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Sulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung [Zusatz zum
DBP ............. (Deutsche Patentanmeldung P 19 33 388.1)] Im DBP ,,........ (Aktenzeichen
P 19 33 388.1) werden Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
in der R1' einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 1 - 4
Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
ein Chloratom oder durch eine Methoxygruppe in 2-Stellung und ein Chloratom in 5-Stellung
substituierten Phenylrest, einen a-Naphthylrest, einen 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-(1)-
oder einen Indanyl-(1)- oder Banzoylrest, R2t den n-Butylrest, einen gegebenenfalls
durch einen Alkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen substituierten Cycloalkylrest
mit 5 - 8 Ring-Kohlenstoffatomen oder einen Adamantyl-(1)-Rest und A' eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
oder einen gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierten bivalenten aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
sowie
ihre physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze, welche eine sehr gute
blutzuckersenkende Wirkung in niederen Dosen aufweisen un a eine sehr geringe Toxizität
besitzen, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
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Es wurden nun gefunden, daß die bisher nicht beschriebenen Sulfonylharnstoffe
der allgemeinen Formel I,
in der R1 einen durch einen Alkoxyrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch ein
oder zwei Halogenatome, durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituierten
Phenylrest, einen Diphenyl- oder α-Naphthylrest, R2 den Cyclohexylrest und
A die Äthylidengruppe, n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen
Alkali- oder Erdalkalisalze die gleichen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften
besitzen und sich nach dem gleichen Verfahren herstellen lassen.
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Gegenstand der Erfindung sind somit die neuen Sulfonylharnstoffe der
allgemeinen Formel I, deren physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze
sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung einer
Acyl-7-sulfonyl-Verbindung der allgemeinen Formel II,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, Y R III wobei R1, A, R2 und n die
oben angeführten Bedeutungen aufweiaen und entweder x eine freie Aminogruppe und
Y eine Isocyanatgruppe oder X den Rest eines Carbaminsäureesters der Formel -NH-C00-Alk,
wobei Alk einen niederen Alkylrest darstellt, und Y eine freie Aminogruppe bedeutet.
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Die Umsetzung eines Sulfonamids der Formel II mit einem Isocyanat
der Formel III erfolgt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel vorsugsweise
in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base und vorzugsweise
bei erhöhten Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C.
Die Reaktion kann prinzipiell auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden, die Reaktionsdauer
ist jedoch dann beträchtlich länger. Als organische Basen kommen Alkalihydroxide
in Frage, als tertiäre organische Basen beispielsweise Pyridin; zweckmäßig wird
zunächst ein Alkalisal des Sulfonamids der Formel II durch Umsetzung mit einer alkoholischen
Alkalihydroxidlösung und nachträglichem Eindampfen zur Trockene gebildet und dieses
mit dem Isocyanat der Formel III umgesetzt.
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Die Umsetzung eines Sulfonylcarbaminsäureesters der Formel II, in
der also X den Rest -NH-COO-Alk bedeutet, mit einem Aniin
der Formel
III erfolgt ebenfalls in einem inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel,
bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, vorzungsweise bei Temperaturen zwischen
50 und 120°C.
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Als inerte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kommen bei beiden Verfahrensvarianten
insbesondere Dimethylformamid Dimethylsulfoxid und Nitrobenzol in Frage, da diese
die besten Lösungseigenschaften für die verwendeten Ausgangsstoffe aufweisen.
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Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls mit
Alkali- oder Erdalkalihydroxiden in ihre physiologisch verträglichen Alkalli- oder
Erdalkalisalze überführt werden, bevorzugt werden Natriumsalze.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Sulfonamide bzw. Sulfonylcarbaminsäureester
der Formel II sind ebenfalls neu, sie können als Zwischenprodukte zur Herstellung
von Sulfonylharnstoffen und von anderen um Amidstickstoff substituierten Derivaten
verwendet werden. Die Sulfonamide der Formel II lassen sich durch Umsetzung von
1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-sulfonamid bzw.
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von 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonamid mit einem Acylhalogenid
der Formel IV,
in der R1 und A die eingange erwähnten Bedeutungen aufweisen und Hal ein Halogenatom
bedeutet, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Pyridin oder mit einer
Carbonsäure der Formel V,
R1 und A die oben erwähnten Bedeutungen aufweisen, unter Zusatz
eines Aktivators wie Thionylchlorid oder Dicyclohexylcarbodiimid erhalten. Sie können
Jedoch auch durch Umsetzung eines Sulfochlorids der Formel VI,
in der R1, A und n die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, mit Ammoniak erhalten
werden.
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Die Sulfonylcarbaminsäureester der Formel II, in der X den Rest -NH-C00-Alk
bedeutet, werden durch Umsetzung der vorstehend erwähnten neuen Sulfonamide der
Formel II mit einem Chlorameisensäurealkylester erhalten.
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1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-sulfonamid und 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonamid
sind ebenfalls in der Xiteratur noch nicht beschrieben worden; sie können aus 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
bzw. 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin durch Chiorsulfonierung, Umsetzung
mit Ammoni ak und anschließende Abspaltung des Acetylrestes erhalten werden, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-sulfonamid
kann ferner aus dem literaturbekanten 2-Acetyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
durch tberfUhrung.der Aminogruppe in eine Chlorsulfonylgruppe mittels einer modifizierten
Sandmeyer-Reaktion (siehe H. Meerwein et. al., Chem. Ber. 90, 841 (1957)), Umsetzung
mit Ammoniak und Abspaltung des Acetylrestes in 2-Stellung mittels verdünnten Mineralsäuren
erhalten werden. Die ebenfalls neuen Sulfochloride der Formel VI lassen sich schließlich
aus den entsprechenden in 2-Stellung acylierten 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen
bzw. aus den entsprechenden in 3-Stellung acylierten
7-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinen
durch Ersatz der Aminogruppe durch die Chlorsulfonylgruppe mittels einer modifizierten
Sandmeyer-Reaktion (siehe oben) oder durch Chlorsulfonierung von entsprechenden
in 2-Stellung acylierten 12,3,-4-Tetrahydro-isochinolinen bzw. von entsprechenden
in 5=Stellung acylierten 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepinen erhalten.
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Die nachstehenden Beispiele A - FF beschreiben die Herstellung der
neuen Ausgangsstoffe: A) 2-(2-p-Fluorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid
zu 6,67 g (39,7 mM) p-Fluorhydratropasäure und 9,87 g (39,7 mM) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-hydrochlorid
von Fp. 212 bis 215°C in 100 ml Pyridin (über Bao destilliert) werden langsam bei
einer Innentemperatur von +5°C bis +7°C 5,25 g (44 mM) frisch destilliertes Thionylchlorid
getropft. Nach Rühren über Nachtbei 20°C wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert.
Den Eindampfrückstand löst man in der Hitze in verdünnter Natronlauge. Die abgekühlte
Lösung extrahiert man 3mal mit Äther und säuert dann mit Salzsäure an. Den angefallenen
Niederschalg saugtman ab, wäscht ihn mit Wasser und behandelt ihn in heißem Äthanol
mit A-Kohle. Bei Einengen erhält man 4,05 g Sulfonamid vom Fp. 165 - 169°C C18H19F
N2O3S (362,4) Ber.: C 59,75 H 5,28 N 7,74 Gef.: 59,60 5,23 7,61
B)
N-[2-(2-Chlorphenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäureäthylester
10,35 g (27,4 mM) 2-(2-p-Chlorphenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid
vom Fp. 147 - 50°C, 12,2 g (112 mM) Chlorameisensäureäthylester und 15,5 g (112
mM) K2CO3 werden in 200 ml wasserfreiem Aceton 43 Stunden auf Rückfluß erhitzt.
Anschließend wird von Feststoffen abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfungsrückstand
wird in2N- NaOH gelöst. Aus der alkalischen Lösung lassen sich 15,6 g und nach Ansäuern
mit Salzsäure 0,1 g mit Chloroform extrahieren. Die alkalisch extrahierten 15,6
g werden zwischen Chloroform und verdünnter Salzsäure verteilt; aus der Chloroformphase
werden 12,7 g eines gelblichen Schaumes isoliert. Zur weiteren Reinigung wird an
Kieselgel (Cyclohexan: Aceton: Eiseesig = 60 : 20 r 0,6) säulenchromatographiert..
Man erhält so 8,0 g des einheitlichen, glasigen Urethans (IR-Bande bei 1760 cm für
C = 0).
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C) 2-(2-p-Bromphenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid
Eine Lösung von 7,80 g (31,4 mM) Tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-hydrochlorid,
7,20 g (31,4 mM) p-Bromhydratropasäure, 3.18 g (31,4 mIl) Triäthylamin und 7,22
g (62,8 mM) N-Hydroxysuccinimid in 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei
22°C mit einer Lösung von 12,96 g (62,8 mM) Dicyclohexylcarbodiimid in 83 ml Dimethylformamid
versetzt. Nach 2 Stunden bei -22°C und 20 Stunden bei 20°C wird vom ausgefallenen
Niederschlag abgesaugt und bei 12 mm Eg eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester
gelöst und mit NaHCO3-Lösung, 2N-HCl und Wasser geschüttelt. Aus der getrockneten
und filtrierten Essigesterlösung erhält man 13 g Rohprodukt, das an Kieselgel (Cyclohexan:
Aceton = 3 : 2) säulenchromato-grphiert wird.
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Ausbeute: 5,2 g vom Fp. 146 - 48°C (aus Essigester) C18H19BrN2O3S
(423,4) Ber. C 51,07 H 4,52 N 6,62 Gef. C 51,30 H 4,38 N 6,74
D)
2-(2-p-Chlorphenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid 14,0 g (66
mM) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid löst man heiß in 850 ml wasserfreiem
Dioxan. Zu der noch warmen Lösung gibt man 12,2 g (66 mM) p-Chlorhydratropasäure.
Nach Abkühlen auf 10°C läßt man binnen 10 Minuten eine Lösung von 14,9 g (72 mM)
Dicyclohexylcarbodiimid in 70 ml Dioxan zulaufen. Nach 5 Minuten trübt sich bereits
die Lösung und es beginnt ein farbloser Niederschlag auszufallen. Nach 16 Stunden
bei 20°C wird abgesaugt und das Filtrat bei 12 mmHg eingedampft. Das erhaltene hallgelbe
viskose Öl (37g) wird in viel Chloroform gelöst und so lange mit 2N-NaOH ausgeschüttelt,
bis in der organischen Phase kein Sulfonamid chromatographisch nachweisbar ist.
Die vereinigten NaOH-Extrakte werden in Eis/Salzsäure eingerührt. Durch erneute
Extraktion mittels Chloroform werden 17,4 g Rohprodukt erhalten, die an Kieselgel
(Cyclohexan: Aceton: Eisessig = 60 40 : 0,4) säulenchromatographisch gereinigt werden.
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Durch Kristallisation aus Essigester erhält man 10,3 g farbnises
Sulfonamid vom Fp. 147 - 50°C.
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C18H19ClN2O3S (378,9) Ber. C 57,06 H 5,05 N 7,39 Gef. C 56,95 H 5,18
N 7,20 E) 5-(2-p-Bromophenylpropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-3-benzazepin-7-sulfonamid
Lösungsmittelfreies p-Bromhydratopasäurechlorid, hergestellt aus 8,0 g (35 mM) p-Bromhydratropasäure
mit SOCl2 in Chloroform, wird bei +5°C zu 7,92 g (35 mM) 2,3,4,5-Tetrahydro-1-@@@-benzazepin-7-sulfonamid
in 100 ml wasserfreiem Pyridin @@@hen. Nach Stehen über Nacht bei 20°C wird das
Pyridin @@@@akung @@destilliert. Der Rückstand wird nach Verreiben @@@@@ Wasser
/Salszsäure abgesaugt, in 2H-NaOH heiß gelöst und @@@@@@@@@ form extrahiert. Die
alkylisch-wäßrige Phase wird
in Eis/Salzsäure eingerührt Man extrahiert
mit Chloroform und schüttelt die Chloroformphase gründlich mit NaHC03-Lösung und
dann mit Wasser aus. Es werden 7,9 g schaumiges Sulfonamid erhalten.
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C19H21BrN203S (437,4) Ber. C 52,16 H 4,84 N 6,41 Gef. C 52,00 H 4,61
N 6,39 F) 2,3,4,5-Tetrahydro-1-H-3-benzazepin-7-sulfonamid a) 130,6 g (0,688 M)
3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-3-benzazepin vom Fp. 60 - 630C werden bei -50C binnen
1 1/2 Stunden portionsweise in 588 g (5,06 M) Chlorsulfonsäure eingetragen. Nach
4-stündigem Rühren bei -5° bis 0°C wird auf Eis gegossen und mit Benzol extrahiert.
Rückstand des getrockneten und eingedampften Benzolextraktes: 164 g viskoses Öl.
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b) Das unter a) erhaltene rohe Sulfochlorid und 400 ml konz.
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Ammoniak werden auf dem Wasserbad leicht erwärmt. Aus der rasch entstandenen
klaren Lösung kristallisieren nach Abkühlen 84,7 g farbloses 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-H-3-benzazepin-7-sulfonamid
vom Fp. 177 - 80°C aus. Durch Extraktion der Mutterlauge mit Essigester werden weitere
7,6 g vom Fp. 176 - 780C erhalten.
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C12H16N2O3S (268,3) Ber. C 53,72 H 6,01 N 10,44 Gef. C 53,50 H 6,10
N 10,20 c) 92,3 g des unter b) erhaltenen Sullonamids werden in 1 1 halbkonzentrierter
Salzsäure 15 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Der durch Eindampfen zur Trockene und
mehrfaches Abdampfen mit Äthanol erhaltene Rückstand wird mit einem Äquivalent 1N-NaOH
versetzt. Durch Erwärmen, Verreiben ur,d Abkühlen erhält tnan 72,8 g Rohkristallisat
vom Fp.
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218 - 20°C. Umkristallisation aus Äthanol/Wasser (2 1) ergibt 47,2
g farbloses 2,3,4,5-Tetrahydro-1-H-3-benzazepin-7-sulfonamid vom Fp. 225 - 28°C.
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C10H14N2O2S (226,3) Ber.: C 53,07 H 6,25 N 12,37 Gef.: 52,50 6,17
12,24 Gemäß den in den Beispielen A, C, D und E beschriebenen Verfahren wurden auch
die in der nachstehenden Tabelle angeführten neuen Sulfonamide der Formel II hergestellt:
ß |
R1 n A Fp. I Acylierungs- |
verfahren |
gern. Beispiel |
I |
4-Fluorphenyle 1 ich, 165 - 169°C A |
4-Chlorphenyl- 1 zuHoch3 147 - 150°C D |
4-Bromphenyl- 1 scH-H3 146 - 14800 a |
3,4-Dichlor- 1 )CH-0H3 200 - 20206 A |
4-Methylphenyl- 1 CH=CH3 165 ¢ 168oC A |
4-Methylphengil- i Öl A |
methylphenyl- 3 |
4-Äthoxyphenyl- 1 1OBs% Schaum A |
I--BropQary- 1 H=0H3 Schaum A |
192 0 A |
p-.Diphenyl- 1 )CH-CH3 88 0 |
a-Naphthyl- 1 H-0H3 203 " 20706 A |
4-Chlorphenyl- 2 H-0H3 Schaum E |
4-3romphenyl- 2 H-0H Schaum E |
3 |
Die nachstehenden Beispiele beschreiben die Herstellung der neuen
Sulfonylharnstoffe: Beispiel 1 Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Fluorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs
3,99 g (11 mM) 2-(2-p-Fluorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid
vom Fp. 165 - 169°C, 11 ml 1 N NaOH und 40 ml Äthanol werden im Vakuum zur Trockene
gedampft. Das trockene Natriumsalz des Sulfonamids wird in 50 ml Nitrobenzol suspendiert
und mit 1,52 (12,1 mM) Cyclohexylisocyanat tropfenweise versetzt. Nach 5 Stunden
Rühren bei 100°C wird abzentrifugiert. Der Niederschlag wird in, daß Wasser gelöst.
Die abgekühlte Lösung extrahiert man @1: Äthylen, erhitzt dann die wässrige Lösung
wieder und filtriert sie durch eine G 3-Fritte in ein gerührtes Gemisch von Eis
und Überschüssigen konzentrierten Salzsäure ein. Den abgesaugten Niederschlag löst
man in Äthanol und gibt eine Lösung von 1,1 äquivalenten NaOH, gelöst in der minimalen
Menge Wasser, zu.
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Es werden 2,6 g Natriumsalz vom Fp. 218 - 223°C (Zers.) aus Äthanol
erhalten.
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25H29F N3O4S Na (509,6) Ber.: C 58,93 H 5,74 N 8,25 Gef.: 58,60 6,05
8,40 Auf die gleiche Weise wurden folgende Verbindungen herge stellt:
a)
Natriumsalz des 1-[2-(2-(3,4-Dichlorphenyl)-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs
aus 4,8 g 2-(2-(3,4-Dichlorphenyl)-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid
vom Fp. 200-202°C und 1,59 g Cyclohexylsiocyanat. Ausbeute: 2,47 g farbloses Natriumsalz
vom Fp. 238 - 240°C (Zers.) (Methanol/Benzol).
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C25h28Cl2N3O4SNa (560,5) Ber. C 53,61 H 5,01 N 7,50 Gef. C 53,60
H 5,12 N 7,43 b) Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Methylphenyl-proponyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs
aus 8,1 g 2-(2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid
vom Fp. 165 - 168°C und 3,10 g Cyclohexylisocyanat. Der wie in Beispiel 1 unter
Zusatz von Cyclohexan abzentrifugierte Niederschlag wird sogleich aus Äthanol/Methanol
umkristallisiert. Man erhält 6,5 g farbloses Natriumsalz vom Fp. 233 - 235°C C26H32N3O4SNa
(505,6) Ber. C 61,72 H 6,39 N 8,32 Gef. C 61,70 H 6,65 N 8,57 c) Natriumsalz des
1-[2-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs
aus 6,5 g viskosen 2-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid
und 2,17 g Cyclohexylisocyanat. Der abzentrifugierte Niederschlag wird mit 2N-HCl
und Chloroform geschüttelt. Den Chloroform-Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie
an Kieselgel (Cyclohexan: Aceton: Eiisessig = 10 : 5 : 0,1). Man erhält @@ g schaunartigen
Sulfonylharnstoff, aus dem man in üblicher Weisedas farblose Natriumsalz bereitet:
Fp. 224 - 227°C (Zers.)
(Äthanol u, etwas Benzol).
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C26H29F3N3O4SNa (55g,6) Ber. C 55,85 H 5,23 N 7,52 Gef. C 56,10 H
5,17 N 7,64 d) Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Äthoxyphenyl-propionyl)-1,2,3,4-1' tetrahvdroisochinolin-7-sulfonvl7-3-cvclohexyl-harnstoffs
aus 5,0 g schaumigem 2-(2-p-Äthoxyphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid
und 1,77 g Cyclohexylisocyanat. Nach der Reaktion setzt man das 3 bis 4 fache Volumen
absoluten Äthers zu ' und saugt den hellgelben Niederschlag ab. Durch Rekristallisation
aus Äthanol/A-Kohle erhält man 6,0 g rohes Natriumsalz vom Fp. 220 - 224°C.
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Zur Reinigung löst man in 2N-HCl u. Chloroform. Der Chloroform-Eindampfrückstand
(5,7 g) wird wie in Beispiel 1c beschrieben chromatographiert und der erhaltene
schaumige farblose Sulfonylharnstoff wird anschließend in das Natriumsalz überführt.
Ausbeute: 1,18 g vom Fp. 224 - 226°C.
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C27H34N3O5SNa (535,6) Ber. C 60,55 H 6,40 N 7,85 Gef. C 60,75 H 6,50
N 7,80 e) Natriurnsalz des 1-[2-(2-p-n-Propoxy-phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs
aus 13,5 g schaumigen 2-(2-p-n-Propoxy-phenyl-propionyl)-1,2, 3', 3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid
und 4,62 g Cyclohexylisocyanat analog Beispiel ld. Man erhält den farblosen Sulfonylharnstoff
mit dem Fp. 122-124°C (Aceton/Äther) C28H37N3O5S (527,6) Ber. C 63,65 H 7,08 N 7,96
Gef. C 63,45 H 6,88 N 8,01 und das Natriumsalz mit dem Fp. 232 - 2340C C28H36N3O5SNa
(549,6)Ber. C 61,20 H 6,61 N 7,65 Gvf. C 61,25 H 6,78 N 7,88
f)
Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Diphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs
aus 6,6 g 2-(2-p-Diphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid
vom Fp. 188 - 192°C und 2,16 g Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 1d. Man erhält
1,5 g farbloses Natriumsalz vom Fp. 245 - 250°C (Zers.).
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C31H34N3O4SNa (567,7) Ber. C 65,57 H 6,04 N 7,41 Gef. C 65,30 H 6,16
N 7,50 g) Natriumsalz des 1-[2-(2-(α-Naphthyl)-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs
aus 2,65 g 2-(2-(α-Naphthyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid
vom Fpo 203 m 207°C und 0,93 g Cyclohexyhlisocyanat analog Beispiel 1ho Mm kristallisiert
den erhaltenen Niederschlag sogleich aus Äthanol/Benzol mehrfach um und erhält 0,65
g farbloses Natriumsalz vom Fpo 263 -265°C (Zers.).
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C29H32N3O4 SNa (541,6) Ber. C 64,31 H 5,95 N 7,76 Gef. C 64,20 H
6,02 N 7,90 h) 1-[3-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoff
aus 6,7 g schaumigem 3-(2-p-Bromphenyl)-propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonamid
und 8,74 g Cyclohexylisocyanat. Nach der Reaktion setzt man absoluten Äther zu und
saugt vom gelblichen Niederschlag ab0 Diesen schüttelt man mit 2N-NCl und Chloroform.
Den Chloroform-Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromstographie an Kiegelgel
(Cyclohexan : Aceton : Eiseszig = 30 : 10 : 0,2) und bringt den farblosen schaumigen
Sulfonylharnstoff durch Anreiben mit Aceton/Methyläthylketon zum Kristallisieren.
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Fp. 208 - 21000 (Zers.) C26H32BrN3O4S Ber.: C 55,55 H 5,74 N 7,48
Gef.: 55,50 5,63 7,38 i) 1-[3-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff
aus 1,3 g schaumigem 3-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonamid
und 0,63 Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 1h. Man erhält so den Sulfonylharnstoff
als 3Crlstalle vom Fp. 205 - 207°C.
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C26H32ClN3O4S (518,1) Ber.: zu C 60,27 H 6,23 N 8,11 Gef.: 60,10
6,16 7,93 Beisniel 2 Natriumsalz des 1-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs.
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4,51 g (10m mM) glasartiger N-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäureäthylester
und 1,10 g (11 mM) Cyclohexylamin werden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid auf
100°O und 1/2 Stunde auf 13000 erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand
in heißem Äthanol mit A-Kohle behandelt. Zur filtrierten äthanolischen Lösung gibt
man 1 Äquivalent NaOH, gelöst in der minimalen Menge Wasser, und kühlt ab. Man erhält
0,8 g Xatriumsalz vom Fp. 228 - 2300C (Zers.).
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Beispiel 3 1-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff
Eine Lösung von 4,23 g (11,2 mM) 2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid
vom Fp. 147 - 150°C und 1,26 g (11,2 mM) Kalium-tert.-butylat in 30 ml wasserfreiem
Dimethylformamid wird bei 0o bis +500 tropfenweise mit 1,50 g (11,2 mM) Cyclohexylisocyanat
versetzt. Es wird 2 Stunden bei 0°C bis 5°C gerühft. Dann filtriert man ab und säuert
mit 2N-HCl an. Den ausgefallenen schmierigen Niederschlag saugt man ab und löst
ihn in Essigester. Der Eindampfrückstand wird mit Wasser gewaschen, in Essigester
gelöst, die Lösung über Na2SO4 getrocknet, und an einer Kieselgelsäule (Cyclohexan
: Aceton Eisessig = 40 : 20 : 0,4) chromatographiert. Nach Kristallisation aus Essigester/Äther
- 2/1 erhält man 3,4 g farblosen Harnstoff vom Fp. 110 - 115°C.
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C25H30ClN3O4S (504,0) Ber.: C C 59,60 H 6,00 N 8,34 Gef.: 59,40 6,17
8,44 1,00 g (1,985 mM) des oben erhaltenen Harnstoffs vom Fp. 110 -115°C löst man
in 2 ml absolutem Äthanol unter Zusatz von 1,985 ml 1 N - NaOH. Nach Eindampfen
zur Trockene und Versetzen mit benzol und Aceton tritt Kristallisation ein. Men
saugt den farblosen Niederschlag ab, wäscht mit kaltem Äthanol, Aceton und Äther
und trocknet ihn bei 70°C/0,1 mm Hg.
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Ausbeute: 1,0 g Natriumsalz vom Fp. 227 - 231°C (Zers.) C25H29ClN3O4SNa
(526,1) 3er.: C 57,10 H 5,56 N 7,99 Gef.: 57,20 5,62 7,97
a) Natriumsalz
des 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs
aus 5,20 g 2-(2-p-Eromphenyl-propionyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid
vom Fp. 146 - 148°C und 3,70 g Cyclohexylisocyanat.
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Ausbeute: 1,68 g farbloses Natriumsalz vom Fp. 222 - 225°C.
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C25H29BrN3O4SNa (570,5) 3er.: C 52,63 H 5,12 N 7,37 Gef.: 52,40 5,24
7,28 Fp. des freien Sulfonylharnstoffs: 109 - 112°C.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen lassen sich nach bekannten
Methoden in die ueblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten; im Hinblick
auf die Indikation der Verbindungen kommen hauptsächlich Tabletten und Gelatine-Steckkapseln
in Frage. Die mittlere Einzeldosis bei der therapeutischen Anwendung am Menschen
beträgt 1 - 20 mg, vorzugsweise 5 mg.
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Beispiel 4 Tabletten mit 5 mg 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz
5,0 mg Milchzucker 85,0 mg Maisstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg Magnesiumstearat
1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit Milch£ucker und
Mais stärke intensiv gemischt und mit einer 12,5%igen (G/G) Lösung des Polyvinylpyrrolidons
in Äthanol gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite
1>5 mm geschlagen, bei 450C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gesiebt.
Das 80 erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
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Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, flach, mit Facette und Teilkerbe
Beispiel
5 Gelatine-Steckkapseln mit 5 mg 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harn
stoff-Natriumsalz Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: l-/Z-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz
5,0 mg Maisstärke, getrocknet 95, Ing 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die intensive
Mischung der Substanzen wird durch ein Sieb der Maschenweite 0,75 mm gesiebt und
in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.
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Kapselfüllung: 100 mg Statt der in den Beiapielen 4 und 5 angegebenen
Verbindung kann auch eine der nachstehend angefUhrten Verbindung als Wirkstoff eingesetzt
werden: 1-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff
1- g-(2-p-Methylphenyl-propiony 234-tetrahydroisochinolin 7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz
1-[2-(2-(3,4-Dichlorphenyl)-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz
1-[2-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfony-3-cycIohexyl-harnsto
ff-Natriumsal z 1 2-p-Bromphenyl-propionyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff