlung	(i.p.) Be
		handlung
		55,0
2-Methylimino-5-(2,6-dichlor-	120
phenyl)-4—methylthiazolidin
2-Methylimino-3-(2,6-dichlor-		80,0
pheny 1) -4-oxyme thy 1 thia-	250
zolidin

Aus den akuten LDc_O-Werten bei Mäusen ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine verhältnismäßig niedrige Toxizität aufweisen; gleichzeitig ist der kleine Unterschied zwischen den parenteralen und peroralen Dosen ein weiterer Beweis dafür, daß die Verbindungen aus dem gastrointestinalen Trakt leicht resorbiert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Ausführungsform der Erfindung in der Weise hergestellt werden, daß ein Thioharnstoff der allgemeinen Formel

I!

- R

II

- 10 -

.0098 5 1 /.2 2 42

' ' ' 20277ÖU

- ίο -

worin R wie oben festgelegt ist, mit einem Dihalogenid der allgemeinen Formel

. Hai - X - Hai III

worin Hai für Halogen steht und X eine nicht substituierte oder durch einen Methyl-, Äthyl- oder Oxymethylrest substituierte Äthylengruppe bedeutet, umgesetzt wird. So kann X die Reste

	H	c - ,	H	und	H	- C
	[	H₂	ι·		I	H₂
-C-C- ,	-σ		- C - C -		- C	₂0ΙΙ
Hp Hp	ι CH,		f TT C₂H₅ ²		I
			CH
darstellen.

Als Dihalogenide der Formel III können zweckmäßigerweise Chlor-, Brom- oder Jodderivate, beispielsweise 1,2-Dibromäthan, 1,2-Dibrompropan, 1,2-Dibrombutan und 1,2-Dibrompropanol(3), verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 8 Mol, bezogen auf den Thioharnstoff der Formel II, eingesetzt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in den Dihalogeniden der allgemeinen Formel III als Lösungsmitteln bei der Siedetemperatur des Gemisches- durchgeführt» Andere Lösungsmittel, wie 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisende 1-wertige aliphatische Alkohole, beispielsweise Äthanol, n-Butanol oder Isoamylalkohol, können ebenfalls verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen basische Eigenschaften und bilden mit Säuren Salze. Wenn diese Salze aus der freien Base herzustellen sind, wird dies durch Umsetzen der freien Base mit der entsprechenden Säure, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, das die Isolierung ermöglicht,

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durchgeführt. Für diesen Zv/eck können sowohl anorganische als auch organische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure,Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mandelsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure und andere pharraakologisch brauchbare Säuren verwendet werden.

Falls ein Säureadditionssalz in die freie Base überführt werden soll, ist es zweckmäßig, das Salz in einem entsprechenden Lösungsmittel zu lösen, die Lösung mit einer basischen Substanz, wie Hatriumhydroxyd, zu neutralisieren und die erwünschte Base durch Absaugen, Extrahieren oder ähnliche Verfahrensweisen zu trennen.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind vorstehend und nachfolgend unter den freien Basen sinngemäß auch die entsprechenden Salze mit Säuren inbegriffen zu verstehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich ihrer Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls zusammen mit anderen pharn.akologisch wirksamen Verbindungen und/oder Träger-, Binde-, Netz-, Füll- beziehungsweise Geschmacksmitteln und ähnlichen Kitteln, in Arzneimittelprä- a parate in fester Form, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln beziehungsweise Zäpfchen, oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, beziehungsweise injizierbare Präparate, überführt und in diesen Zubereitungsformen verabreicht werden. Die Präparate können beispielsweise zur oralen, parenteralen beziehungsweise rektalen Verabreichung geeignet sein. Sie können als Träger geeignete inerte feste oder flüssige Träger, beispielsweise Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Wasser, Polyalkylenglykole, Magnesiumcarbonat und ähnliche Substanzen, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können wie bereits erwähnt gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe, beispielsweise Emulgiermittel, Netzmittel und Stabilisierungs-

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mittel, und, falls erwünscht, weitere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate können mittels an sich bekannter Verf ahrensweisen dar pharmazeutischen Industrie in der Weise hergestellt werden, daß der V/irkstoff mit inerten festen oder flüssigen organischen beziehungsweise anorganischen Trägern und gegebenenfalls mit weiteren therapeutisch wirksamen Verbindungen vermischt wird.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurden 20 g 1-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylthioharnstoff mit 20 cm^ 1,2-Dibrompropan und 20 cm^ Isoamylalkohol 15 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde nach dem Abkühlen abgesaugt und mit Dibromäthan und darauffolgend mit trockenem Äther gewaschen. Das in dieser Weise erhaltene 2-Methylimino-3-(2,6-dichlorphenyl)-4-methylthiazolidinhydrobromid (16 g) wurde in 70 car heißem Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht* Das ausgefallene Produkt wurde mit Chloroform aufgenommen und das Lösungsmittel v/urde abdestilliert. In dieser Weise würde als Rückstand 2-Methylimino- -3-(2,6-dichlorphenyl)-4-methyltiiiazolidin mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 69⁰C erhalten.

Der als Ausgangsverbindung verwendete 1-(2_f6-Dichlorphenyl)·- -3-methylthioharnstoff ist durch Umsetzen von 2,6-Dichlorphenylisothiocyanat mit Methylamin hergestellt worden und. hat einen Schmelzpunkt von 181 bis 183°C.

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Beispiel 2

Eis wurden 35 g 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-methylthioharnstoff mit 35 cnr· 1,2-Dibrompropanol(3) und 35 ein* Isoamylalkohol 20 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wurden dem Reaktionsgemisch. 35 oar trockener Äther zugesetzt, worauf der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Dibromäthan und darauffolgend mit trockenem Ither gewaschen wurde. Das in dieser Weise erhaltene 2-Methylimino-3-(2,6-dichlorphenyl)-4- -O3q7methylthiazolidinhydrobromid (25 g) wurde in 600 crn^ heißem Wasser gelost und die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht· Das ausgefallene 2-Methylimino-3-(2,6-dichlorphenyl)-^z»-~oxymethylthiazolidin schmolz nach dem Umkristallisieren aus absolutem Ithacolbei 188 bis 190⁰C.

Patentansprüche

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Claims

Patentansprüche
1.)) Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel

N V

worin R für einen 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylrest steht und R^ Wasserstoff oder einen Methyl-, - Äthyl- oder Oxymethylrest bedeutet, sowie ihre Salze mit pharmakologisch brauchbaren organischen oder anorganischen Säuren *

.2.) Thiazolidinderivate nach Anspmich 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylreatj für den R steht, 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweist.

3.) 2-Kethylimino-3~(2,6-dichlorphönyl)-4-methylthiazolidin und seine Salze mit pharmakologisch brauchbaren Säuren.

4.) 2-.Methjlimino-3-{2_>6*dichlorphenyi)*4*oxyinethylthiazolidin und seine Salze mit pharmaJröloglsch brauchbaren Säuren,

5») Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet.durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis * als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.

6.) Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 5» dadurch ge-

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kennzeichnet, daß öie auch geeignete feste oder flüssi ge pharmazeutische Träger enthalten.

7·) Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen,. Emulsionen, ■Suspensionen odor in,}izierbaren Präparaten vorliegen.

8.) Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 5 ^is 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer mindestens 1 Verbindung nach Anspruch 1 biß 4 eine weitere pharmazeutisch wertvolle Verbindung enthalten.

9·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel Cl

II

worin R wie in den Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt ist, mit mindestens einer äquiinolaren t!enge eines Dihalogenides der allgemeinen Formel

Hai - X - Hai III

worin Hai für Halogen steht und X eine nicht substituierte oder durch einen Kethyl-, Xthyl- oder Oxymethylrest substituierte Äthylengruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Um setzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

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BAD ORIGINAL

10.) Verfahren nach Anspruch 9₅ dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung im Dihalogenid der allgemeinen Formel III als Lösungsmittel beim Siedepunkt des Reaktionagemisches durchführt.

11.) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem 2 bis $ Kohlenstoffatome aufweisenden 1-wertigen aliphatischen Alkohol beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.

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