DE2027436A1

DE2027436A1 - Sulphenylurea cpds, hypoglycaemics

Info

Publication number: DE2027436A1
Application number: DE19702027436
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dipl Chem Dr Gnss Gerhart Dipl Chem Dr Kleemann Manfred Dipl. Chem Dr Kutter Eberhard Dipl Chem Dr 7950 Biberach Grell
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1970-06-04
Filing date: 1970-06-04
Publication date: 1971-12-16

Description

Sulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung [Zusatz zum DBP ............. (Deutsche Patentanmeldung P 19 33 388.1)] Im DBP ,,........ (Aktenzeichen P 19 33 388.1) werden Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel in der R1' einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylgruppe, ein Chloratom oder durch eine Methoxygruppe in 2-Stellung und ein Chloratom in 5-Stellung substituierten Phenylrest, einen a-Naphthylrest, einen 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-(1)- oder einen Indanyl-(1)- oder Banzoylrest, R2t den n-Butylrest, einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen substituierten Cycloalkylrest mit 5 - 8 Ring-Kohlenstoffatomen oder einen Adamantyl-(1)-Rest und A' eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder einen gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierten bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie ihre physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze, welche eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung in niederen Dosen aufweisen un a eine sehr geringe Toxizität besitzen, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Es wurden nun gefunden, daß die bisher nicht beschriebenen Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I, in der R1 einen durch einen Alkoxyrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituierten Phenylrest, einen Diphenyl- oder α-Naphthylrest, R2 den Cyclohexylrest und A die Äthylidengruppe, n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Alkali- oder Erdalkalisalze die gleichen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften besitzen und sich nach dem gleichen Verfahren herstellen lassen.
Gegenstand der Erfindung sind somit die neuen Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I, deren physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung einer Acyl-7-sulfonyl-Verbindung der allgemeinen Formel II, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, Y R III wobei R1, A, R2 und n die oben angeführten Bedeutungen aufweiaen und entweder x eine freie Aminogruppe und Y eine Isocyanatgruppe oder X den Rest eines Carbaminsäureesters der Formel -NH-C00-Alk, wobei Alk einen niederen Alkylrest darstellt, und Y eine freie Aminogruppe bedeutet.
Die Umsetzung eines Sulfonamids der Formel II mit einem Isocyanat der Formel III erfolgt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel vorsugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base und vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C. Die Reaktion kann prinzipiell auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden, die Reaktionsdauer ist jedoch dann beträchtlich länger. Als organische Basen kommen Alkalihydroxide in Frage, als tertiäre organische Basen beispielsweise Pyridin; zweckmäßig wird zunächst ein Alkalisal des Sulfonamids der Formel II durch Umsetzung mit einer alkoholischen Alkalihydroxidlösung und nachträglichem Eindampfen zur Trockene gebildet und dieses mit dem Isocyanat der Formel III umgesetzt.
Die Umsetzung eines Sulfonylcarbaminsäureesters der Formel II, in der also X den Rest -NH-COO-Alk bedeutet, mit einem Aniin der Formel III erfolgt ebenfalls in einem inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, vorzungsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C.
Als inerte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kommen bei beiden Verfahrensvarianten insbesondere Dimethylformamid Dimethylsulfoxid und Nitrobenzol in Frage, da diese die besten Lösungseigenschaften für die verwendeten Ausgangsstoffe aufweisen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden in ihre physiologisch verträglichen Alkalli- oder Erdalkalisalze überführt werden, bevorzugt werden Natriumsalze.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Sulfonamide bzw. Sulfonylcarbaminsäureester der Formel II sind ebenfalls neu, sie können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen und von anderen um Amidstickstoff substituierten Derivaten verwendet werden. Die Sulfonamide der Formel II lassen sich durch Umsetzung von 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-sulfonamid bzw.
von 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonamid mit einem Acylhalogenid der Formel IV, in der R1 und A die eingange erwähnten Bedeutungen aufweisen und Hal ein Halogenatom bedeutet, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Pyridin oder mit einer Carbonsäure der Formel V, R1 und A die oben erwähnten Bedeutungen aufweisen, unter Zusatz eines Aktivators wie Thionylchlorid oder Dicyclohexylcarbodiimid erhalten. Sie können Jedoch auch durch Umsetzung eines Sulfochlorids der Formel VI, in der R1, A und n die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, mit Ammoniak erhalten werden.
Die Sulfonylcarbaminsäureester der Formel II, in der X den Rest -NH-C00-Alk bedeutet, werden durch Umsetzung der vorstehend erwähnten neuen Sulfonamide der Formel II mit einem Chlorameisensäurealkylester erhalten.
1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-sulfonamid und 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonamid sind ebenfalls in der Xiteratur noch nicht beschrieben worden; sie können aus 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin bzw. 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin durch Chiorsulfonierung, Umsetzung mit Ammoni ak und anschließende Abspaltung des Acetylrestes erhalten werden, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-sulfonamid kann ferner aus dem literaturbekanten 2-Acetyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin durch tberfUhrung.der Aminogruppe in eine Chlorsulfonylgruppe mittels einer modifizierten Sandmeyer-Reaktion (siehe H. Meerwein et. al., Chem. Ber. 90, 841 (1957)), Umsetzung mit Ammoniak und Abspaltung des Acetylrestes in 2-Stellung mittels verdünnten Mineralsäuren erhalten werden. Die ebenfalls neuen Sulfochloride der Formel VI lassen sich schließlich aus den entsprechenden in 2-Stellung acylierten 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen bzw. aus den entsprechenden in 3-Stellung acylierten 7-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinen durch Ersatz der Aminogruppe durch die Chlorsulfonylgruppe mittels einer modifizierten Sandmeyer-Reaktion (siehe oben) oder durch Chlorsulfonierung von entsprechenden in 2-Stellung acylierten 12,3,-4-Tetrahydro-isochinolinen bzw. von entsprechenden in 5=Stellung acylierten 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepinen erhalten.
Die nachstehenden Beispiele A - FF beschreiben die Herstellung der neuen Ausgangsstoffe: A) 2-(2-p-Fluorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid zu 6,67 g (39,7 mM) p-Fluorhydratropasäure und 9,87 g (39,7 mM) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-hydrochlorid von Fp. 212 bis 215°C in 100 ml Pyridin (über Bao destilliert) werden langsam bei einer Innentemperatur von +5°C bis +7°C 5,25 g (44 mM) frisch destilliertes Thionylchlorid getropft. Nach Rühren über Nachtbei 20°C wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert. Den Eindampfrückstand löst man in der Hitze in verdünnter Natronlauge. Die abgekühlte Lösung extrahiert man 3mal mit Äther und säuert dann mit Salzsäure an. Den angefallenen Niederschalg saugtman ab, wäscht ihn mit Wasser und behandelt ihn in heißem Äthanol mit A-Kohle. Bei Einengen erhält man 4,05 g Sulfonamid vom Fp. 165 - 169°C C18H19F N2O3S (362,4) Ber.: C 59,75 H 5,28 N 7,74 Gef.: 59,60 5,23 7,61 B) N-[2-(2-Chlorphenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäureäthylester 10,35 g (27,4 mM) 2-(2-p-Chlorphenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 147 - 50°C, 12,2 g (112 mM) Chlorameisensäureäthylester und 15,5 g (112 mM) K2CO3 werden in 200 ml wasserfreiem Aceton 43 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wird von Feststoffen abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird in2N- NaOH gelöst. Aus der alkalischen Lösung lassen sich 15,6 g und nach Ansäuern mit Salzsäure 0,1 g mit Chloroform extrahieren. Die alkalisch extrahierten 15,6 g werden zwischen Chloroform und verdünnter Salzsäure verteilt; aus der Chloroformphase werden 12,7 g eines gelblichen Schaumes isoliert. Zur weiteren Reinigung wird an Kieselgel (Cyclohexan: Aceton: Eiseesig = 60 : 20 r 0,6) säulenchromatographiert.. Man erhält so 8,0 g des einheitlichen, glasigen Urethans (IR-Bande bei 1760 cm für C = 0).
C) 2-(2-p-Bromphenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid Eine Lösung von 7,80 g (31,4 mM) Tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-hydrochlorid, 7,20 g (31,4 mM) p-Bromhydratropasäure, 3.18 g (31,4 mIl) Triäthylamin und 7,22 g (62,8 mM) N-Hydroxysuccinimid in 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei 22°C mit einer Lösung von 12,96 g (62,8 mM) Dicyclohexylcarbodiimid in 83 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 2 Stunden bei -22°C und 20 Stunden bei 20°C wird vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt und bei 12 mm Eg eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und mit NaHCO3-Lösung, 2N-HCl und Wasser geschüttelt. Aus der getrockneten und filtrierten Essigesterlösung erhält man 13 g Rohprodukt, das an Kieselgel (Cyclohexan: Aceton = 3 : 2) säulenchromato-grphiert wird.
Ausbeute: 5,2 g vom Fp. 146 - 48°C (aus Essigester) C18H19BrN2O3S (423,4) Ber. C 51,07 H 4,52 N 6,62 Gef. C 51,30 H 4,38 N 6,74 D) 2-(2-p-Chlorphenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid 14,0 g (66 mM) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid löst man heiß in 850 ml wasserfreiem Dioxan. Zu der noch warmen Lösung gibt man 12,2 g (66 mM) p-Chlorhydratropasäure. Nach Abkühlen auf 10°C läßt man binnen 10 Minuten eine Lösung von 14,9 g (72 mM) Dicyclohexylcarbodiimid in 70 ml Dioxan zulaufen. Nach 5 Minuten trübt sich bereits die Lösung und es beginnt ein farbloser Niederschlag auszufallen. Nach 16 Stunden bei 20°C wird abgesaugt und das Filtrat bei 12 mmHg eingedampft. Das erhaltene hallgelbe viskose Öl (37g) wird in viel Chloroform gelöst und so lange mit 2N-NaOH ausgeschüttelt, bis in der organischen Phase kein Sulfonamid chromatographisch nachweisbar ist. Die vereinigten NaOH-Extrakte werden in Eis/Salzsäure eingerührt. Durch erneute Extraktion mittels Chloroform werden 17,4 g Rohprodukt erhalten, die an Kieselgel (Cyclohexan: Aceton: Eisessig = 60 40 : 0,4) säulenchromatographisch gereinigt werden.
Durch Kristallisation aus Essigester erhält man 10,3 g farbnises Sulfonamid vom Fp. 147 - 50°C.
C18H19ClN2O3S (378,9) Ber. C 57,06 H 5,05 N 7,39 Gef. C 56,95 H 5,18 N 7,20 E) 5-(2-p-Bromophenylpropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-3-benzazepin-7-sulfonamid Lösungsmittelfreies p-Bromhydratopasäurechlorid, hergestellt aus 8,0 g (35 mM) p-Bromhydratropasäure mit SOCl2 in Chloroform, wird bei +5°C zu 7,92 g (35 mM) 2,3,4,5-Tetrahydro-1-@@@-benzazepin-7-sulfonamid in 100 ml wasserfreiem Pyridin @@@hen. Nach Stehen über Nacht bei 20°C wird das Pyridin @@@@akung @@destilliert. Der Rückstand wird nach Verreiben @@@@@ Wasser /Salszsäure abgesaugt, in 2H-NaOH heiß gelöst und @@@@@@@@@ form extrahiert. Die alkylisch-wäßrige Phase wird in Eis/Salzsäure eingerührt Man extrahiert mit Chloroform und schüttelt die Chloroformphase gründlich mit NaHC03-Lösung und dann mit Wasser aus. Es werden 7,9 g schaumiges Sulfonamid erhalten.
C19H21BrN203S (437,4) Ber. C 52,16 H 4,84 N 6,41 Gef. C 52,00 H 4,61 N 6,39 F) 2,3,4,5-Tetrahydro-1-H-3-benzazepin-7-sulfonamid a) 130,6 g (0,688 M) 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-3-benzazepin vom Fp. 60 - 630C werden bei -50C binnen 1 1/2 Stunden portionsweise in 588 g (5,06 M) Chlorsulfonsäure eingetragen. Nach 4-stündigem Rühren bei -5° bis 0°C wird auf Eis gegossen und mit Benzol extrahiert. Rückstand des getrockneten und eingedampften Benzolextraktes: 164 g viskoses Öl.
b) Das unter a) erhaltene rohe Sulfochlorid und 400 ml konz.
Ammoniak werden auf dem Wasserbad leicht erwärmt. Aus der rasch entstandenen klaren Lösung kristallisieren nach Abkühlen 84,7 g farbloses 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-3-benzazepin-7-sulfonamid vom Fp. 177 - 80°C aus. Durch Extraktion der Mutterlauge mit Essigester werden weitere 7,6 g vom Fp. 176 - 780C erhalten.
C12H16N2O3S (268,3) Ber. C 53,72 H 6,01 N 10,44 Gef. C 53,50 H 6,10 N 10,20 c) 92,3 g des unter b) erhaltenen Sullonamids werden in 1 1 halbkonzentrierter Salzsäure 15 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Der durch Eindampfen zur Trockene und mehrfaches Abdampfen mit Äthanol erhaltene Rückstand wird mit einem Äquivalent 1N-NaOH versetzt. Durch Erwärmen, Verreiben ur,d Abkühlen erhält tnan 72,8 g Rohkristallisat vom Fp.
218 - 20°C. Umkristallisation aus Äthanol/Wasser (2 1) ergibt 47,2 g farbloses 2,3,4,5-Tetrahydro-1-H-3-benzazepin-7-sulfonamid vom Fp. 225 - 28°C.

C10H14N2O2S (226,3) Ber.: C 53,07 H 6,25 N 12,37 Gef.: 52,50 6,17 12,24 Gemäß den in den Beispielen A, C, D und E beschriebenen Verfahren wurden auch die in der nachstehenden Tabelle angeführten neuen Sulfonamide der Formel II hergestellt:

ß

R1 n A Fp. I Acylierungs-

verfahren

gern. Beispiel

I

4-Fluorphenyle 1 ich, 165 - 169°C A

4-Chlorphenyl- 1 zuHoch3 147 - 150°C D

4-Bromphenyl- 1 scH-H3 146 - 14800 a

3,4-Dichlor- 1 )CH-0H3 200 - 20206 A

4-Methylphenyl- 1 CH=CH3 165 ¢ 168oC A

4-Methylphengil- i Öl A

methylphenyl- 3

4-Äthoxyphenyl- 1 1OBs% Schaum A

I--BropQary- 1 H=0H3 Schaum A

192 0 A

p-.Diphenyl- 1 )CH-CH3 88 0

a-Naphthyl- 1 H-0H3 203 " 20706 A

4-Chlorphenyl- 2 H-0H3 Schaum E

4-3romphenyl- 2 H-0H Schaum E

3

Die nachstehenden Beispiele beschreiben die Herstellung der neuen Sulfonylharnstoffe: Beispiel 1 Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Fluorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs 3,99 g (11 mM) 2-(2-p-Fluorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 165 - 169°C, 11 ml 1 N NaOH und 40 ml Äthanol werden im Vakuum zur Trockene gedampft. Das trockene Natriumsalz des Sulfonamids wird in 50 ml Nitrobenzol suspendiert und mit 1,52 (12,1 mM) Cyclohexylisocyanat tropfenweise versetzt. Nach 5 Stunden Rühren bei 100°C wird abzentrifugiert. Der Niederschlag wird in, daß Wasser gelöst. Die abgekühlte Lösung extrahiert man @1: Äthylen, erhitzt dann die wässrige Lösung wieder und filtriert sie durch eine G 3-Fritte in ein gerührtes Gemisch von Eis und Überschüssigen konzentrierten Salzsäure ein. Den abgesaugten Niederschlag löst man in Äthanol und gibt eine Lösung von 1,1 äquivalenten NaOH, gelöst in der minimalen Menge Wasser, zu.

Es werden 2,6 g Natriumsalz vom Fp. 218 - 223°C (Zers.) aus Äthanol erhalten.
25H29F N3O4S Na (509,6) Ber.: C 58,93 H 5,74 N 8,25 Gef.: 58,60 6,05 8,40 Auf die gleiche Weise wurden folgende Verbindungen herge stellt: a) Natriumsalz des 1-[2-(2-(3,4-Dichlorphenyl)-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs aus 4,8 g 2-(2-(3,4-Dichlorphenyl)-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 200-202°C und 1,59 g Cyclohexylsiocyanat. Ausbeute: 2,47 g farbloses Natriumsalz vom Fp. 238 - 240°C (Zers.) (Methanol/Benzol).
C25h28Cl2N3O4SNa (560,5) Ber. C 53,61 H 5,01 N 7,50 Gef. C 53,60 H 5,12 N 7,43 b) Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Methylphenyl-proponyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs aus 8,1 g 2-(2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 165 - 168°C und 3,10 g Cyclohexylisocyanat. Der wie in Beispiel 1 unter Zusatz von Cyclohexan abzentrifugierte Niederschlag wird sogleich aus Äthanol/Methanol umkristallisiert. Man erhält 6,5 g farbloses Natriumsalz vom Fp. 233 - 235°C C26H32N3O4SNa (505,6) Ber. C 61,72 H 6,39 N 8,32 Gef. C 61,70 H 6,65 N 8,57 c) Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs aus 6,5 g viskosen 2-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid und 2,17 g Cyclohexylisocyanat. Der abzentrifugierte Niederschlag wird mit 2N-HCl und Chloroform geschüttelt. Den Chloroform-Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan: Aceton: Eiisessig = 10 : 5 : 0,1). Man erhält @@ g schaunartigen Sulfonylharnstoff, aus dem man in üblicher Weisedas farblose Natriumsalz bereitet: Fp. 224 - 227°C (Zers.) (Äthanol u, etwas Benzol).
C26H29F3N3O4SNa (55g,6) Ber. C 55,85 H 5,23 N 7,52 Gef. C 56,10 H 5,17 N 7,64 d) Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Äthoxyphenyl-propionyl)-1,2,3,4-1' tetrahvdroisochinolin-7-sulfonvl7-3-cvclohexyl-harnstoffs aus 5,0 g schaumigem 2-(2-p-Äthoxyphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid und 1,77 g Cyclohexylisocyanat. Nach der Reaktion setzt man das 3 bis 4 fache Volumen absoluten Äthers zu ' und saugt den hellgelben Niederschlag ab. Durch Rekristallisation aus Äthanol/A-Kohle erhält man 6,0 g rohes Natriumsalz vom Fp. 220 - 224°C.
Zur Reinigung löst man in 2N-HCl u. Chloroform. Der Chloroform-Eindampfrückstand (5,7 g) wird wie in Beispiel 1c beschrieben chromatographiert und der erhaltene schaumige farblose Sulfonylharnstoff wird anschließend in das Natriumsalz überführt. Ausbeute: 1,18 g vom Fp. 224 - 226°C.
C27H34N3O5SNa (535,6) Ber. C 60,55 H 6,40 N 7,85 Gef. C 60,75 H 6,50 N 7,80 e) Natriurnsalz des 1-[2-(2-p-n-Propoxy-phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs aus 13,5 g schaumigen 2-(2-p-n-Propoxy-phenyl-propionyl)-1,2, 3', 3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid und 4,62 g Cyclohexylisocyanat analog Beispiel ld. Man erhält den farblosen Sulfonylharnstoff mit dem Fp. 122-124°C (Aceton/Äther) C28H37N3O5S (527,6) Ber. C 63,65 H 7,08 N 7,96 Gef. C 63,45 H 6,88 N 8,01 und das Natriumsalz mit dem Fp. 232 - 2340C C28H36N3O5SNa (549,6)Ber. C 61,20 H 6,61 N 7,65 Gvf. C 61,25 H 6,78 N 7,88 f) Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Diphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs aus 6,6 g 2-(2-p-Diphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 188 - 192°C und 2,16 g Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 1d. Man erhält 1,5 g farbloses Natriumsalz vom Fp. 245 - 250°C (Zers.).
C31H34N3O4SNa (567,7) Ber. C 65,57 H 6,04 N 7,41 Gef. C 65,30 H 6,16 N 7,50 g) Natriumsalz des 1-[2-(2-(α-Naphthyl)-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs aus 2,65 g 2-(2-(α-Naphthyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fpo 203 m 207°C und 0,93 g Cyclohexyhlisocyanat analog Beispiel 1ho Mm kristallisiert den erhaltenen Niederschlag sogleich aus Äthanol/Benzol mehrfach um und erhält 0,65 g farbloses Natriumsalz vom Fpo 263 -265°C (Zers.).
C29H32N3O4 SNa (541,6) Ber. C 64,31 H 5,95 N 7,76 Gef. C 64,20 H 6,02 N 7,90 h) 1-[3-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoff aus 6,7 g schaumigem 3-(2-p-Bromphenyl)-propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonamid und 8,74 g Cyclohexylisocyanat. Nach der Reaktion setzt man absoluten Äther zu und saugt vom gelblichen Niederschlag ab0 Diesen schüttelt man mit 2N-NCl und Chloroform. Den Chloroform-Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromstographie an Kiegelgel (Cyclohexan : Aceton : Eiseszig = 30 : 10 : 0,2) und bringt den farblosen schaumigen Sulfonylharnstoff durch Anreiben mit Aceton/Methyläthylketon zum Kristallisieren.
Fp. 208 - 21000 (Zers.) C26H32BrN3O4S Ber.: C 55,55 H 5,74 N 7,48 Gef.: 55,50 5,63 7,38 i) 1-[3-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff aus 1,3 g schaumigem 3-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonamid und 0,63 Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 1h. Man erhält so den Sulfonylharnstoff als 3Crlstalle vom Fp. 205 - 207°C.
C26H32ClN3O4S (518,1) Ber.: zu C 60,27 H 6,23 N 8,11 Gef.: 60,10 6,16 7,93 Beisniel 2 Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs.
4,51 g (10m mM) glasartiger N-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäureäthylester und 1,10 g (11 mM) Cyclohexylamin werden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid auf 100°O und 1/2 Stunde auf 13000 erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in heißem Äthanol mit A-Kohle behandelt. Zur filtrierten äthanolischen Lösung gibt man 1 Äquivalent NaOH, gelöst in der minimalen Menge Wasser, und kühlt ab. Man erhält 0,8 g Xatriumsalz vom Fp. 228 - 2300C (Zers.).
Beispiel 3 1-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Eine Lösung von 4,23 g (11,2 mM) 2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 147 - 150°C und 1,26 g (11,2 mM) Kalium-tert.-butylat in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei 0o bis +500 tropfenweise mit 1,50 g (11,2 mM) Cyclohexylisocyanat versetzt. Es wird 2 Stunden bei 0°C bis 5°C gerühft. Dann filtriert man ab und säuert mit 2N-HCl an. Den ausgefallenen schmierigen Niederschlag saugt man ab und löst ihn in Essigester. Der Eindampfrückstand wird mit Wasser gewaschen, in Essigester gelöst, die Lösung über Na2SO4 getrocknet, und an einer Kieselgelsäule (Cyclohexan : Aceton Eisessig = 40 : 20 : 0,4) chromatographiert. Nach Kristallisation aus Essigester/Äther - 2/1 erhält man 3,4 g farblosen Harnstoff vom Fp. 110 - 115°C.
C25H30ClN3O4S (504,0) Ber.: C C 59,60 H 6,00 N 8,34 Gef.: 59,40 6,17 8,44 1,00 g (1,985 mM) des oben erhaltenen Harnstoffs vom Fp. 110 -115°C löst man in 2 ml absolutem Äthanol unter Zusatz von 1,985 ml 1 N - NaOH. Nach Eindampfen zur Trockene und Versetzen mit benzol und Aceton tritt Kristallisation ein. Men saugt den farblosen Niederschlag ab, wäscht mit kaltem Äthanol, Aceton und Äther und trocknet ihn bei 70°C/0,1 mm Hg.
Ausbeute: 1,0 g Natriumsalz vom Fp. 227 - 231°C (Zers.) C25H29ClN3O4SNa (526,1) 3er.: C 57,10 H 5,56 N 7,99 Gef.: 57,20 5,62 7,97 a) Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs aus 5,20 g 2-(2-p-Eromphenyl-propionyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 146 - 148°C und 3,70 g Cyclohexylisocyanat.
Ausbeute: 1,68 g farbloses Natriumsalz vom Fp. 222 - 225°C.
C25H29BrN3O4SNa (570,5) 3er.: C 52,63 H 5,12 N 7,37 Gef.: 52,40 5,24 7,28 Fp. des freien Sulfonylharnstoffs: 109 - 112°C.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen lassen sich nach bekannten Methoden in die ueblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten; im Hinblick auf die Indikation der Verbindungen kommen hauptsächlich Tabletten und Gelatine-Steckkapseln in Frage. Die mittlere Einzeldosis bei der therapeutischen Anwendung am Menschen beträgt 1 - 20 mg, vorzugsweise 5 mg.
Beispiel 4 Tabletten mit 5 mg 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz 5,0 mg Milchzucker 85,0 mg Maisstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit Milch£ucker und Mais stärke intensiv gemischt und mit einer 12,5%igen (G/G) Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Äthanol gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1>5 mm geschlagen, bei 450C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gesiebt. Das 80 erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, flach, mit Facette und Teilkerbe Beispiel 5 Gelatine-Steckkapseln mit 5 mg 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harn stoff-Natriumsalz Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: l-/Z-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz 5,0 mg Maisstärke, getrocknet 95, Ing 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die intensive Mischung der Substanzen wird durch ein Sieb der Maschenweite 0,75 mm gesiebt und in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Kapselfüllung: 100 mg Statt der in den Beiapielen 4 und 5 angegebenen Verbindung kann auch eine der nachstehend angefUhrten Verbindung als Wirkstoff eingesetzt werden: 1-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff 1- g-(2-p-Methylphenyl-propiony 234-tetrahydroisochinolin 7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz 1-[2-(2-(3,4-Dichlorphenyl)-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz 1-[2-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfony-3-cycIohexyl-harnsto ff-Natriumsal z 1 2-p-Bromphenyl-propionyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Neue Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I, in der R1 einen durch einen Alkoxyrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituierten Phenylrest, einen Diphenyl- oder a-Naphthylrest, R2 den Cyclohexylrest und A die Äthylidengruppe, n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.
2.) 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.
3.) 1-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.
4.) 1 -g-( 2-p-Methylphenyl-propionyl ) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.
5.) 1 -LZ-( 2'( 3 , 4-Di chl.orphenyl ) -propionyl ) -1 9 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.
6.) 1- g-(2-p-TriSnormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und ErdalkalisalBe.
7.) 1-[3-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.
8.) Verfahren zur Herstellung der neuen Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I sowie ihrer physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Acyl-7-sulfonyl-Verbindung der allgemeinen Formel II, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, Y-R2 III wobei R1, R2, A und n die oben angeführten Bedeutungen aufweisen und entweder X eine freie Aminogruppe und Y eine Isocyanatgruppe oderll den Rest eines Carbaminsäureesters der Formel -NH - COO - Alk wobei Alk einen niederen Alkylrest darstellt, und Y eine freie Aminogruppe bedeuten, umgesetzt wird.
9.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Sulfonamid der Formel II mit einem Isocyanat der Formel III in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen 3ase bei erhöhten Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C, umgesetzt wird.
10.) Verfahren nach den Ansprüchen 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst ein Alkalisalz eines Sulfonamids der Formel II gebildet und dieses mit einem Isocyanat der Formel III umgesetzt wird.
11.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Sulfonylcarbaminsäureester der Formel II mit einem Amin der Formel III in einem inerten Lösungs- oder VerdUnnungsmittel bei erhähten Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C, umgesetzt wird.
12.) Neue blutzuckersenkend wirkende Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Sulfonylharnstoff der allgemeinen Formel I und einem inerten Trägerstoff.
13.) Neue blutzuckersenkend wirkende Präparate gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7 - 20 mg, vorzugsweise 5 mg einer Verbindung der Formel 1 enthalten.