DE2027436A1 - Sulphenylurea cpds, hypoglycaemics - Google Patents

Abstract

Sulphenylurea cpds, hypoglycaemics Cpds. corresp. to formula (where R1 is opt. branched 1-4C alkyl, phenyl opt. substd by 1-3C alkoxy, CH3 or CF3 or 1 or 2 halogen atoms in 2-posn. and Cl in 5-posn, phenyl alpha-naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl (1)-indanyl (1)- or benzoyl substd. with 1-2C alkyl or adamantyl (1)-; A is C-C bond or 1-5C divalent aliphatic hydrocarbon gp. opt. substd. by phenyl; and n is 1 or 2).

Description

Sulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung [Zusatz zum DBP ............. (Deutsche Patentanmeldung P 19 33 388.1)] Im DBP ,,........ (Aktenzeichen P 19 33 388.1) werden Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel in der R1' einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylgruppe, ein Chloratom oder durch eine Methoxygruppe in 2-Stellung und ein Chloratom in 5-Stellung substituierten Phenylrest, einen a-Naphthylrest, einen 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-(1)- oder einen Indanyl-(1)- oder Banzoylrest, R2t den n-Butylrest, einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen substituierten Cycloalkylrest mit 5 - 8 Ring-Kohlenstoffatomen oder einen Adamantyl-(1)-Rest und A' eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder einen gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierten bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie ihre physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze, welche eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung in niederen Dosen aufweisen un a eine sehr geringe Toxizität besitzen, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.Sulphonylureas and process for their production [Addition to the DBP ............. (German patent application P 19 33 388.1)] In the DBP ,, ........ (file number P 19 33 388.1 ) are sulfonylureas of the general formula in which R1 'is a straight-chain or branched saturated alkyl radical with 1-4 carbon atoms, a phenyl radical optionally substituted by a methoxy, methyl or trifluoromethyl group, a chlorine atom or by a methoxy group in the 2-position and a chlorine atom in the 5-position, an a -Naphthyl radical, a 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl (1) or an indanyl (1) or banzoyl radical, R2t the n-butyl radical, a cycloalkyl radical with 5 - optionally substituted by an alkyl radical with 1 - 2 carbon atoms 8 ring carbon atoms or an adamantyl (1) radical and A 'denotes a carbon-carbon bond or a divalent aliphatic hydrocarbon radical with 1 - 5 carbon atoms optionally substituted by a phenyl radical, as well as their physiologically compatible alkali and alkaline earth salts, which are a have a very good blood sugar lowering effect in low doses and a have a very low toxicity, and a process for their preparation b written.

Es wurden nun gefunden, daß die bisher nicht beschriebenen Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I, in der R1 einen durch einen Alkoxyrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituierten Phenylrest, einen Diphenyl- oder α-Naphthylrest, R2 den Cyclohexylrest und A die Äthylidengruppe, n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Alkali- oder Erdalkalisalze die gleichen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften besitzen und sich nach dem gleichen Verfahren herstellen lassen.It has now been found that the previously not described sulfonylureas of the general formula I, in which R1 is a phenyl radical substituted by an alkoxy radical with 2 to 3 carbon atoms, by one or two halogen atoms, by a methyl or trifluoromethyl group, a diphenyl or α-naphthyl radical, R2 is the cyclohexyl radical and A is the ethylidene group, n is the number 1 or 2 mean, and their physiologically compatible alkali or alkaline earth salts have the same valuable pharmacological properties and can be produced by the same process.

Gegenstand der Erfindung sind somit die neuen Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I, deren physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.The invention thus relates to the new sulfonylureas general formula I, their physiologically compatible alkali and alkaline earth salts and a method for their production.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung einer Acyl-7-sulfonyl-Verbindung der allgemeinen Formel II, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, Y R III wobei R1, A, R2 und n die oben angeführten Bedeutungen aufweiaen und entweder x eine freie Aminogruppe und Y eine Isocyanatgruppe oder X den Rest eines Carbaminsäureesters der Formel -NH-C00-Alk, wobei Alk einen niederen Alkylrest darstellt, und Y eine freie Aminogruppe bedeutet.The new compounds are prepared by reacting an acyl-7-sulfonyl compound of the general formula II, with a compound of the general formula III, YR III where R1, A, R2 and n have the meanings given above and either x is a free amino group and Y is an isocyanate group or X is the radical of a carbamic acid ester of the formula -NH-C00-Alk, where Alk represents a lower alkyl radical, and Y represents a free amino group.

Die Umsetzung eines Sulfonamids der Formel II mit einem Isocyanat der Formel III erfolgt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel vorsugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base und vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C. Die Reaktion kann prinzipiell auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden, die Reaktionsdauer ist jedoch dann beträchtlich länger. Als organische Basen kommen Alkalihydroxide in Frage, als tertiäre organische Basen beispielsweise Pyridin; zweckmäßig wird zunächst ein Alkalisal des Sulfonamids der Formel II durch Umsetzung mit einer alkoholischen Alkalihydroxidlösung und nachträglichem Eindampfen zur Trockene gebildet und dieses mit dem Isocyanat der Formel III umgesetzt.The reaction of a sulfonamide of the formula II with an isocyanate of the formula III is carried out as a precaution in an inert solvent or diluent in the presence of an inorganic or tertiary organic base and preferably at elevated temperatures, especially at temperatures between 50 and 150 ° C. In principle, the reaction can also be carried out at room temperature, the reaction time however, it is then considerably longer. Alkali hydroxides are used as organic bases possible tertiary organic bases, for example pyridine; becomes appropriate first an alkali metal of the sulfonamide of the formula II by reaction with an alcoholic one Alkali hydroxide solution and subsequent evaporation to dryness formed and this reacted with the isocyanate of formula III.

Die Umsetzung eines Sulfonylcarbaminsäureesters der Formel II, in der also X den Rest -NH-COO-Alk bedeutet, mit einem Aniin der Formel III erfolgt ebenfalls in einem inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, vorzungsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C.The implementation of a sulfonylcarbamic acid ester of the formula II in which means X is the radical -NH-COO-Alk, with an aniine the formula III is also carried out in an inert organic solvent or diluent, at room temperature or elevated temperatures, preferably at temperatures between 50 and 120 ° C.

Als inerte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kommen bei beiden Verfahrensvarianten insbesondere Dimethylformamid Dimethylsulfoxid und Nitrobenzol in Frage, da diese die besten Lösungseigenschaften für die verwendeten Ausgangsstoffe aufweisen.Both process variants are used as inert solvents or diluents especially dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and nitrobenzene, as these have the best solution properties for the raw materials used.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden in ihre physiologisch verträglichen Alkalli- oder Erdalkalisalze überführt werden, bevorzugt werden Natriumsalze.The compounds of formula I obtained can, if desired, with Alkali or alkaline earth hydroxides in their physiologically compatible alkali or Alkaline earth salts are converted, sodium salts are preferred.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Sulfonamide bzw. Sulfonylcarbaminsäureester der Formel II sind ebenfalls neu, sie können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen und von anderen um Amidstickstoff substituierten Derivaten verwendet werden. Die Sulfonamide der Formel II lassen sich durch Umsetzung von 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-sulfonamid bzw.The sulfonamides or sulfonylcarbamic acid esters used as starting materials of formula II are also new, they can be used as intermediates for the preparation of sulfonylureas and of other derivatives substituted by amide nitrogen be used. The sulfonamides of the formula II can be obtained by reacting 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide or

von 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonamid mit einem Acylhalogenid der Formel IV, in der R1 und A die eingange erwähnten Bedeutungen aufweisen und Hal ein Halogenatom bedeutet, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Pyridin oder mit einer Carbonsäure der Formel V, R1 und A die oben erwähnten Bedeutungen aufweisen, unter Zusatz eines Aktivators wie Thionylchlorid oder Dicyclohexylcarbodiimid erhalten. Sie können Jedoch auch durch Umsetzung eines Sulfochlorids der Formel VI, in der R1, A und n die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, mit Ammoniak erhalten werden.of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7-sulfonamide with an acyl halide of the formula IV, in which R1 and A have the meanings mentioned at the beginning and Hal is a halogen atom, expediently in the presence of a solvent such as pyridine or with a carboxylic acid of the formula V, R1 and A have the meanings mentioned above, obtained with the addition of an activator such as thionyl chloride or dicyclohexylcarbodiimide. However, you can also by reacting a sulfochloride of the formula VI, in which R1, A and n have the meanings mentioned at the outset, are obtained with ammonia.

Die Sulfonylcarbaminsäureester der Formel II, in der X den Rest -NH-C00-Alk bedeutet, werden durch Umsetzung der vorstehend erwähnten neuen Sulfonamide der Formel II mit einem Chlorameisensäurealkylester erhalten.The sulfonylcarbamic acid esters of the formula II in which X is the radical -NH-C00-Alk means, are by reacting the above-mentioned new sulfonamides of Formula II obtained with an alkyl chloroformate.

1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-sulfonamid und 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonamid sind ebenfalls in der Xiteratur noch nicht beschrieben worden; sie können aus 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin bzw. 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin durch Chiorsulfonierung, Umsetzung mit Ammoni ak und anschließende Abspaltung des Acetylrestes erhalten werden, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-sulfonamid kann ferner aus dem literaturbekanten 2-Acetyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin durch tberfUhrung.der Aminogruppe in eine Chlorsulfonylgruppe mittels einer modifizierten Sandmeyer-Reaktion (siehe H. Meerwein et. al., Chem. Ber. 90, 841 (1957)), Umsetzung mit Ammoniak und Abspaltung des Acetylrestes in 2-Stellung mittels verdünnten Mineralsäuren erhalten werden. Die ebenfalls neuen Sulfochloride der Formel VI lassen sich schließlich aus den entsprechenden in 2-Stellung acylierten 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen bzw. aus den entsprechenden in 3-Stellung acylierten 7-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinen durch Ersatz der Aminogruppe durch die Chlorsulfonylgruppe mittels einer modifizierten Sandmeyer-Reaktion (siehe oben) oder durch Chlorsulfonierung von entsprechenden in 2-Stellung acylierten 12,3,-4-Tetrahydro-isochinolinen bzw. von entsprechenden in 5=Stellung acylierten 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepinen erhalten.1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7-sulfonamide and 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7-sulfonamide have also not yet been described in the literature; you can choose from 2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline or 3-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine by chlorosulfonation, reaction be obtained with ammonia and subsequent cleavage of the acetyl radical, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide can also from the literature known 2-acetyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline by converting the amino group into a chlorosulfonyl group by means of a modified one Sandmeyer reaction (see H. Meerwein et. Al., Chem. Ber. 90, 841 (1957)), conversion with ammonia and cleavage of the acetyl radical in the 2-position by means of dilute mineral acids can be obtained. The likewise new sulfochlorides of the formula VI can finally be from the corresponding 7-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines acylated in the 2-position or from the corresponding acylated in the 3-position 7-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines by replacing the amino group with the chlorosulfonyl group by means of a modified one Sandmeyer reaction (see above) or by chlorosulfonation of the corresponding 12,3,4-tetrahydro-isoquinolines acylated in the 2-position or by corresponding ones 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines acylated in the 5 = position.

Die nachstehenden Beispiele A - FF beschreiben die Herstellung der neuen Ausgangsstoffe: A) 2-(2-p-Fluorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid zu 6,67 g (39,7 mM) p-Fluorhydratropasäure und 9,87 g (39,7 mM) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-hydrochlorid von Fp. 212 bis 215°C in 100 ml Pyridin (über Bao destilliert) werden langsam bei einer Innentemperatur von +5°C bis +7°C 5,25 g (44 mM) frisch destilliertes Thionylchlorid getropft. Nach Rühren über Nachtbei 20°C wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert. Den Eindampfrückstand löst man in der Hitze in verdünnter Natronlauge. Die abgekühlte Lösung extrahiert man 3mal mit Äther und säuert dann mit Salzsäure an. Den angefallenen Niederschalg saugtman ab, wäscht ihn mit Wasser und behandelt ihn in heißem Äthanol mit A-Kohle. Bei Einengen erhält man 4,05 g Sulfonamid vom Fp. 165 - 169°C C18H19F N2O3S (362,4) Ber.: C 59,75 H 5,28 N 7,74 Gef.: 59,60 5,23 7,61 B) N-[2-(2-Chlorphenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäureäthylester 10,35 g (27,4 mM) 2-(2-p-Chlorphenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 147 - 50°C, 12,2 g (112 mM) Chlorameisensäureäthylester und 15,5 g (112 mM) K2CO3 werden in 200 ml wasserfreiem Aceton 43 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wird von Feststoffen abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird in2N- NaOH gelöst. Aus der alkalischen Lösung lassen sich 15,6 g und nach Ansäuern mit Salzsäure 0,1 g mit Chloroform extrahieren. Die alkalisch extrahierten 15,6 g werden zwischen Chloroform und verdünnter Salzsäure verteilt; aus der Chloroformphase werden 12,7 g eines gelblichen Schaumes isoliert. Zur weiteren Reinigung wird an Kieselgel (Cyclohexan: Aceton: Eiseesig = 60 : 20 r 0,6) säulenchromatographiert.. Man erhält so 8,0 g des einheitlichen, glasigen Urethans (IR-Bande bei 1760 cm für C = 0). The following examples A-FF describe the preparation of the new starting materials: A) 2- (2-p-fluorophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide to 6.67 g (39.7 mM) p-fluorohydratropic acid and 9.87 g (39.7 mM) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide hydrochloride of m.p. 212 to 215 ° C in 100 ml of pyridine (distilled over Bao) are slowly added an internal temperature of + 5 ° C to + 7 ° C 5.25 g (44 mM) freshly distilled thionyl chloride dripped. After stirring overnight at 20 ° C, the pyridine is distilled off in vacuo. The evaporation residue is dissolved in dilute sodium hydroxide solution while hot. The cooled The solution is extracted 3 times with ether and then acidified with hydrochloric acid. The incurred The precipitate is sucked off, washed with water and treated in hot ethanol with activated charcoal. Concentration gives 4.05 g of sulfonamide with a melting point of 165-169 ° C C18H19F N2O3S (362.4) Calc .: C 59.75 H 5.28 N 7.74 Found: 59.60 5.23 7.61 B) Ethyl N- [2- (2-chlorophenylpropionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] carbamic acid 10.35 g (27.4 mM) 2- (2-p -chlorophenylpropionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide of melting point 147 ° -50 ° C., 12.2 g (112 mM) ethyl chloroformate and 15.5 g (112 mM) K2CO3 are refluxed for 43 hours in 200 ml of anhydrous acetone. Then solids are suctioned off and the filtrate is evaporated. The evaporation residue is dissolved in 2N NaOH. 15.6 g and after acidification can be obtained from the alkaline solution extract with hydrochloric acid 0.1 g with chloroform. The alkaline extracted 15.6 g are partitioned between chloroform and dilute hydrochloric acid; from the chloroform phase 12.7 g of a yellowish foam are isolated. For further cleaning is on Silica gel (cyclohexane: acetone: ice vinegar = 60: 20 r 0.6) column chromatographed. This gives 8.0 g of the uniform, glassy urethane (IR band at 1760 cm for C = 0).

C) 2-(2-p-Bromphenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid Eine Lösung von 7,80 g (31,4 mM) Tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-hydrochlorid, 7,20 g (31,4 mM) p-Bromhydratropasäure, 3.18 g (31,4 mIl) Triäthylamin und 7,22 g (62,8 mM) N-Hydroxysuccinimid in 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei 22°C mit einer Lösung von 12,96 g (62,8 mM) Dicyclohexylcarbodiimid in 83 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 2 Stunden bei -22°C und 20 Stunden bei 20°C wird vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt und bei 12 mm Eg eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und mit NaHCO3-Lösung, 2N-HCl und Wasser geschüttelt. Aus der getrockneten und filtrierten Essigesterlösung erhält man 13 g Rohprodukt, das an Kieselgel (Cyclohexan: Aceton = 3 : 2) säulenchromato-grphiert wird.C) 2- (2-p-Bromophenylpropionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide A solution of 7.80 g (31.4 mM) tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide hydrochloride, 7.20 g (31.4 mM) p-bromohydratropic acid, 3.18 g (31.4 ml) triethylamine and 7.22 g (62.8 mM) of N-hydroxysuccinimide in 500 ml of anhydrous dimethylformamide is used in 22 ° C with a solution of 12.96 g (62.8 mM) dicyclohexylcarbodiimide in 83 ml dimethylformamide offset. After 2 hours at -22 ° C and 20 hours at 20 ° C, the precipitated Sucked off precipitate and concentrated at 12 mm Eg. The residue is dissolved in ethyl acetate dissolved and shaken with NaHCO3 solution, 2N HCl and water. From the dried and filtered ethyl acetate solution gives 13 g of crude product which on silica gel (cyclohexane: Acetone = 3: 2) is column chromatographed.

Ausbeute: 5,2 g vom Fp. 146 - 48°C (aus Essigester) C18H19BrN2O3S (423,4) Ber. C 51,07 H 4,52 N 6,62 Gef. C 51,30 H 4,38 N 6,74 D) 2-(2-p-Chlorphenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid 14,0 g (66 mM) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid löst man heiß in 850 ml wasserfreiem Dioxan. Zu der noch warmen Lösung gibt man 12,2 g (66 mM) p-Chlorhydratropasäure. Nach Abkühlen auf 10°C läßt man binnen 10 Minuten eine Lösung von 14,9 g (72 mM) Dicyclohexylcarbodiimid in 70 ml Dioxan zulaufen. Nach 5 Minuten trübt sich bereits die Lösung und es beginnt ein farbloser Niederschlag auszufallen. Nach 16 Stunden bei 20°C wird abgesaugt und das Filtrat bei 12 mmHg eingedampft. Das erhaltene hallgelbe viskose Öl (37g) wird in viel Chloroform gelöst und so lange mit 2N-NaOH ausgeschüttelt, bis in der organischen Phase kein Sulfonamid chromatographisch nachweisbar ist. Die vereinigten NaOH-Extrakte werden in Eis/Salzsäure eingerührt. Durch erneute Extraktion mittels Chloroform werden 17,4 g Rohprodukt erhalten, die an Kieselgel (Cyclohexan: Aceton: Eisessig = 60 40 : 0,4) säulenchromatographisch gereinigt werden. Yield: 5.2 g, melting point 146-48 ° C. (from ethyl acetate) C18H19BrN2O3S (423.4) Calc. C 51.07 H 4.52 N 6.62 Found: C 51.30 H 4.38 N 6.74 D) 2- (2-p-Chlorophenylpropionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide 14.0 g (66 mM) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide is dissolved hot in 850 ml of anhydrous Dioxane. 12.2 g (66 mM) p-chlorohydratropic acid are added to the still warm solution. After cooling to 10 ° C, a solution of 14.9 g (72 mM) is left within 10 minutes. Dicyclohexylcarbodiimide in 70 ml of dioxane run in. After 5 minutes it is already cloudy the solution and a colorless precipitate begins to separate out. After 16 hours at 20 ° C is suctioned off and the filtrate is evaporated at 12 mmHg. The received hall yellow viscous oil (37g) is dissolved in a lot of chloroform and extracted with 2N NaOH for so long, until no sulfonamide is chromatographically detectable in the organic phase. The combined NaOH extracts are stirred into ice / hydrochloric acid. By renewed Extraction by means of chloroform is obtained 17.4 g of crude product, which on silica gel (Cyclohexane: acetone: glacial acetic acid = 60 40: 0.4) are purified by column chromatography.

Durch Kristallisation aus Essigester erhält man 10,3 g farbnises Sulfonamid vom Fp. 147 - 50°C. Crystallization from ethyl acetate gives 10.3 g of white color Sulphonamide of m.p. 147-50 ° C.

C18H19ClN2O3S (378,9) Ber. C 57,06 H 5,05 N 7,39 Gef. C 56,95 H 5,18 N 7,20 E) 5-(2-p-Bromophenylpropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-3-benzazepin-7-sulfonamid Lösungsmittelfreies p-Bromhydratopasäurechlorid, hergestellt aus 8,0 g (35 mM) p-Bromhydratropasäure mit SOCl2 in Chloroform, wird bei +5°C zu 7,92 g (35 mM) 2,3,4,5-Tetrahydro-1-@@@-benzazepin-7-sulfonamid in 100 ml wasserfreiem Pyridin @@@hen. Nach Stehen über Nacht bei 20°C wird das Pyridin @@@@akung @@destilliert. Der Rückstand wird nach Verreiben @@@@@ Wasser /Salszsäure abgesaugt, in 2H-NaOH heiß gelöst und @@@@@@@@@ form extrahiert. Die alkylisch-wäßrige Phase wird in Eis/Salzsäure eingerührt Man extrahiert mit Chloroform und schüttelt die Chloroformphase gründlich mit NaHC03-Lösung und dann mit Wasser aus. Es werden 7,9 g schaumiges Sulfonamid erhalten. C18H19ClN2O3S (378.9) calc. C 57.06 H 5.05 N 7.39 Found: C 56.95 H 5.18 N, 7.20 E) 5- (2-p-bromophenylpropionyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-H-3-benzazepine-7-sulfonamide Solvent-free p-bromohydratropic acid chloride prepared from 8.0 g (35 mM) p-bromohydratropic acid with SOCl2 in chloroform, becomes 7.92 g (35 mM) 2,3,4,5-tetrahydro-1 - @@@ - benzazepine-7-sulfonamide at + 5 ° C in 100 ml of anhydrous pyridine @@@ hen. After standing overnight at 20 ° C, this becomes Pyridine @@@@ akung @@ distilled. The residue becomes after trituration @@@@@ water Sucked off salsic acid, dissolved in hot 2H NaOH and extracted @@@@@@@@@ form. the alkyl-aqueous phase is stirred into ice / hydrochloric acid. Extraction is carried out with chloroform and shake the chloroform phase thoroughly with NaHCO3 solution and then with water out. 7.9 g of foamy sulfonamide are obtained.

C19H21BrN203S (437,4) Ber. C 52,16 H 4,84 N 6,41 Gef. C 52,00 H 4,61 N 6,39 F) 2,3,4,5-Tetrahydro-1-H-3-benzazepin-7-sulfonamid a) 130,6 g (0,688 M) 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-3-benzazepin vom Fp. 60 - 630C werden bei -50C binnen 1 1/2 Stunden portionsweise in 588 g (5,06 M) Chlorsulfonsäure eingetragen. Nach 4-stündigem Rühren bei -5° bis 0°C wird auf Eis gegossen und mit Benzol extrahiert. Rückstand des getrockneten und eingedampften Benzolextraktes: 164 g viskoses Öl. C19H21BrN203S (437.4) Calc. C 52.16 H 4.84 N 6.41 Found C 52.00 H 4.61 N 6.39 F) 2,3,4,5-tetrahydro-1-H-3-benzazepine-7-sulfonamide a) 130.6 g (0.688 M) 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-3-benzazepine with a melting point of 60 ° -630 ° C. are within -50 ° C. 1 1/2 hours added in portions to 588 g (5.06 M) chlorosulfonic acid. To 4 hours of stirring at -5 ° to 0 ° C is poured onto ice and extracted with benzene. Residue of the dried and evaporated benzene extract: 164 g of viscous oil.

b) Das unter a) erhaltene rohe Sulfochlorid und 400 ml konz. b) The crude sulfochloride obtained under a) and 400 ml of conc.

Ammoniak werden auf dem Wasserbad leicht erwärmt. Aus der rasch entstandenen klaren Lösung kristallisieren nach Abkühlen 84,7 g farbloses 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-3-benzazepin-7-sulfonamid vom Fp. 177 - 80°C aus. Durch Extraktion der Mutterlauge mit Essigester werden weitere 7,6 g vom Fp. 176 - 780C erhalten. Ammonia are warmed up slightly on the water bath. From the quickly developed A clear solution crystallizes after cooling, 84.7 g of colorless 3-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-3-benzazepine-7-sulfonamide from m.p. 177-80 ° C. Extraction of the mother liquor with ethyl acetate produces more Obtained 7.6 g of m.p. 176-780C.

C12H16N2O3S (268,3) Ber. C 53,72 H 6,01 N 10,44 Gef. C 53,50 H 6,10 N 10,20 c) 92,3 g des unter b) erhaltenen Sullonamids werden in 1 1 halbkonzentrierter Salzsäure 15 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Der durch Eindampfen zur Trockene und mehrfaches Abdampfen mit Äthanol erhaltene Rückstand wird mit einem Äquivalent 1N-NaOH versetzt. Durch Erwärmen, Verreiben ur,d Abkühlen erhält tnan 72,8 g Rohkristallisat vom Fp. C12H16N2O3S (268.3) calc. C 53.72 H 6.01 N 10.44 Found: C 53.50 H 6.10 N 10.20 c) 92.3 g of the sullonamide obtained under b) are half-concentrated in 1 liter Hydrochloric acid heated to reflux for 15 hours. The by evaporation to dryness and Repeated evaporation with ethanol residue obtained is with one equivalent of 1N NaOH offset. By heating, rubbing and cooling, 72.8 g of crude crystals are obtained from fp.

218 - 20°C. Umkristallisation aus Äthanol/Wasser (2 1) ergibt 47,2 g farbloses 2,3,4,5-Tetrahydro-1-H-3-benzazepin-7-sulfonamid vom Fp. 225 - 28°C. 218-20 ° C. Recrystallization from ethanol / water (2 L) gives 47.2 g of colorless 2,3,4,5-tetrahydro-1-H-3-benzazepine-7-sulfonamide with a melting point of 225-28 ° C.

C10H14N2O2S (226,3) Ber.: C 53,07 H 6,25 N 12,37 Gef.: 52,50 6,17 12,24 Gemäß den in den Beispielen A, C, D und E beschriebenen Verfahren wurden auch die in der nachstehenden Tabelle angeführten neuen Sulfonamide der Formel II hergestellt: ß R1 n A Fp. I Acylierungs- verfahren gern. Beispiel I 4-Fluorphenyle 1 ich, 165 - 169°C A 4-Chlorphenyl- 1 zuHoch3 147 - 150°C D 4-Bromphenyl- 1 scH-H3 146 - 14800 a 3,4-Dichlor- 1 )CH-0H3 200 - 20206 A 4-Methylphenyl- 1 CH=CH3 165 ¢ 168oC A 4-Methylphengil- i Öl A methylphenyl- 3 4-Äthoxyphenyl- 1 1OBs% Schaum A I--BropQary- 1 H=0H3 Schaum A 192 0 A p-.Diphenyl- 1 )CH-CH3 88 0 a-Naphthyl- 1 H-0H3 203 " 20706 A 4-Chlorphenyl- 2 H-0H3 Schaum E 4-3romphenyl- 2 H-0H Schaum E 3 Die nachstehenden Beispiele beschreiben die Herstellung der neuen Sulfonylharnstoffe: Beispiel 1 Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Fluorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs 3,99 g (11 mM) 2-(2-p-Fluorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 165 - 169°C, 11 ml 1 N NaOH und 40 ml Äthanol werden im Vakuum zur Trockene gedampft. Das trockene Natriumsalz des Sulfonamids wird in 50 ml Nitrobenzol suspendiert und mit 1,52 (12,1 mM) Cyclohexylisocyanat tropfenweise versetzt. Nach 5 Stunden Rühren bei 100°C wird abzentrifugiert. Der Niederschlag wird in, daß Wasser gelöst. Die abgekühlte Lösung extrahiert man @1: Äthylen, erhitzt dann die wässrige Lösung wieder und filtriert sie durch eine G 3-Fritte in ein gerührtes Gemisch von Eis und Überschüssigen konzentrierten Salzsäure ein. Den abgesaugten Niederschlag löst man in Äthanol und gibt eine Lösung von 1,1 äquivalenten NaOH, gelöst in der minimalen Menge Wasser, zu.C10H14N2O2S (226.3) Calc .: C 53.07 H 6.25 N 12.37 Found: 52.50 6.17 12.24 Following the procedures described in Examples A, C, D and E, the The new sulfonamides of the formula II listed in the table below are produced: ß R1 n A Fp. I acylation procedure gladly. example I. 4-fluorophenyls 1 i, 165 - 169 ° CA 4-chlorophenyl-1 zuHoch3 147-150 ° CD 4-bromophenyl-1 scH-H3 146 - 14800 a 3,4-dichloro-1) CH-0H3 200-20206 A 4-methylphenyl- 1 CH = CH3 165 [168oC A 4-methylphenyl oil A methylphenyl- 3 4-Ethoxyphenyl- 1 1OBs% foam A I - BropQary- 1 H = 0H3 foam A 192 0 A p- Diphenyl- 1) CH-CH3 88 0 α-Naphthyl-1 H-OH3 203 "20706 A 4-chlorophenyl-2 H-0H3 foam E. 4-3romphenyl- 2 H-0H foam E. 3 The following examples describe the preparation of the new sulfonylureas: Example 1 Sodium salt of 1- [2- (2-p-fluorophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea 3.99 g (11 mM) 2- (2-p-fluorophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide with a melting point of 165-169 ° C., 11 ml of 1N NaOH and 40 ml of ethanol are in the Vacuum evaporated to dryness. The dry sodium salt of the sulfonamide is suspended in 50 ml of nitrobenzene, and 1.52 (12.1 mM) of cyclohexyl isocyanate is added dropwise. After stirring for 5 hours at 100 ° C., it is centrifuged off. The precipitate is dissolved in that water. The cooled solution is extracted @ 1: ethylene, then the aqueous solution is heated again and filtered through a G 3 frit into a stirred mixture of ice and excess concentrated hydrochloric acid. The precipitate removed by suction is dissolved in ethanol and a solution of 1.1 equivalent NaOH, dissolved in the minimum amount of water, is added.

Es werden 2,6 g Natriumsalz vom Fp. 218 - 223°C (Zers.) aus Äthanol erhalten.2.6 g of sodium salt with a melting point of 218 ° -223 ° C. (decomp.) Are obtained from ethanol obtain.

25H29F N3O4S Na (509,6) Ber.: C 58,93 H 5,74 N 8,25 Gef.: 58,60 6,05 8,40 Auf die gleiche Weise wurden folgende Verbindungen herge stellt: a) Natriumsalz des 1-[2-(2-(3,4-Dichlorphenyl)-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs aus 4,8 g 2-(2-(3,4-Dichlorphenyl)-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 200-202°C und 1,59 g Cyclohexylsiocyanat. Ausbeute: 2,47 g farbloses Natriumsalz vom Fp. 238 - 240°C (Zers.) (Methanol/Benzol).25H29F N3O4S Na (509.6) Calcd .: C 58.93 H 5.74 N 8.25 Found: 58.60 6.05 8.40 The following connections were made in the same way: a) Sodium salt of 1- [2- (2- (3,4-dichlorophenyl) propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea from 4.8 g of 2- (2- (3,4-dichlorophenyl) propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide of melting point 200-202 ° C. and 1.59 g of cyclohexylsiocyanate. Yield: 2.47 g of a colorless sodium salt mp 238-240 ° C (dec.) (methanol / benzene).

C25h28Cl2N3O4SNa (560,5) Ber. C 53,61 H 5,01 N 7,50 Gef. C 53,60 H 5,12 N 7,43 b) Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Methylphenyl-proponyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs aus 8,1 g 2-(2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 165 - 168°C und 3,10 g Cyclohexylisocyanat. Der wie in Beispiel 1 unter Zusatz von Cyclohexan abzentrifugierte Niederschlag wird sogleich aus Äthanol/Methanol umkristallisiert. Man erhält 6,5 g farbloses Natriumsalz vom Fp. 233 - 235°C C26H32N3O4SNa (505,6) Ber. C 61,72 H 6,39 N 8,32 Gef. C 61,70 H 6,65 N 8,57 c) Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs aus 6,5 g viskosen 2-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid und 2,17 g Cyclohexylisocyanat. Der abzentrifugierte Niederschlag wird mit 2N-HCl und Chloroform geschüttelt. Den Chloroform-Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan: Aceton: Eiisessig = 10 : 5 : 0,1). Man erhält @@ g schaunartigen Sulfonylharnstoff, aus dem man in üblicher Weisedas farblose Natriumsalz bereitet: Fp. 224 - 227°C (Zers.) (Äthanol u, etwas Benzol). C25h28Cl2N3O4SNa (560.5) calc. C 53.61 H 5.01 N 7.50 Found C 53.60 H 5.12 N 7.43 b) sodium salt of 1- [2- (2-p-methylphenyl-proponyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea from 8.1 g of 2- (2-p-methylphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide of melting point 165-168 ° C. and 3.10 g of cyclohexyl isocyanate. As in example 1 under Addition of cyclohexane centrifuged precipitate is immediately converted from ethanol / methanol recrystallized. 6.5 g of a colorless sodium salt with a melting point of 233-235 ° C. C26H32N3O4SNa are obtained (505.6) Calc. C 61.72 H 6.39 N 8.32 Found: C 61.70 H 6.65 N 8.57 c) sodium salt des 1- [2- (2-p-Trifluoromethylphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexyl-urea from 6.5 g of viscous 2- (2-p-trifluoromethylphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide and 2.17 g of cyclohexyl isocyanate. The centrifuged precipitate is with 2N HCl and chloroform shaken. The chloroform residue from evaporation is purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane: acetone: glacial acetic acid = 10: 5: 0.1). One obtains @@ g schaun-like Sulphonylurea, from which the colorless sodium salt is prepared in the usual way: Mp. 224-227 ° C (dec.) (Ethanol and some benzene).

C26H29F3N3O4SNa (55g,6) Ber. C 55,85 H 5,23 N 7,52 Gef. C 56,10 H 5,17 N 7,64 d) Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Äthoxyphenyl-propionyl)-1,2,3,4-1' tetrahvdroisochinolin-7-sulfonvl7-3-cvclohexyl-harnstoffs aus 5,0 g schaumigem 2-(2-p-Äthoxyphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid und 1,77 g Cyclohexylisocyanat. Nach der Reaktion setzt man das 3 bis 4 fache Volumen absoluten Äthers zu ' und saugt den hellgelben Niederschlag ab. Durch Rekristallisation aus Äthanol/A-Kohle erhält man 6,0 g rohes Natriumsalz vom Fp. 220 - 224°C. C26H29F3N3O4SNa (55g, 6) Ber. C 55.85 H 5.23 N 7.52 Found: C 56.10 H 5.17 N 7.64 d) the sodium salt of 1- [2- (2-p-ethoxyphenyl-propionyl) -1,2,3,4-1 'tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl 7-3-cyclohexyl urea from 5.0 g foamy 2- (2-p-ethoxyphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide and 1.77 g of cyclohexyl isocyanate. After the reaction, 3 to 4 times the volume is used absolute ether and sucks off the light yellow precipitate. By recrystallization 6.0 g of crude sodium salt with a melting point of 220-224 ° C. are obtained from ethanol / activated charcoal.

Zur Reinigung löst man in 2N-HCl u. Chloroform. Der Chloroform-Eindampfrückstand (5,7 g) wird wie in Beispiel 1c beschrieben chromatographiert und der erhaltene schaumige farblose Sulfonylharnstoff wird anschließend in das Natriumsalz überführt. Ausbeute: 1,18 g vom Fp. 224 - 226°C. For purification, it is dissolved in 2N HCl and chloroform. The chloroform residue from evaporation (5.7 g) is chromatographed as described in Example 1c and the obtained foamy, colorless sulfonylurea is then converted into the sodium salt. Yield: 1.18 g, mp 224-226 ° C.

C27H34N3O5SNa (535,6) Ber. C 60,55 H 6,40 N 7,85 Gef. C 60,75 H 6,50 N 7,80 e) Natriurnsalz des 1-[2-(2-p-n-Propoxy-phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs aus 13,5 g schaumigen 2-(2-p-n-Propoxy-phenyl-propionyl)-1,2, 3', 3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid und 4,62 g Cyclohexylisocyanat analog Beispiel ld. Man erhält den farblosen Sulfonylharnstoff mit dem Fp. 122-124°C (Aceton/Äther) C28H37N3O5S (527,6) Ber. C 63,65 H 7,08 N 7,96 Gef. C 63,45 H 6,88 N 8,01 und das Natriumsalz mit dem Fp. 232 - 2340C C28H36N3O5SNa (549,6)Ber. C 61,20 H 6,61 N 7,65 Gvf. C 61,25 H 6,78 N 7,88 f) Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Diphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs aus 6,6 g 2-(2-p-Diphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 188 - 192°C und 2,16 g Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 1d. Man erhält 1,5 g farbloses Natriumsalz vom Fp. 245 - 250°C (Zers.). C27H34N3O5SNa (535.6) calc. C 60.55 H 6.40 N 7.85 Found: C 60.75 H 6.50 N 7.80 e) sodium salt of 1- [2- (2-p-n-propoxyphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea from 13.5 g foamy 2- (2-p-n-propoxyphenyl-propionyl) -1,2, 3 ', 3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide and 4.62 g of cyclohexyl isocyanate analogous to Example ld. The colorless sulfonylurea is obtained with the melting point 122-124 ° C (acetone / ether) C28H37N3O5S (527.6) Ber. C 63.65 H 7.08 N 7.96 Found C, 63.45, H, 6.88, N, 8.01 and the sodium salt, m.p. 232-2340C, C28H36N3O5SNa (549.6) Ber. C 61.20 H 6.61 N 7.65 Gvf. C 61.25 H 6.78 N 7.88 f) Sodium salt of 1- [2- (2-p-diphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea from 6.6 g of 2- (2-p-diphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide of melting point 188 ° -192 ° C. and 2.16 g of cyclohexyl isocyanate analogous to Example 1d. You get 1.5 g of a colorless sodium salt, melting point 245-250 ° C. (decomp.).

C31H34N3O4SNa (567,7) Ber. C 65,57 H 6,04 N 7,41 Gef. C 65,30 H 6,16 N 7,50 g) Natriumsalz des 1-[2-(2-(α-Naphthyl)-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs aus 2,65 g 2-(2-(α-Naphthyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fpo 203 m 207°C und 0,93 g Cyclohexyhlisocyanat analog Beispiel 1ho Mm kristallisiert den erhaltenen Niederschlag sogleich aus Äthanol/Benzol mehrfach um und erhält 0,65 g farbloses Natriumsalz vom Fpo 263 -265°C (Zers.). C31H34N3O4SNa (567.7) calc. C 65.57 H 6.04 N 7.41 found C 65.30 H 6.16 N 7.50 g) sodium salt of 1- [2- (2- (α-naphthyl) propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea from 2.65 g of 2- (2- (α-naphthyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide of melting point 203 m 207 ° C and 0.93 g of cyclohexyl isocyanate crystallized analogously to Example 1ho Mm the precipitate obtained immediately from ethanol / benzene several times and receives 0.65 g colorless sodium salt, mp 263-265 ° C (decomp.).

C29H32N3O4 SNa (541,6) Ber. C 64,31 H 5,95 N 7,76 Gef. C 64,20 H 6,02 N 7,90 h) 1-[3-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoff aus 6,7 g schaumigem 3-(2-p-Bromphenyl)-propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonamid und 8,74 g Cyclohexylisocyanat. Nach der Reaktion setzt man absoluten Äther zu und saugt vom gelblichen Niederschlag ab0 Diesen schüttelt man mit 2N-NCl und Chloroform. Den Chloroform-Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromstographie an Kiegelgel (Cyclohexan : Aceton : Eiseszig = 30 : 10 : 0,2) und bringt den farblosen schaumigen Sulfonylharnstoff durch Anreiben mit Aceton/Methyläthylketon zum Kristallisieren. C29H32N3O4 SNa (541.6) calc. C 64.31 H 5.95 N 7.76 Found: C 64.20 H 6.02 N 7.90 h) 1- [3- (2-p-Bromophenyl-propionyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea from 6.7 g foamy 3- (2-p-bromophenyl) propionyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7-sulfonamide and 8.74 g of cyclohexyl isocyanate. After the reaction, absolute ether is added and The yellowish precipitate is filtered off with suction. This is shaken with 2N NCl and chloroform. The chloroform evaporation residue is purified by column chromatography on Kiegelgel (Cyclohexane: Acetone: Eiseszig = 30: 10: 0.2) and brings the colorless foamy Sulphonylurea by rubbing with acetone / methyl ethyl ketone to crystallize.

Fp. 208 - 21000 (Zers.) C26H32BrN3O4S Ber.: C 55,55 H 5,74 N 7,48 Gef.: 55,50 5,63 7,38 i) 1-[3-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff aus 1,3 g schaumigem 3-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonamid und 0,63 Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 1h. Man erhält so den Sulfonylharnstoff als 3Crlstalle vom Fp. 205 - 207°C. Mp. 208-21000 (dec.) C26H32BrN3O4S Calc .: C 55.55 H 5.74 N 7.48 Found: 55.50 5.63 7.38 i) 1- [3- (2-p-Chlorophenyl-propionyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7-sulfonyl] - 3-cyclohexyl urea from 1.3 g foamy 3- (2-p-chlorophenyl-propionyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7-sulfonamide and 0.63 cyclohexyl isocyanate analogous to Example 1h. The sulfonylurea is obtained in this way as 3Crlstalle with a melting point of 205-207 ° C.

C26H32ClN3O4S (518,1) Ber.: zu C 60,27 H 6,23 N 8,11 Gef.: 60,10 6,16 7,93 Beisniel 2 Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs. C26H32ClN3O4S (518.1) Calcd .: to C 60.27 H 6.23 N 8.11 Found: 60.10 6.16 7.93 Example 2, sodium salt of 1- [2- (2-p-chlorophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea.

4,51 g (10m mM) glasartiger N-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäureäthylester und 1,10 g (11 mM) Cyclohexylamin werden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid auf 100°O und 1/2 Stunde auf 13000 erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in heißem Äthanol mit A-Kohle behandelt. Zur filtrierten äthanolischen Lösung gibt man 1 Äquivalent NaOH, gelöst in der minimalen Menge Wasser, und kühlt ab. Man erhält 0,8 g Xatriumsalz vom Fp. 228 - 2300C (Zers.).4.51 g (10 mM) glass-like N- [2- (2-p-chlorophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -carbamic acid ethyl ester and 1.10 g (11 mM) cyclohexylamine are dissolved in 5 ml of anhydrous dimethylformamide 100 ° O and heated to 13,000 for 1/2 hour. After evaporation in vacuo, the residue becomes treated with activated charcoal in hot ethanol. Add to the filtered ethanolic solution 1 equivalent of NaOH, dissolved in the minimum amount of water, and cooled. You get 0.8 g of the sodium salt, m.p. 228-2300C (dec.).

Beispiel 3 1-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Eine Lösung von 4,23 g (11,2 mM) 2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 147 - 150°C und 1,26 g (11,2 mM) Kalium-tert.-butylat in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei 0o bis +500 tropfenweise mit 1,50 g (11,2 mM) Cyclohexylisocyanat versetzt. Es wird 2 Stunden bei 0°C bis 5°C gerühft. Dann filtriert man ab und säuert mit 2N-HCl an. Den ausgefallenen schmierigen Niederschlag saugt man ab und löst ihn in Essigester. Der Eindampfrückstand wird mit Wasser gewaschen, in Essigester gelöst, die Lösung über Na2SO4 getrocknet, und an einer Kieselgelsäule (Cyclohexan : Aceton Eisessig = 40 : 20 : 0,4) chromatographiert. Nach Kristallisation aus Essigester/Äther - 2/1 erhält man 3,4 g farblosen Harnstoff vom Fp. 110 - 115°C.Example 3 1- [2- (2-p-Chlorophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexyl-urea A solution of 4.23 g (11.2 mM) 2- (2-p-chlorophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide of melting point 147 ° -150 ° C. and 1.26 g (11.2 mM) potassium tert-butoxide in 30 ml of anhydrous Dimethylformamide is added dropwise at 0o to +500 with 1.50 g (11.2 mM) cyclohexyl isocyanate offset. It is stirred at 0 ° C to 5 ° C for 2 hours. Then it is filtered off and acidified with 2N HCl. The greasy precipitate which has separated out is filtered off with suction and dissolved him in ethyl acetate. The evaporation residue is washed with water in ethyl acetate dissolved, the solution dried over Na2SO4, and on a silica gel column (cyclohexane : Acetone glacial acetic acid = 40: 20: 0.4) chromatographed. After crystallization from ethyl acetate / ether - 2/1, 3.4 g of colorless urea with a melting point of 110 ° -115 ° C. are obtained.

C25H30ClN3O4S (504,0) Ber.: C C 59,60 H 6,00 N 8,34 Gef.: 59,40 6,17 8,44 1,00 g (1,985 mM) des oben erhaltenen Harnstoffs vom Fp. 110 -115°C löst man in 2 ml absolutem Äthanol unter Zusatz von 1,985 ml 1 N - NaOH. Nach Eindampfen zur Trockene und Versetzen mit benzol und Aceton tritt Kristallisation ein. Men saugt den farblosen Niederschlag ab, wäscht mit kaltem Äthanol, Aceton und Äther und trocknet ihn bei 70°C/0,1 mm Hg.C25H30ClN3O4S (504.0) Calculated: C, 59.60, H 6.00, N 8.34 Found: 59.40 6.17 8.44 1.00 g (1.985 mM) of the urea obtained above with a melting point of 110 ° -115 ° C. is dissolved in 2 ml of absolute ethanol with the addition of 1.985 ml of 1 N NaOH. After evaporation to dryness and addition of benzene and acetone, crystallization occurs. Men sucks off the colorless precipitate, washed with cold ethanol, acetone and ether and dry it at 70 ° C / 0.1 mm Hg.

Ausbeute: 1,0 g Natriumsalz vom Fp. 227 - 231°C (Zers.) C25H29ClN3O4SNa (526,1) 3er.: C 57,10 H 5,56 N 7,99 Gef.: 57,20 5,62 7,97 a) Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs aus 5,20 g 2-(2-p-Eromphenyl-propionyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 146 - 148°C und 3,70 g Cyclohexylisocyanat.Yield: 1.0 g of the sodium salt, melting point 227-231 ° C. (dec.) C25H29ClN3O4SNa (526.1) 3rd: C 57.10 H 5.56 N 7.99 Found: 57.20 5.62 7.97 a) sodium salt of 1- [2- (2-p-bromophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexyl-urea from 5.20 g of 2- (2-p-eromphenyl-propionyl) -1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide of melting point 146 ° -148 ° C. and 3.70 g of cyclohexyl isocyanate.

Ausbeute: 1,68 g farbloses Natriumsalz vom Fp. 222 - 225°C. Yield: 1.68 g of a colorless sodium salt with a melting point of 222-225 ° C.

C25H29BrN3O4SNa (570,5) 3er.: C 52,63 H 5,12 N 7,37 Gef.: 52,40 5,24 7,28 Fp. des freien Sulfonylharnstoffs: 109 - 112°C. C25H29BrN3O4SNa (570.5) 3rd: C 52.63 H 5.12 N 7.37 Found: 52.40 5.24 7.28 mp of the free sulfonylurea: 109-112 ° C.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen lassen sich nach bekannten Methoden in die ueblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten; im Hinblick auf die Indikation der Verbindungen kommen hauptsächlich Tabletten und Gelatine-Steckkapseln in Frage. Die mittlere Einzeldosis bei der therapeutischen Anwendung am Menschen beträgt 1 - 20 mg, vorzugsweise 5 mg.The compounds prepared according to the invention can be prepared according to known methods Incorporate methods into the usual pharmaceutical preparation forms; in view The indication of the compounds is mainly taken from tablets and gelatine capsules in question. The mean single dose for therapeutic use on humans is 1-20 mg, preferably 5 mg.

Beispiel 4 Tabletten mit 5 mg 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz 5,0 mg Milchzucker 85,0 mg Maisstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit Milch£ucker und Mais stärke intensiv gemischt und mit einer 12,5%igen (G/G) Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Äthanol gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1>5 mm geschlagen, bei 450C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gesiebt. Das 80 erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.Example 4 Tablets with 5 mg of 1- [2- (2-p-bromophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea sodium salt Composition: 1 tablet contains: 1- [2- (2-p-bromophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexyl urea sodium salt 5.0 mg lactose 85.0 mg corn starch 26.0 mg polyvinylpyrrolidone 3.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 120.0 mg Manufacturing process: The active substance is made with milk sugar and Corn starch mixed intensively and with a 12.5% (w / w) solution of polyvinylpyrrolidone evenly moistened in ethanol. The mass is passed through a sieve with the mesh size 1> 5 mm beaten, dried at 450C and sieved again through a 1.0 mm sieve. The granules obtained are mixed with magnesium stearate and compressed into tablets.

Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, flach, mit Facette und Teilkerbe Beispiel 5 Gelatine-Steckkapseln mit 5 mg 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harn stoff-Natriumsalz Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: l-/Z-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz 5,0 mg Maisstärke, getrocknet 95, Ing 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die intensive Mischung der Substanzen wird durch ein Sieb der Maschenweite 0,75 mm gesiebt und in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.Tablet weight: 120 mg Punch: 7 mm, flat, with bevel and dividing notch example 5 push-fit gelatine capsules with 5 mg 1- [2- (2-p-bromophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexyl-urine Substance sodium salt Composition: 1 capsule contains: l- / Z- (2-p-bromophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexyl urea sodium salt 5.0 mg corn starch, dried 95, ing 100.0 mg Manufacturing process: The intensive Mixture of the substances is sifted through a sieve with a mesh size of 0.75 mm and filled in hard gelatine capsules of suitable size.

Kapselfüllung: 100 mg Statt der in den Beiapielen 4 und 5 angegebenen Verbindung kann auch eine der nachstehend angefUhrten Verbindung als Wirkstoff eingesetzt werden: 1-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff 1- g-(2-p-Methylphenyl-propiony 234-tetrahydroisochinolin 7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz 1-[2-(2-(3,4-Dichlorphenyl)-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz 1-[2-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfony-3-cycIohexyl-harnsto ff-Natriumsal z 1 2-p-Bromphenyl-propionyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffCapsule filling: 100 mg instead of that given in Examples 4 and 5 Compound can also use any of the compounds listed below as an active ingredient become: 1- [2- (2-p-chlorophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexyl-urea 1- g- (2-p-Methylphenyl-propiony 234-tetrahydroisoquinoline 7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea sodium salt 1- [2- (2- (3,4-dichlorophenyl) propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexyl urea sodium salt 1- [2- (2-p-Trifluoromethylphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfony-3-cyclohexyl-urinary ff-sodium salt (2-p-bromophenyl-propionyl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea

Claims (13)

P a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Neue Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I, in der R1 einen durch einen Alkoxyrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituierten Phenylrest, einen Diphenyl- oder a-Naphthylrest, R2 den Cyclohexylrest und A die Äthylidengruppe, n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.Patent claims 1.) New sulfonylureas of the general formula I, in which R1 is a phenyl radical substituted by an alkoxy radical with 2 to 3 carbon atoms, by one or two halogen atoms, by a methyl or trifluoromethyl group, a diphenyl or a-naphthyl radical, R2 is the cyclohexyl radical and A is the ethylidene group, n is the number 1 or 2 mean, as well as their physiologically compatible alkali and alkaline earth salts. 2.) 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.2.) 1- [2- (2-p-Bromophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexyl-urea as well as its physiologically compatible alkali and alkaline earth salts. 3.) 1-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.3.) 1- [2- (2-p-Chlorophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexyl-urea as well as its physiologically compatible alkali and alkaline earth salts. 4.) 1 -g-( 2-p-Methylphenyl-propionyl ) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.4.) 1 -g- (2-p-Methylphenyl-propionyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexyl-urea as well as its physiologically compatible alkali and alkaline earth salts. 5.) 1 -LZ-( 2'( 3 , 4-Di chl.orphenyl ) -propionyl ) -1 9 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.5.) 1 -LZ- (2 '(3, 4-Di chlorophenyl) propionyl) -1 9 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea as well as its physiologically compatible alkali and alkaline earth salts. 6.) 1- g-(2-p-TriSnormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und ErdalkalisalBe.6.) 1- g- (2-p-TriSnormethylphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexyl-urea as well as its physiologically compatible alkali and alkaline earth metal Be. 7.) 1-[3-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.7.) 1- [3- (2-p-Bromophenyl-propionyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea as well as its physiologically compatible alkali and alkaline earth salts. 8.) Verfahren zur Herstellung der neuen Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I sowie ihrer physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Acyl-7-sulfonyl-Verbindung der allgemeinen Formel II, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, Y-R2 III wobei R1, R2, A und n die oben angeführten Bedeutungen aufweisen und entweder X eine freie Aminogruppe und Y eine Isocyanatgruppe oderll den Rest eines Carbaminsäureesters der Formel -NH - COO - Alk wobei Alk einen niederen Alkylrest darstellt, und Y eine freie Aminogruppe bedeuten, umgesetzt wird.8.) Process for the preparation of the new sulfonylureas of the general formula I and their physiologically acceptable alkali and alkaline earth metal salts, characterized in that an acyl-7-sulfonyl compound of the general formula II, with a compound of the general formula III, Y-R2 III where R1, R2, A and n have the meanings given above and either X is a free amino group and Y is an isocyanate group or the radical of a carbamic acid ester of the formula -NH - COO - Alk where Alk represents a lower alkyl radical, and Y represents a free amino group, is reacted. 9.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Sulfonamid der Formel II mit einem Isocyanat der Formel III in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen 3ase bei erhöhten Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C, umgesetzt wird. 9.) The method according to claim 8, characterized in that a sulfonamide of the formula II with an isocyanate of the formula III in an inert solution or Diluent in the presence of an inorganic or tertiary organic 3ase at elevated temperatures, especially at temperatures between 50 and 1500C, is implemented. 10.) Verfahren nach den Ansprüchen 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst ein Alkalisalz eines Sulfonamids der Formel II gebildet und dieses mit einem Isocyanat der Formel III umgesetzt wird.10.) Process according to claims 8 and 9, characterized in that that initially an alkali salt of a sulfonamide of the formula II is formed and this is reacted with an isocyanate of the formula III. 11.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Sulfonylcarbaminsäureester der Formel II mit einem Amin der Formel III in einem inerten Lösungs- oder VerdUnnungsmittel bei erhähten Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C, umgesetzt wird.11.) The method according to claim 8, characterized in that a sulfonylcarbamic acid ester of the formula II with an amine of the formula III in an inert solvent or diluent at elevated temperatures, especially at temperatures between 50 and 120 ° C, is implemented. 12.) Neue blutzuckersenkend wirkende Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Sulfonylharnstoff der allgemeinen Formel I und einem inerten Trägerstoff.12.) New preparations with a blood sugar lowering effect, characterized by the content of a sulfonylurea of the general formula I and an inert one Carrier. 13.) Neue blutzuckersenkend wirkende Präparate gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7 - 20 mg, vorzugsweise 5 mg einer Verbindung der Formel 1 enthalten.13.) New blood sugar lowering preparations according to claim 13, characterized in that it contains 7-20 mg, preferably 5 mg of a compound of Formula 1 included.