DE2632115C2

DE2632115C2 -

Info

Publication number: DE2632115C2
Application number: DE2632115A
Authority: DE
Inventors: Laszlo Mester; Geb. Szadeczky-Kardoss Madeleine Saint-Cloud Fr Mester
Original assignee: Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR
Current assignee: Bpifrance Financement SA
Priority date: 1975-07-18
Filing date: 1976-07-16
Publication date: 1988-11-10
Also published as: GB1551141A; US4894363A; DE2632115A1; JPS5212163A; FR2317937A1; JPS6212233B2; FR2317937B1; US4631271A

Description

Die Erfindung betrifft 1-Desoxy-1-(5-hydroxytryptamino)- ketosen, ein Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als aktive Substanzen in pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimitteln.

Bisher wurde eine Vielzahl von physiologischen, pharmakologischen und chemischen Untersuchungen an Serotonin oder 5-Hydroxytryptamin (nachfolgend manchmal als "5-HT" abgekürzt) durchgeführt, insbesondere um die physiologische Rolle dieses biogenen Amins kennenzulernen. Insbesondere wurde festgestellt, daß eine große Anzahl pathologischer Zustände sich unter anderem bei den Patienten, die darunter leiden, in eine Störung des Serotoninmetabolismus überträgt, eine Störung, die sich beispielsweise mit einer Verringerung oder im Gegensatz einer Steigerung des Serotoninspiegels in dem Serum oder in der cerebrospinalen Flüssigkeit manifestiert.

Die vorstehenden Untersuchungen führten dazu, daß eine große Anzahl von Derivaten des Serotonins bereits untersucht wurde. Unter diesen Verbindungen wurden lediglich zwei Kohlenhydratderivate erwähnt.

Eines dieser Derivate ist das O-(β-D-Glucopyranosyl)- serotonin der nachstehenden Formel:

Diese Verbindung weist, bezogen auf das Serotonin, eine gesteigerte Löslichkeit in Wasser auf, zeigt jedoch darüber hinaus pharmakologische Eigenschaften, die den bekannten Eigenschaften der O-Äther des Serotonins sehr nahe kommen.

Das andere bekannte Kohlenhydratderivat von Serotonin ist das N-Glucosid des Serotonins der Formel

Das Interesse an dieser Verbindung ist begrenzt, da sie in wäßriger Lösung bereits bei Raumtemperatur leicht zu 5-HT und D-Glucose hydrolysiert wird.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurden nunmehr neue Kohlenhydratderivate des Serotonins geschaffen, die stabil, wasserlöslich und gleichzeitig starke Reduktionsmittel sind und die darüber hinaus eine geringe Sensibilität gegen die Einwirkung von Oxydationsmitteln besitzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen (falls die Kohlenhydratgruppe in der offenen Form vorliegt) der folgenden allgemeinen Formel (I):

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt und n die Bedeutung von Null oder einer der ganzen Zahlen 1, 2 oder 3 hat, wenn R eine Hydroxygruppe darstellt, oder die Bedeutung einer der ganzen Zahlen 1, 2 oder 3 hat, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen, worin n eine der ganzen Zahlen 2 oder 3 darstellt, wenn R eine Hydroxylgruppe bedeutet, oder die ganze Zahl 3 bedeutet, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen gemäß Anspruch 1 durch Umsetzung von Serotonin mit der entsprechenden Aldose der Formel:

worin R und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Reaktionsteilnehmer oder das erhaltene Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise mit einem Protonendonator unter Bedingungen zusammenbringt, die die direkte Bildung eines N-substituierten 1-Amino-1-desoxy-2-ketose-Derivats des Serotonins, ausgehend von den vorstehenden Reagenzien, oder die Isomerisierung des entsprechenden N-substituierten Aldosylamins, ebenfalls abgeleitet vom Serotonin, das sich gegebenenfalls zunächst aus den genannten Reagenzien gebildet hat, zu der vorstehenden N-substituierten 1-Amino-2-ketose gestatten.

Man wendet insbesondere Bedingungen von Verfahren an, bei denen eine Aldose mit einem primären Amin unter Bedingungen umgesetzt wird, die die sogenannte "Amadori-Umlagerung" gestatten, d. h. die Isomerisierung des erhaltenen Aldosylamins zu einer 1-Amino-1-desoxy-2-ketose. Diese Bedingungen für eine Reaktion, die auch Reaktion vom Typ "Amadori" genannt wird, werden insbesondere in "Methods in Carbohydrate Chemistry, Vol. 2, Academic Press, N.Y. 1963, Seite 99" beschrieben.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt. Der saure Katalysator wird insbesondere unter solchen ausgewählt, die eine ausreichende Acidität aufweisen, um einer wäßrigen Lösung einen pH-Wert von etwa 3,5 bis etwa 5,5 zu verleihen. Er wird auch in Mengen eingesetzt, die, falls das verwendete Milieu wäßrig ist, die Erzielung dieses pH-Werts gestatten. Die Säure kann jede organische Säure oder Mineralsäure bzw. anorganische Säure sein, die den vorstehenden Bedingungen entspricht, oder es können Salze mit saurer Reaktion verwendet werden. Das Serotonin kann selbst zuerst in ein derartiges Salz mit saurer Reaktion umgewandelt werden.

Vorzugsweise wird die Reaktion aufgrund der Hydrolyserisiken des entsprechenden Aldosylamins in Anwesenheit von Wasser, in einem Milieu eines wasserfreien, gegenüber den Reagenzien inerten Lösungsmittels durchgeführt.

Vorteilhaft wird die Reaktion in dem Milieu eines wasserfreien Alkohols wie Methanol, Äthanol, Propanol oder einem anderen Lösungsmittel wie beispielsweise Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril durchgeführt.

Allgemein kann die Menge der verwendeten Säure sehr einfach bestimmt werden, beispielsweise durch Befeuchten eines Universal-Indikatorpapiers mit dem Reaktionsmedium und anschließendes Aufbringen eines Wassertropfens auf das derart befeuchtete Papier. Die Menge der in dem wasserfreien Milieu verwendeten Säure reicht aus, wenn der zugefügte Wassertropfen auf dem Indikatorpapier einen pH-Wert zwischen etwa 3,5 und etwa 5,5 annimmt.

Man kann auch auf andere Protonendonatoren zurückgreifen, beispielsweise auf eine Verbindung, die eine aktive Methylengruppe (= C-CH₂-C =) aufweist, beispielsweise ein Äthylmalonat, 2,4-Pentandion, Phenylaceton, Diphenylmethan oder Malonsäure, in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines sekundären Amins in einem inerten Lösungsmittel.

In allen Fällen kann die Umsetzung bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei der letztgenannten Temperatur durchgeführt werden.

Allgemein kann man unter den in der vorstehend angegebenen Literaturstelle aufgeführten Bedingungen oder auch unter den von John E. Hodge "The Amadori rearrangement" in "Advances in Carbohydrate Chemistry", Band 10, Acad. Press 1965, Seite 169, beschriebenen Bedingungen arbeiten. Angewendet beispielsweise auf das Serotonin und eine Aldose wie die D-Glucose führen die vorstehend angegebenen Reaktionsbedingungen zu einem Kohlenhydratderivat des Serotonins, das sich von der Ketose ableitet, die der eingesetzten Aldose entspricht. Beispielsweise wird die Umsetzung von Serotonin und D-Glucose durch die folgende chemische Gleichung veranschaulicht:

Führt man die gleiche Reaktion in neutralem Milieu durch, so erhält man die oben beschriebene bekannte Verbindung, die jedoch instabil ist.

Die Anwesenheit des Protonendonators beim erfindungsgemäßen Verfahren ist daher von wesentlicher Bedeutung.

Man kann zwar im Prinzip verschiedenste anorganische oder organische Säuren oder saure Salze von 5-HT verwenden, vorzugsweise verwendet man jedoch Säuren oder Salze, die die Stabilisierung des Serotonins in situ, insbesondere im Hinblick auf die Gefahr der teilweisen Umlagerung von 5-HT in Anwesenheit eines Aldehyds in ein Tetrahydronorharman-Derivat der Formel:

worin n und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, ermöglichen. Eine besonders vorteilhafte Säure, die alle vorstehenden Bedingungen erfüllt, ist die Oxalsäure. Man kann das Serotonin auch vorher in sein Oxalat umwandeln.

Allgemein erhält man das gleiche Ergebnis, wenn man auf Polycarbonsäuren, insbesondere Tricarbonsäuren oder Dicarbonsäuren zurückgreift. Vorteilhafte Repräsentanten dieser Polycarbonsäuren sind beispielsweise Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure usw. Man erhält in allen Fällen mit den Polycarbonsäuren Produkte, die sich vom Tetrahydronorharman unterscheiden. Auf jeden Fall sei festgestellt, daß es, falls man andere Säuren, beispielsweise anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, verwendet, leicht ist, gegebenenfalls gebildete Tetrahydronorharman-Derivate aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften wie ihrer Löslichkeiten in Lösungsmitteln, die gänzlich unterschiedlich von denen der vorstehenden Derivate sind, abzutrennen. Es ist auch möglich, Lösungen der entsprechenden Salze des Serotonins zu verwenden. Unter den erfindungsgemäß hauptsächlich verwendeten Aldosen kann man nennen: Glycerose, Threose, Erythrose, Ribose, Arabinose, Xylose, Lyxose, Gulose, Idose, Glucose, Mannose, Galactose, Talose, Allose, Altrose, Rhamnose, Fucose, Epirhamnose (wobei jede der genannten Aldosen der D- oder der L-Reihe angehören kann). Es versteht sich, daß die epimeren Zucker, die sich nur durch die Konfiguration am 2-Kohlenstoffatom unterscheiden, die gleichen Endprodukte ergeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine ausgeprägte Reduktionswirkung auf. Sie reduzieren insbesondere das Tillmans-Reagens, d. h. das 2,6-Dichlorphenol-Indophenol (H.V. Euleur, H. Hasselquist, H. Wahlstam, Arkiv S. Kemi, 12, 85 (1957)), obwohl die Zucker, von denen sie sich ableiten, gegenüber diesem Reagens wirkungslos sind. Ihr Reduktionsvermögen gegenüber dem Tillmans-Reagens ist im allgemeinen gleich oder beträchtlicher als das der Ascorbinsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bedeutende pharmakologische und therapeutische Eigenschaften auf. Insbesondere werden sie aufgrund ihres beträchtlichen Reduktionsvermögens nur schwach durch Monoaminoxydase (MAO) oxydiert, die eines der am Metabolismus des Serotonins teilnehmenden Mittel darstellt. Sie können daher verwendet werden, um den Serotoningehalt im Organismus konstant zu halten, wenn die Neigung besteht, daß dieses einem zu raschen Metabolismus unterliegt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine mitogene Wirkung auf, wenn sie mit Zellen in Kontakt gebracht werden, die einer Bestrahlung ausgesetzt wurden. Sie sind daher wirksam als Bestrahlungsschutzmittel bzw. Radioprotektoren.

Darüber hinaus inhibieren sie die durch Serotonin bewirkte Aggregation der Blutplättchen. Aufgrund der Antiaggregationswirkung für Blutplättchen ist ihre Anwendung bei der Behandlung von Thrombosen, insbesondere arterieller Art, in Betracht zu ziehen.

Darüber hinaus verhindern sie die Aufnahme von Serotonin in die Blutplättchen, wodurch sie zur Behandlung von Schocks interessant sind, die bekanntlich häufig mit einer Freisetzung von Serotonin in das Blut einhergehen.

Weitere Charakteristika der Erfindung sind aus der Beschreibung und insbesondere aus der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ihren physiko-chemischen und pharmakologischen Eigenschaften ersichtlich.

Beispiel 1 Herstellung des Oxalats der 1-Desoxy-1-(5-hydroxy-tryptamino)- D-fructose (oder der 1-Desoxy-1-[2-(5-hydroxy-3-indolyl)- äthylamino]-D-fructose)

0,532 g (0,002 Mol) Serotoninoxalat und 0,360 g (0,002 Mol) wasserfreie D-Glucose werden in 40 ml absolutem Äthanol 60 Minuten lang zum Rückfluß gebracht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur fällt eine blaßgelbe Substanz aus und wird abfiltriert. Durch Zusatz von 60 ml wasserfreiem Äthylacetat fällt man den größten Teil des Produkts aus und erhält nach dem Filtrieren 0,225 g eines mikrokristallinen blaßgelben oder weißen Pulvers, das man durch Umkristallisieren aus heißem Äthanol, gegebenenfalls unter Zusatz von wasserfreiem Äthylacetat reinigen kann.

Charakteristika des Oxalats des Produkts (der Formel IVa oder IVb) F = 98-102°C; [α] = -14° (c = 1, Wasser).

Durch Neutralisieren, insbesondere mit Calciumhydroxid oder durch Leiten über ein Ionenaustauscherharz vom Typ Amberlite® oder analogen Ionenaustauscherharzen erhält man leicht die Base.

Löslichkeit

Die 1-Desoxy-1-(5-hydroxy-tryptamino)-D-fructose ist leicht in Wasser löslich; sie löst sich langsam in Äthanol und ist unlöslich in Äthylacetat, Äthyläther und Aceton.

Stabilität

Die 1-Desoxy-1-(5-hydroxy-tryptamino)-D-fructose ist in wäßriger Lösung stabil. Das Oxalat geht keine Mutarotation ein.

Beispiel 2

Unter den gleichen Bedingungen wurden Serotoninderivate hergestellt, die in der linken Spalte der nachstehenden Tabelle aufgeführt sind, worin auch die als Reaktionskomponente eingesetzten Aldosen, der Schmelzpunkt und das Reduktionsvermögen, gemessen mit dem Tillmans-Reagens, des erhaltenen Produkts aufgeführt sind.

Die eingesetzten Aldosen besitzen jeweils die folgenden Formeln:

Die Resultate der folgenden pharmakologischen Untersuchungen, die mit dem Oxalat der 1-Desoxy-1-(5-hydroxy-tryptamino)-D- fructose durchgeführt wurden, sind repräsentativ für die Eigenschaften der Familie der neuen, vorstehend definierten erfindungsgemäßen Verbindungen.

Pharmakologische Untersuchung

Die pharmakologischen Untersuchungen wurden mit dem Oxalat der 1-Desoxy-1-(5-hydroxy-tryptamino)- D-fructose, im folgenden abgekürzt als "5-HTF", im folgenden auch "Fructoserotonin" genannt, und mit dem Oxalat des Serotonins (5-HT) als Vergleichssubstanz durchgeführt.

I. Verhalten gegenüber Monoaminoxydase (MAO) 1. MAO des Gehirns von Ratten

Albinoratten mit einer Diät ad libitum und einem Gewicht von 100 bis 150 g wurden durch Köpfen getötet. Das Gehirn wurde rasch entnommen und mittels eines Homogenisators in einer Lösung von mit Eis gekühlter 0,25 m-Saccharose homogenisiert. Das so erhaltene Homogenisat des Gehirns wurde mit einer Lösung von 0,25 m Saccharose auf 15% (Gew/Vol) verdünnt, und die erhaltene Suspension wurde als Quelle für MAO verwendet.

Die MAO-Aktivität des Gehirnhomogenisats der Ratte wurde nach der üblichen manometrischen Technik von Warburg unter Anwendung von Substraten von 5-HT und 5-HTF bestimmt.

Die Adsorption von Sauerstoff während der oxydativen Desaminierung von 5-HT und 5-HTF wurde als Index für die enzymatische Aktivität verwendet. Die Reaktionsmischung enthielt 66 mMol Phosphatpuffer (pH 7,4), 10 mMol 5-HT oder 5-HTF und einen Homogenisatanteil, der 100 mg des frischen Gewebes entsprach. Das enzymatische System wurde bei 27°C unter Sauerstoff in gasförmiger Phase während zwei Stunden inkubiert. Die Sauerstoffabsorption wurde alle 30 Minuten abgelesen. Die erhaltenen Ergebnisse wurden in die Figur eingetragen, worin die Volumina an absorbiertem Sauerstoff in Mikroliter (Ordinate) in Funktion zur Zeit in Minuten (Abszisse) für das das Fructoserotonin enthaltende Milieu (Kurve A) und das das Serotonin enthaltende Milieu (Kurve B) angegeben sind.

Die Untersuchung dieser Kurven gestattet die Feststellung, daß der Sauerstoffverbrauch durch MAO in Anwesenheit von 5-HTF geringer als in Anwesenheit von 5-HT ist, d. h. daß 5-HTF durch MAO weniger leicht metabolisiert wird als 5-HT.

2. MAO aus der Leber von Ratten

Albinoratten aus dem Tierbestand wurden durch Köpfen getötet. Die Leber wurde entnommen und in einer Lösung von 0,25 m-Saccharose in der Kälte mit Hilfe eines Homogenisators homogenisiert. Das Homogenisat wurde mit einer 0,25 m-Saccharoselösung auf 10% (Gew/Vol) verdünnt und bei 7357 gal während 20 Minuten in einer gekühlten Zentrifuge zentrifugiert. Nach Entfernen des Rückstands wurde die überstehende Flüssigkeit (750 g) bei 147 140 gal während 30 Minuten in der Kälte zentrifugiert, und der Rückstand (Mitochondrien- Fraktion) wurde in einer Lösung von 0,25 m-Saccharose dispergiert und erneut während 30 Minuten bei 147 140 gal sedimentiert. Der Rückstand wurde in einer 0,25 m-Saccharoselösung suspendiert, so daß man ein Mitochondrien-Präparat von 10% (Gew/Vol) erhielt.

Die Aktivität von MAO gegenüber 5-HT oder 5-HTF wurde nach der Methode von Parmar (Biochem. Pharmacol. 15, 1497 (1966)) bestimmt. Die Versuchsmischung enthielt 0,5 ml 0,1 m-Phosphatpuffer vom pH-Wert 7,4, 0,2 ml des Mitochondrien-Konzentrats, variable Konzentrationen von 5-HT und 5-HTF (1,25 bis 15 mMol) und Wasser zur Erzielung eines Gesamtvolumens von 1,0 ml. Die Umsetzung wurde durch Zugabe des Substrats in Gang gesetzt. Die Röhrchen wurden bei 37°C während 30 Minuten inkubiert. Die Kontrollröhrchen enthielten sämtliche Bestandteile außer dem Substrat, das nach Unterbrechung der Umsetzung durch Zugabe von 1,0 ml 10%iger Trichloressigsäure zugefügt wurde. Die Röhrchen wurden zentrifugiert und aliquote Fraktionen wurden entnommen und in geeigneter Weise behandelt, um die Serotoninwirkung durch die Methode von Udenfried, Weißbach und Clark (J.Biol. Chem. 915, 337 (1955)) zu bewerten.

Ergebnisse Wirkung der Konzentration der Substrate und Spezifität des Substrats

Unter Anwendung der Konzentrationen von 1,25 bis 15 mMol von 5-HT oder 5-HTF wurden Kurven aufgestellt, die der Wirksamkeit des Substrats entsprachen, die ein hyperbelartiges Aussehen hatten und einer klassischen Kinetik vom Typ Michaelis entsprachen. Die Michaelis-Konstante (Km), bestimmt in an sich bekannter Weise, liegt für 5-HTF 1,5fach über der von 5-HT, was eine Affinität von 5-HTF gegenüber MAO anzeigt, die unter der von 5-HT liegt. Man kann daher schließen, daß das MAO 5-HT rascher metabolisiert als 5-HTF.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Es zeigt sich schließlich, daß 5-HTF eine 100fach geringere Wirkung auf den Uterus der Ratte ausübt, als 5-HT allein.

Diese Wirkung von 5-HTF wird wie die des Serotonins selbst durch Methylsergid inhibiert.

Die vorstehenden Untersuchungen zeigen, daß 5-HTF deutlich weniger leicht metabolisiert wird als 5-HT, insbesondere in einem oxydierenden Milieu unter Bedingungen, die als repräsentativ für die im Organismus angesehen werden können. 5-HTF stellt daher einen nützlichen Ersatz für das Serotonin bei der Behandlung von Erkrankungen dar, die einen übermäßigen Metabolismus des Serotonins mit sich bringen.

Versuche in vitro zur Blutplättchen-Aggregation

Das Fructoserotonin wurde an einem an Blutplättchen reichen Plasma im Aggregometer untersucht. Diese Vorrichtung erlaubt die Bestimmung von Blutplättchen- Aggregationen durch Photometrie mit Hilfe eines automatischen Aufzeichnungsgeräts. Ein an Blutplättchen reiches Plasma ist wenig transparent. Tritt eine Aggregation auf, so wird es klarer, und das Licht kann hindurchtreten.

1. Wirkung von 5-HTF, allein angewendet

5-HTF kann bei genügend hohen Konzentrationsniveaus eine Aggregation bewirken. Dies ist jedoch nicht bei Dosierungen der Fall, die bei der folgenden Untersuchung verwendet wurden:

Zu 0,3 ml von an Blutplättchen reichem Plasma fügt man 90 Mikroliter Michaelis-Puffer. Man rührt zwei Stunden bei 37°C und fügt 10 Mikroliter einer Lösung von Fructoserotonin mit einer Konzentration von 4 · 10^-3 zu, was zu einer Endkonzentration von 1 · 10^-4 führt.

2. Wirkung von 5-HT

Man arbeitet wie unter 1. vorstehend angegeben, ersetzt jedoch 5-HTF durch 5-HT und erhält eine starke Aggregation der Blutplättchen.

3. Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation durch 5-HTF

Man inkubiert 0,3 ml von an Blutplättchen reichem Plasma, 80 Mikroliter Puffer und 10 Mikroliter Fructoserotonin mit einer Konzentration von 4 · 10^-3 während drei Minuten bei 37°C ohne zu rühren. Nach zweiminütigem Rühren bzw. Bewegen fügt man Serotonin in einer Konzentration von 4 · 10^-3 zu. Man stellt keine Aggregation fest. Die Aggregation durch das Serotonin wird völlig inhibiert.

Man kann die Hypothese aufstellen, daß die in Gegenwart von 5-HTF in einer Dosierung, bei der 5-HTF selbst keine Blut plättchen-Aggregation bewirkt, bewirkte Abwesenheit einer Blut plättchen-Aggregation durch 5-HT, dem Besetzen der Rezeptorstellen der Blutplättchen-Membran mit 5-HTF zuzuschreiben ist, an die normalerweise das Serotonin unter Bewirkung einer Aggregation der Plättchen fixiert wird. Durch die Inhibierung der Aggregation von Blutplättchen, die durch die Serotonin-Kohlenhydrat- Derivate vom Typ "Amadori-Verbindungen" bewirkt wird, macht diese Verbindungen nützlich zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Aggregation von Blutplättchen hervorgerufen werden, insbesondere thrombolytische Zustände und ganz besonders Schocks, die bekanntlich eine Freisetzung des Serotonins mit sich bringen, was zu einer Aggregationsbildung der Plättchen führt.

Radioschutzwirkung von 5-HTF

Die Einbringung von 5-HTF in Zellkulturen von Ascites Ehrlich von Zellstämmen des Knochenmarks der Maus und von Thymuszellen der Maus führt nach der Bestrahlung zu einer rascheren Mitose in den 5-HTF enthaltenden Kulturen als der von Kulturen von Kontrollzellen, die unter den gleichen Inkubierungsbedingungen gehalten wurden. Hieraus ergibt sich die mögliche Verwendung von 5-HTF als wirksames Prinzip in Arzneimitteln zur Verhütung oder zum Schutz von Patienten, die einer Radiotherapie unterzogen wurden, gegen schädliche Auswirkungen der Bestrahlungen.

Es sei auch festgestellt, daß 5-HTF aufgrund seiner Zusammensetzung völlig unschädlich ist, da es aus einem Kohlenhydratderivat und Serotonin besteht. Man weiß als allgemeine Regel, daß Kohlenhydratderivate einer gegebenen Verbindung im allgemeinen niemals toxischer sind als die Verbindung selbst. Dies hat sich insbesondere für die Kohlenhydratderivate des Serotonins bestätigt.

Andere Kohlenhydratderivate des Serotonins, insbesondere die des vorstehenden Beispiels 2, weisen Eigenschaften auf, die denen von 5-HTF gänzlich analog sind, insbesondere bei pharmakologischen Untersuchungen, deren Resultate vorstehend insbesondere für das 5-HTF aufgezeigt wurden.

Die Erfindung betrifft selbstverständlich auch die Salze und insbesondere die physiologisch verträglichen bzw. verwendbaren Salze der erfindungsgemäßen Derivate. Diese Salze können in jeder an sich bekannten Weise bzw. in jeder üblichen Weise erhalten werden, beispielsweise über die doppelte Umsetzung bzw. doppelte Zersetzung (beispielsweise die Umsetzung des Oxalats eines Kohlenhydratderivats von Serotonin mit einem Calciumsalz, dessen Anion das Oxalation ersetzen soll) oder über die Zwischenstufe der freien Base.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre physiologisch verträglichen bzw. verwendbaren Salze können die wirksamen Prinzipien von Arzneimitteln bilden, die auf allen Wegen, insbesondere auf oralem Wege (da die Verbindungen insbesondere gegen Säuren stabil sind, wodurch sie die Magenschwelle überschreiten können), auf rektalem Wege oder parenteralem Wege verabreicht werden.

Sie können mit allen festen oder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren Exzipienten vereint werden, die eine Verabreichung auf oralem Wege ermöglichen, können auch mit sämtlichen zur rektalen Verabreichung geeigneten Vehikeln vom Typ der Glyceride oder Analoga vereint werden, die insbesondere bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 37°C erweichen oder schmelzen können, und können in allen injizierbaren Vehikeln, insbesondere in injizierbaren wäßrigen sterilen isotonischen Lösungen, gelöst oder suspendiert werden.

Es versteht sich, daß die Erfindung nicht auf die vorstehenden Beispiele beschränkt ist, die lediglich zur Erläuterung dienen sollten.

Claims

1. 1-Desoxy-1-(5-hydroxytryptamino)-ketosen, die, falls die Kohlenhydratgruppe in ihrer offenen Form vorliegt, der allgemeinen Formel (I) entsprechen, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt und n die Bedeutung von Null oder einer der ganzen Zahlen 1, 2 oder 3 hat, falls R eine Hydroxygruppe darstellt, oder die Bedeutung einer der ganzen Zahlen 1, 2 oder 3 hat, falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

2. 1-Desoxy-1-(5-hydroxytryptamino)-D-fructose.

3. 1-Desoxy-1-(5-hydroxytryptamino)-D-tagatose, 1-Desoxy-1-(5-hydroxytryptamino)-D-ribulose, 1-Desoxy-1-(5-hydroxytryptamino)-D-xylulose, 1,6-Didesoxy-1-(5-hydroxytryptamino)-L-tagatose, 1,6-Didesoxy-1-(5-hydroxytryptamino)-L-fructose.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 durch Umsetzung von Serotonin mit einer Aldose der Formel worin R und n die in den vorstehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionsteilnehmer oder das erhaltene Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise mit einem Protonendonator bzw. einem Protonen liefernden Mittel unter Bedingungen zusammenbringt, welche die direkte Herstellung eines N-substituierten 1-Amino-1-desoxy-2-ketose-Derivats von Serotonin, ausgehend von den genannten Reaktionskomponenten oder die Isomerisierung des entsprechenden N-substituierten Aldosylamins, das ebenfalls ein Serotoninderivat ist, und gegebenenfalls zunächst aus den genannten Reaktionskomponenten gebildet wurde, zur genannten N-substituierten 1-Amino-2-ketose ermöglichen, und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.

5. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3 oder ihre physiologisch verwendbaren Salze als Wirkstoffe, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.