DE202023105511U1

DE202023105511U1 - Antioxidative Zusammensetzung auf Sulfonamidbasis

Info

Publication number: DE202023105511U1
Application number: DE202023105511.7U
Authority: DE
Original assignee: M S Ramaiah Institute Of Tech; M S Ramaiah Institute Of Technology
Current assignee: M S Ramaiah Institute Of Tech; M S Ramaiah Institute Of Technology
Priority date: 2023-09-21
Filing date: 2023-09-21
Publication date: 2023-10-23
Anticipated expiration: 2033-09-22

Abstract

Eine antioxidative Zusammensetzung auf Sulfonamidbasis , bestehend aus:
a) ein Sulfonamid- Analogon von Sulfaguanidin, wobei das Analogon aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
i) N-Carbamimidoyl-4-(4-chlorphenylsulfonamido)benzol Sulfonamid (3a),
ii) N-Carbamimidoyl-4-(4-iodphenylsulfonamido)benzol Sulfonamid (3b),
iii) N-Carbamimidoyl-4-(4-nitrophenylsulfonamido)benzol Sulfonamid (3c),
iv) N-Carbamimidoyl-4-(phenylsulfonamido)benzol Sulfonamid (3d),
v) N-Carbamimidoyl-4-(4-fluorphenylsulfonamido)benzol Sulfonamid (3e);
b) ein Bewertungsmedium, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,2'-Diphenyl-l-picrylhydrazyl (DPPH) und Wasserstoffperoxid (H₂O₂); und
c) eine Referenzverbindung, Ascorbinsäure, vorhanden in einer Konzentration ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 25, 50, 75 und 100 µg/ ml.

Description

Gebiet der Erfindung:
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der organischen Chemie und Pharmazeutika. Genauer gesagt geht es um die Synthese einer neuen Reihe von Sulfonamid-Analoga von Sulfaguanidin und deren Anwendung als Antioxidantien.
Hintergrund
Sulfonamide sind die am häufigsten verwendeten Antibiotika und wirken als wirksame Chemotherapeutika. Sulfonamide, die Sulfa-Arzneimittel enthalten, finden herausragende Anwendungen als antimikrobielle, antioxidative, tumorhemmende, entzündungshemmende, antidepressive Wirkung, HIV-Proteaseinhibitoren, Herbizide und in der Veterinärpraxis usw. Die synergistische Wirkung von Sulfonamiden mit Thiomorpholin hat zu einer enormen Verwendung geführt Sulfonamide.
Sulfaguanidin ist eine bekannte Verbindung, die in der Vergangenheit zur Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt wurde. Aufgrund seiner Rolle im medizinischen Bereich wurden verschiedene Analoga und Derivate von Sulfaguanidin synthetisiert und auf ihre potenziellen therapeutischen Anwendungen hin untersucht. Unter diesen Derivaten wurden im Allgemeinen Sulfonamide aufgrund ihrer vielfältigen pharmakologischen Aktivitäten untersucht, zu denen antibakterielle, antivirale und antidiabetische Wirkungen gehören.
Der Prozess des oxidativen Stresses, bei dem sich freie Radikale und andere reaktive Sauerstoffspezies ansammeln, ist mit verschiedenen pathologischen Zuständen verbunden. Antioxidantien spielen eine entscheidende Rolle bei der Neutralisierung dieser reaktiven Spezies und mildern so potenzielle Schäden an Zellbestandteilen. Daher besteht ein kontinuierliches Interesse an der Entwicklung und Entdeckung neuer Antioxidantien.
Zu den gängigen Methoden zur Bewertung des antioxidativen Potenzials gehören die Verwendung von 2,2'-Diphenyl-l-picrylhydrazyl (DPPH)- und Wasserstoffperoxid (H₂O₂)-Tests. Der DPPH-Assay ist eine weithin anerkannte Technik zur Messung der Fähigkeit potenzieller Antioxidantien, freie Radikale abzufangen. In ähnlicher Weise misst die H₂O₂-Methode die Fähigkeit einer Verbindung, vor oxidativen Schäden durch Wasserstoffperoxid zu schützen.
Trotz der Anstrengungen, die in die Synthese und Untersuchung von Sulfaguanidin-Derivaten investiert wurden, besteht eine Lücke in der Literatur und auf dem Markt für Sulfonamid-Analoga von Sulfaguanidin mit starken antioxidativen Aktivitäten.
Angesichts der schädlichen Auswirkungen von oxidativem Stress auf die menschliche Gesundheit und des damit verbundenen Risikos chronischer Krankheiten besteht weiterhin ein dringender Bedarf an der Entdeckung und Entwicklung wirksamer antioxidativer Verbindungen. Während einige Verbindungen wie Ascorbinsäure als Standard-Antioxidansmedikamente dienen, geht die Suche nach neuen Verbindungen mit überlegener oder ergänzender Wirkung weiter. Die Synthese von Sulfonamid-Analoga von Sulfaguanidin und deren anschließende Bewertung auf antioxidative Aktivität erfüllt diesen ungedeckten Bedarf und bietet eine Chance für therapeutische Fortsch ritte.
Vor diesem Hintergrund stellt die vorliegende Erfindung eine Reihe von Sulfonamid-Analoga von Sulfaguanidin vor, die über eine effiziente Eintopfreaktion synthetisiert werden, und deren vielversprechende antioxidative Aktivität, wodurch ihr Potenzial als neue Klasse von antioxidativen Wirkstoffen begründet wird.
Zusammenfassung
Eine neue Reihe von Sulfonamid-Analoga von Sulfaguanidin wurde über eine Eintopfreaktion in hervorragenden Ausbeuten (86-95 %) synthetisiert. Sulfaguanidin wurde mit verschiedenen Sulfonylchloriden in Gegenwart von in THF gelöstem Triethylamin (TEA) bei Raumtemperatur zu den Sulfonamiden umgesetzt. Die synthetisierten Verbindungen wurden in vitro untersucht Antioxidantienstudien mittels 2,2'-Diphenyl-l-picrylhydrazyl (DPPH) und Wasserstoffperoxid (H₂O₂)-Methoden. Sowohl bei der DPPH- als auch bei der H₂O₂-Methode. Die Ergebnisse zeigten, dass die Verbindungen 3c, und 3e zeigten im Vergleich zum Standardarzneimittel Ascorbinsäure bei verschiedenen Konzentrationen von 25, 50, 75 und 100 µg/ ml eine starke antioxidative Aktivität.
Es ist ein Ziel der Erfindung, neue Sulfonamid-Analoga von Sulfaguanidin zu synthetisieren und zu charakterisieren und dadurch das Spektrum der für potenzielle pharmazeutische Anwendungen verfügbaren Verbindungen zu erweitern.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein robustes System zur Bewertung der antioxidativen Kapazitäten dieser Sulfonamid-Analoga unter Verwendung standardisierter Bewertungsmedien wie 2,2'-Diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) und Wasserstoffperoxid (H₂O₂) zu etablieren.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, das antioxidative Potenzial der synthetisierten Sulfonamid-Analoga mit einem anerkannten Referenzstandard, insbesondere Ascorbinsäure, über verschiedene Konzentrationen hinweg zu vergleichen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine vielseitige Zusammensetzung bereitzustellen, die nicht nur die Bewertung des antioxidativen Potenzials, sondern auch die Erforschung umfassenderer Arzneimittelentwicklungs- und Therapiemöglichkeiten ermöglicht.
Um die Vorteile und Merkmale der vorliegenden Offenbarung weiter zu verdeutlichen, erfolgt eine detailliertere Beschreibung der Erfindung unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen davon, die in den beigefügten Zeichnungen dargestellt sind. Es versteht sich, dass diese Zeichnungen nur typische Ausführungsformen der Erfindung darstellen und daher nicht als deren Umfang einschränkend anzusehen sind. Die Erfindung wird anhand der beigefügten Zeichnungen genauer und detaillierter beschrieben und erläutert.
Kurzbeschreibung
Diese und andere Merkmale, Aspekte und Vorteile der vorliegenden Offenbarung werden besser verständlich, wenn die folgende detaillierte Beschreibung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen gelesen wird, in denen in den Zeichnungen gleiche Bezugszeichen gleiche Teile darstellen, wobei:

1 veranschaulicht die Synthese der neuen Sulfonamid-Analoga 3(ae);
2 zeigt eine Tabelle, die die DPPH-Radikalfängeraktivität der synthetisierten Verbindungen 3(ae) darstellt; und
3 zeigt eine Tabelle, die die H₂O₂ -Radikalfängeraktivität der synthetisierten Verbindungen 3(ae) zeigt.

Detaillierte Beschreibung
Um das Verständnis der Prinzipien der Erfindung zu fördern, wird nun auf die in den Zeichnungen dargestellte Ausführungsform Bezug genommen und für deren Beschreibung eine spezifische Sprache verwendet. Es versteht sich jedoch, dass dadurch keine Einschränkung des Umfangs der Erfindung beabsichtigt ist, da Änderungen und weitere Modifikationen des dargestellten Systems und weitere Anwendungen der darin dargestellten Prinzipien der Erfindung in Betracht gezogen werden, wie sie einem Fachmann normalerweise in den Sinn kommen würden in der Technik, auf die sich die Erfindung bezieht.
Der Fachmann versteht, dass die vorstehende allgemeine Beschreibung und die folgende detaillierte Beschreibung beispielhaft und erläuternd für die Erfindung sind und diese nicht einschränken sollen.
Verweise in dieser Spezifikation auf „einen Aspekt“, „einen anderen Aspekt“ oder eine ähnliche Sprache bedeuten, dass ein bestimmtes Merkmal, eine bestimmte Struktur oder ein bestimmtes Merkmal, das in Verbindung mit der Ausführungsform beschrieben wird, in mindestens einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung enthalten ist. Daher beziehen sich die Formulierungen „in einer Ausführungsform“, „in einer anderen Ausführungsform“ und ähnliche Formulierungen in dieser Spezifikation möglicherweise, aber nicht unbedingt, auf dieselbe Ausführungsform.
Die Begriffe „umfasst“, „umfassend“ oder andere Variationen davon sollen eine nicht ausschließliche Einbeziehung abdecken, sodass ein Prozess oder eine Methode, die eine Liste von Schritten umfasst, nicht nur diese Schritte umfasst, sondern möglicherweise andere Schritte nicht umfasst ausdrücklich aufgeführt oder diesem Prozess oder dieser Methode innewohnend sind. Ebenso schließen ein oder mehrere Geräte oder Subsysteme oder Elemente oder Strukturen oder Komponenten, denen „umfasst...a“ vorangestellt ist, nicht ohne weitere Einschränkungen die Existenz anderer Geräte oder anderer Subsysteme oder anderer Elemente oder anderer Strukturen aus andere Komponenten oder zusätzliche Geräte oder zusätzliche Subsysteme oder zusätzliche Elemente oder zusätzliche Strukturen oder zusätzliche Komponenten.
Sofern nicht anders definiert, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung, wie sie von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet, zu dem diese Erfindung gehört, allgemein verstanden werden. Die hier bereitgestellten Methoden und Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und sollen nicht einschränkend sein.
Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung werden im Folgenden ausführlich unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine einzigartige Zusammensetzung zur Beurteilung der antioxidativen Aktivität. Diese Zusammensetzung umfasst Sulfonamid-Analoga von Sulfaguanidin, insbesondere einschließlich Variationen wie unter anderem N-Carbamimidoyl-4-(4-chlorphenylsulfonamido)benzolsulfonamid. Ein wesentlicher Bestandteil der Zusammensetzung ist das Bewertungsmedium, das entweder aus 2,2'-Diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) oder Wasserstoffperoxid (H₂O₂) ausgewählt wird. Als Vergleichsstandard dient eine Referenzverbindung, Ascorbinsäure, in unterschiedlichen Konzentrationen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung bestätigt nicht nur die antioxidative Wirkung der Sulfonamid-Analoga, sondern bietet auch potenzielle pharmazeutische Anwendungen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine antioxidative Zusammensetzung auf Sulfonamidbasis bereit, umfassend: a) ein Sulfonamidanalogon von Sulfaguanidin , wobei das Analogon aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht:

i) N-Carbamimidoyl-4-(4-chlorphenylsulfonamido)benzol Sulfonamid (3a),
ii) N-Carbamimidoyl-4-(4-iodphenylsulfonamido)benzol Sulfonamid (3b),
iii) N-Carbamimidoyl-4-(4-nitrophenylsulfonamido)benzol Sulfonamid (3c),
iv) N-Carbamimidoyl-4-( phenylsulfonamido)benzol Sulfonamid (3d),
v) N-Carbamimidoyl-4-(4-fluorphenylsulfonamido)benzol Sulfonamid (3e);
b) Ein Bewertungsmedium, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,2'-Diphenyl-l-picrylhydrazyl (DPPH) und Wasserstoffperoxid (H₂O₂); und
c) Eine Referenzverbindung, Ascorbinsäure, vorhanden in einer Konzentration ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 25, 50, 75 und 100 µg/ ml.

In einer Ausführungsform zeigt das Sulfonamid-Analogon eine antioxidative Aktivität, die mit der der Referenzverbindung vergleichbar oder besser ist, wenn es unter Verwendung des Bewertungsmediums getestet wird.
In einer Ausführungsform wird das Sulfonamid-Analogon über eine Eintopfreaktion in Ausbeuten zwischen 86 und 95% synthetisiert.
In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung außerdem einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Übliche Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose oder Gelatine sorgen dafür, dass die Tabletten nach der Kompression zusammenhalten, während Füll- oder Verdünnungsmittel wie Laktose und Stärke für Volumen sorgen und die Tablettengröße für den Verzehr geeignet machen. Gleitmittel, darunter Magnesiumstearat, reduzieren die Reibung während des Tablettenkomprimierungsprozesses. Bei flüssigen Zubereitungen helfen Lösungsmittel wie Wasser oder Ethanol und Hilfslösungsmittel wie Propylenglykol beim Auflösen des Arzneimittels. In topischen Präparaten dienen Wirkstoffe wie Carbomer als Verdickungsmittel oder Geliermittel. Darüber hinaus werden in verschiedenen Formulierungen auch Stabilisatoren, Konservierungsmittel und Sprengmittel verwendet, um die Stabilität, Langlebigkeit und optimale Freisetzung des Arzneimittels sicherzustellen.
In einer Ausführungsform wird die Zusammensetzung zu einer Dosierungsform formuliert, die aus der Gruppe bestehend aus Tabletten, Kapseln, Lösungen, Gelen, Cremes und Salben ausgewählt ist.
Allgemeine Synthese neuer Sulfonamide 3(ae)
Sulfaguanidin (1) (0.002 mol) wurde mit verschiedenen Sulfonylchloriden 2(ae) umgesetzt über eine Eintopfreaktion in Gegenwart von in THF gelöstem Triethylamin (TEA) bei Raumtemperatur für 3 bis 4 Stunden. Der Fortschritt der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (TLC)-Analyse überwacht. Nach Abschluss der Reaktion, wie durch TLC (Kieselgel) unter Verwendung von Hexan und Ethylacetat (3:1) als mobiler Phase angezeigt, wurde das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt neuer Sulfonamide wurde in hervorragenden Ausbeuten erhalten (86-95%)..
In ähnlicher Weise wurden die anderen Verbindungen 3(be) synthetisiert, indem das obige experimentelle Verfahren übernommen wurde.
Antioxidative Aktivität
Zur Untersuchung der freien Radikalfängeraktivität der synthetisierten Verbindungen 3(ae) wurde ein einfacher 2,2'-Diphenyl-l-picrylhydrazyl (DPPH)-Radikaltest [1] eingesetzt. Ascorbinsäure wurde zum Vergleich der antioxidativen Aktivität der Titelverbindungen als Positivkontrolle verwendet. DPPH (4 mg) wurde in 100 ml Methanol gelöst, um eine Konzentration von 0,004 % DPPH-Lösung zu erhalten. Durch Verdünnen mit Methanol wurden unterschiedliche Konzentrationen (25, 50, 75 und 100 µg/ml) der Titelverbindungen hergestellt. 1 ml dieser Testlösungen wurde zu 4 ml DPPH : Methanol- Lösung in einem Satz Reagenzgläser gegeben und dann 30 Minuten lang im Dunkeln unter gelegentlichem Schütteln inkubiert. Die Absorption der inkubierten Testproben wurde bei 517 nm mit einem UVsichtbaren Spektrophotometer gemessen. Der Prozentsatz der DPPH-Radikalfängeraktivität wurde nach der folgenden Formel berechnet. Die Experimente wurden dreifach ausgewertet und die Mittelwerte in Tabelle 1 zusammengefasst. $% H e m m u n g v o n D P P H = \frac{(A b s_{K o n t r o l l e} - A b s_{M u s t e r})}{A b s_{K o n t r o l l e}} \times 100$
Dabei steht „AbS_Kontrolle“ für die Absorption der DPPH-Lösung und „Abs_Probe“ für die Absorption der Probe und der DPPH-Lösung.
Die Wasserstoffperoxid-Radikalfängeraktivität der neu synthetisierten Verbindungen 3(ae) wurde nach der Methode von Ruch bestimmt et al. [2]. Eine Lösung von Wasserstoffperoxid (40 mM ) wurde in Phosphatpuffer bei pH 7.4-7.5 hergestellt und Konzentrationen von 100 µg/ml der Testverbindung in 3.4 ml Phosphatpuffer wurden zu einer H₂O₂ - Lösung (0,6 ml, 40 mM) gegeben ). Die Reagenzgläser wurden 30 Minuten lang im Dunkeln unter gelegentlichem Schütteln inkubiert. Die Absorption der Testproben und des Phosphatpuffers ohne Wasserstoffperoxid wurde bei 230 nm mit einem UV-Spektrophotometer gemessen. Als Standard wurde Ascorbinsäure verwendet. Der Prozentsatz der Radikalfängeraktivität von Wasserstoffperoxid wurde anhand der angegebenen Formel berechnet. Die Experimente wurden dreifach ausgewertet und die Mittelwerte in Tabelle 2 zusammengefasst. $% H e m m u n g o f H_{2} O_{2} = \frac{(A b s_{K o n t r o l l e} - A b s_{M u s t e r})}{A b s_{K o n t r o l l e}} \times 100$
Wobei die Abs_Kontrolle die Absorption des Standard-H₂O₂ war ; Die Abs_Probe war die Absorption in Gegenwart der Probe und Standard-H₂O₂.

Claims

Eine antioxidative Zusammensetzung auf Sulfonamidbasis , bestehend aus: a) ein Sulfonamid- Analogon von Sulfaguanidin, wobei das Analogon aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: i) N-Carbamimidoyl-4-(4-chlorphenylsulfonamido)benzol Sulfonamid (3a), ii) N-Carbamimidoyl-4-(4-iodphenylsulfonamido)benzol Sulfonamid (3b), iii) N-Carbamimidoyl-4-(4-nitrophenylsulfonamido)benzol Sulfonamid (3c), iv) N-Carbamimidoyl-4-(phenylsulfonamido)benzol Sulfonamid (3d), v) N-Carbamimidoyl-4-(4-fluorphenylsulfonamido)benzol Sulfonamid (3e); b) ein Bewertungsmedium, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,2'-Diphenyl-l-picrylhydrazyl (DPPH) und Wasserstoffperoxid (H₂O₂); und c) eine Referenzverbindung, Ascorbinsäure, vorhanden in einer Konzentration ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 25, 50, 75 und 100 µg/ ml.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Sulfonamid- Analogon eine antioxidative Aktivität aufweist, die mit der der Referenzverbindung vergleichbar oder besser ist, wenn sie unter Verwendung des Bewertungsmediums getestet wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Sulfonamid- Analogon über eine Eintopfreaktion in Ausbeuten zwischen 86 und 95 % synthetisiert wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die außerdem einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Zusammensetzung zu einer Dosierungsform formuliert ist, die aus der Gruppe bestehend aus Tabletten, Kapseln, Lösungen, Gelen, Cremes und Salben ausgewählt ist.