DE202022107070U1 - Multi-layered buccal patch for antihypertensive drugs - Google Patents
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Abstract
Eine topische Zusammensetzung, die Quinaprilhydrochlorid und andere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe enthält. Mehrschichtige bukkale Pflaster von Quinaprilhydrochlorid überwinden den hepatischen First-Pass-Metabolismus und sorgen für eine kontrollierte Freisetzung in einer patientenfreundlichen, nichtinvasiven Weise.A topical composition containing quinapril hydrochloride and other pharmaceutically acceptable excipients. Quinapril hydrochloride multi-layer buccal patches overcome hepatic first-pass metabolism and provide controlled release in a patient-friendly, non-invasive manner.
Description
BEREICH DER ERFINDUNGFIELD OF THE INVENTION
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Formulierung, die Quinaprilhydrochlorid und andere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe enthält.The present invention relates to a formulation containing quinapril hydrochloride and other pharmaceutically acceptable excipients.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG:BACKGROUND OF THE INVENTION:
Oral verabreichte therapeutische Arzneimittel werden schnell in den Magen und den Dünndarm transportiert, wo sie über die Magen-Darm-Schleimhäute in den Blutkreislauf aufgenommen werden. Aufgrund des Stoffwechsels im Magen-Darm-Trakt und des First-Pass-Stoffwechsels in der Leber kann die Absorptionseffizienz von Arzneimitteln nach oraler Verabreichung gering sein, was zu einer relativ langen Wirkdauer oder zu unvorhersehbaren Absorptionseigenschaften führt, die für die Kontrolle akuter Krankheiten nicht gut geeignet sind.Orally administered therapeutic drugs are rapidly transported to the stomach and small intestine, where they are absorbed into the bloodstream through the gastrointestinal lining. Due to the metabolism in the gastrointestinal tract and the first-pass metabolism in the liver, the absorption efficiency of drugs after oral administration may be low, resulting in a relatively long duration of action or unpredictable absorption characteristics, which are not good for acute disease control are suitable.
Die orale transmukosale Verabreichung hat dagegen eine Reihe von Vorteilen gegenüber der oralen Verabreichung, darunter ein schnellerer Wirkungseintritt und eine konstantere Zeit (Tmax) bis zur maximalen Plasmakonzentration (Cmax). Dies ist darauf zurückzuführen, dass der Wirkstoff direkt und effizient durch das Epithel des stark vaskularisierten Schleimhautgewebes in das Plasma gelangen kann, so dass er schnell in den Blutkreislauf gelangt und die langsamere, manchmal ineffiziente und variable Absorption im Magen-Darm-Trakt umgeht.Oral transmucosal administration, on the other hand, has a number of advantages over oral administration, including a faster onset of action and a more constant time (Tmax) to peak plasma concentration (Cmax). This is because the active substance can enter the plasma directly and efficiently through the epithelium of the highly vascularized mucosal tissue, allowing it to enter the bloodstream rapidly, bypassing the slower, sometimes inefficient and variable absorption in the gastrointestinal tract.
Keinen des oben erwähnten Stand der Technik deutet darauf hin, dass mehrschichtige bukkale Pflaster von Quinaprilhydrochlorid den hepatischen First-Pass-Metabolismus vermeiden und eine regulierte Freisetzung auf nichtinvasive, patientenfreundliche Weise bieten.None of the above prior art indicates that multilayer buccal patches of quinapril hydrochloride avoid first-pass hepatic metabolism and provide controlled release in a non-invasive, patient-friendly manner.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Quinaprilhydrochlorid und andere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe enthält.The present invention relates to a pharmaceutical composition containing quinapril hydrochloride and other pharmaceutically acceptable excipients.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die andere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Polymeren und Weichmachern besteht.The present invention relates to a pharmaceutical composition containing other pharmaceutically acceptable excipients selected from the group consisting of polymers and plasticizers.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf Polymere, die auf ihre Filmbildungsfähigkeit hin untersucht wurden. Die Polymere PVA, Polyox, PVP K30, HPMC K4M und Carbopol 974P zeigen eine gute Filmbildungsfähigkeit.The present invention further relates to polymers which have been studied for their ability to form films. The polymers PVA, Polyox, PVP K30, HPMC K4M and Carbopol 974P show good film-forming ability.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf Polymermischungen aus Polyox, PVP K30, HPMC K4M und Carbopol 974p, die als mukoadhäsive Filmbildner verwendet werden können.The present invention further relates to polymer blends of Polyox, PVP K30, HPMC K4M and Carbopol 974p which can be used as mucoadhesive film formers.
PLLA wird als biologisch abbaubares, die Freisetzung verzögerndes Polymer verwendet.PLLA is used as a biodegradable release-delaying polymer.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf die Weichmacher Dibutylphthalat, PEG 400, Dioctylphthalat, Propylenglykol, Dioctyladipat und Dibutylsebacat.The present invention further relates to the plasticizers dibutyl phthalate, PEG 400, dioctyl phthalate, propylene glycol, dioctyl adipate and dibutyl sebacate.
Die weitere Erfindung bezieht sich auf die Weichmacher Dibutylphthalat und PEG 400, die in der Reihenfolge Dibutylphthalat > PEG 400 gut zur mechanischen Festigkeit der Pflaster beitragen.The further invention relates to the plasticizers dibutyl phthalate and PEG 400, which in the order dibutyl phthalate > PEG 400 make a good contribution to the mechanical strength of the patches.
PTFE-Platten liefern die besten Ergebnisse, was die einfache Entfernung der Pflaster angeht.PTFE sheets give the best results in terms of easy patch removal.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Obwohl diese Beschreibung mit Ansprüchen schließt, in denen das, was als die Erfindung angesehen wird, besonders hervorgehoben und eindeutig beansprucht wird, wird davon ausgegangen, dass die Erfindung durch das Lesen der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung und das Studium der enthaltenen Beispiele besser verstanden werden kann.Detailed Description of the Invention Although this specification concludes with claims setting out with particularity and distinctly claiming what is believed to be the invention, the invention is believed to be fully understood by reading the following Detailed Description of the Invention and studying the enclosed examples can be better understood.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Formulierung, die Quinaprilhydrochlorid und andere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe enthält.The present invention relates to a formulation containing quinapril hydrochloride and other pharmaceutically acceptable excipients.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die andere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Polymeren und Weichmachern besteht.The present invention relates to a pharmaceutical composition containing other pharmaceutically acceptable excipients selected from the group consisting of polymers and plasticizers.
Verschiedene Polymere können auf ihre Filmbildungsfähigkeit hin untersucht werden. PVA, Polyox, PVP K30, HPMC K4M und Carbopol 974P zeigten eine gute Filmbildungsfähigkeit.Various polymers can be tested for their ability to form films. PVA, Polyox, PVP K30, HPMC K4M and Carbopol 974P showed good film forming ability.
Dem Fachmann wird klar sein, dass homopolymere Filme aus PVA, Polyox und PVP K30 in niedrigen Konzentrationen (50-200 mg) keine Filme ergeben. Polymermischungen aus PVA, Polyox und PVP K30 ergeben gute Filme mit den gewünschten mechanischen Eigenschaften, Faltfestigkeit, Zerfallszeit und Aussehen.It will be clear to those skilled in the art that homopolymeric films of PVA, Polyox and PVP K30 at low concentrations (50-200 mg) do not produce films. Polymer blends of PVA, Polyox and PVP K30 give good films with the desired mechanical properties, fold strength, rupture time and appearance.
Polymermischungen aus Polyox, PVP K30, HPMC K4M und Carbopol 974p können als mukoadhäsive Filmbildner verwendet werden. PLLA kann als biologisch abbaubares, die Freisetzung verzögerndes Polymer verwendet werden.Polymer blends of Polyox, PVP K30, HPMC K4M and Carbopol 974p can be used as mucoadhesive film formers. PLLA can be used as a biodegradable release-delaying polymer.
Die Weichmacher Dibutylphthalat und PEG 400 können gut zur mechanischen Festigkeit der Pflaster beitragen, wobei die Reihenfolge Dibutylphthalat > PEG 400 lautet.The plasticizers dibutyl phthalate and PEG 400 can contribute well to the mechanical strength of the patches, with the order dibutyl phthalate > PEG 400.
Quinaprilhydrochlorid ist ein ACE-Hemmer mit einer Halbwertszeit von 2 Stunden, umfangreichem hepatischen Stoffwechsel und schlechter Bioverfügbarkeit. Daher ist es ein idealer Kandidat für die Herstellung einer Schicht mit verzögerter Freisetzung dieses Medikaments, indem es in einer Lösung aus mukoadhäsivem Polymer und freisetzungsverzögerndem Polymer dispergiert wird. Die besagte Schicht haftet an der Mundschleimhaut, um den direkten Eintritt des Medikaments in den systemischen Kreislauf zu erleichtern. Die Freisetzung des Arzneimittels soll unidirektional erfolgen und wird durch Gießen dieser Schicht auf eine undurchlässige Trägerschicht erreicht.Quinapril hydrochloride is an ACE inhibitor with a half-life of 2 hours, extensive hepatic metabolism and poor bioavailability. Therefore, it is an ideal candidate for preparing a sustained-release layer of this drug by dispersing it in a solution of mucoadhesive polymer and release-delaying polymer. Said layer adheres to the oral mucosa to facilitate direct entry of the drug into the systemic circulation. Drug release is intended to be unidirectional and is achieved by casting this layer onto an impermeable backing layer.
Indapamid ist ein Thiazid-ähnliches Diuretikum mit einer Halbwertszeit von 14 bis 18 Stunden, einer Tmax von 0,5 bis 2 Stunden, einem umfangreichen hepatischen Metabolismus, aber einer Bioverfügbarkeit von nahezu 100 %. Bei gleichzeitiger Anwendung mit blutdrucksenkenden Mitteln wird empfohlen, die Dosis der blutdrucksenkenden Mittel um 50 % zu verringern. Daher ist vorgesehen, diese Schicht auf die Seite der undurchlässigen Rückschicht zu gießen, die nicht die mukoadhäsive Schicht ist. Die besagte Schicht besteht aus einem in Polymeren dispergierten Arzneimittel, das sofort freigesetzt werden soll. Die Freisetzung des Arzneimittels soll im Mund erfolgen, während die Absorption überall im GIT stattfinden kann.Indapamide is a thiazide-like diuretic with a half-life of 14 to 18 hours, a Tmax of 0.5 to 2 hours, extensive hepatic metabolism, but a bioavailability approaching 100%. With simultaneous use with antihypertensive drugs, it is recommended to reduce the dose of antihypertensive drugs by 50%. Therefore it is envisaged to cast this layer on the side of the impermeable backing layer which is not the mucoadhesive layer. Said layer consists of a drug dispersed in polymers intended to be released instantaneously. The release of the drug is said to occur in the mouth while absorption can occur anywhere in the GIT.
Quinaprilhydrochlorid kann in Form von mehrschichtigen Pflastern formuliert werden, um eine anhaltende Freisetzung des Medikaments zu erreichen, wobei die unidirektionale Freisetzung des Medikaments durch eine undurchlässige Rückschicht erreicht wirdQuinapril hydrochloride may be formulated in the form of multi-layer patches to provide sustained release of the drug, with unidirectional drug release being achieved through an impermeable backing layer
Die nachstehend aufgeführten Beispiele stellen Ausführungsformen der Erfindung dar und sind lediglich beispielhaft. Der Fachmann kann Variationen und Änderungen vornehmenThe examples set forth below represent embodiments of the invention and are exemplary only. Variations and changes can be made by those skilled in the art
Beispiel 1: Formulierung der TrägerschichtExample 1: Formulation of the backing layer
Die Trägerschichten B1, B2, B3 werden mit unterschiedlichen Konzentrationen von Ethylcellulose formuliert, wobei die Konzentration von Dibutylphthalat und Aceton durchwegs gleichbleibt, so dass eine flexible Trägerschicht mit der gewünschten Dicke, guten mechanischen Eigenschaften, transparentem Aussehen und leichter Entformbarkeit entsteht.The carrier layers B1, B2, B3 are formulated with different concentrations of ethyl cellulose, with the concentration of dibutyl phthalate and acetone remaining the same throughout, resulting in a flexible carrier layer with the desired thickness, good mechanical properties, transparent appearance and easy demolding.
Bewertung der RückseitenschichtEvaluation of the back layer
Beispiel 2: Formulierung von Placebo-Pflastern für das Screening von filmbildenden PolymerenExample 2: Formulation of placebo patches for the screening of film-forming polymers
Die zweischichtigen Pflaster F1, F2, F3, F4, F5 und F6 sind dick mit rauen, uneinheitlichen Oberflächeneigenschaften, weshalb die Polymere Natriumalginat, Guarkernmehl, Chitosan, Gelatine und PVP K30 nicht für weitere Studien verwendet werden. Die dreischichtigen Pflaster F7, F8, F9, F10 und F11 sind dünn und glatt mit nahezu gleichmäßigen Oberflächeneigenschaften, aber die Schicht zur sofortigen Freisetzung bildete sich nicht richtig aus, so dass die Polymere wie Polyox, Carbopol 974p, HPMC k4m, der mukoadhäsiven Schicht für weitere Studien ausgewählt wurden. Aus der Literaturübersicht geht hervor, dass PVA, Polyox, PVP K30 eine gute Filmbildungskapazität mit guter Zugfestigkeit, gutem Aussehen und guter Zerfallszeit haben, so dass diese Polymere für die Formulierung der sofortigen Freisetzungsschicht verwendet werden.The two-layer patches F1, F2, F3, F4, F5 and F6 are thick with rough, non-uniform surface properties, therefore the polymers sodium alginate, guar gum, chitosan, gelatin and PVP K30 are not used for further studies. The three-layer patches F7, F8, F9, F10 and F11 are thin and smooth with almost uniform surface properties, but the immediate release layer did not form properly, so the polymers such as Polyox, Carbopol 974p, HPMC k4m, the mucoadhesive layer for further studies were selected. From the literature review, PVA, Polyox, PVP K30 has good film forming capacity with good tensile strength, good appearance and good disintegration time, so these polymers are used for the formulation of the immediate release layer.
Evaluierung der bukkalen Placebo-Pflaster für das Screening von filmbildenden PolymerenEvaluation of placebo buccal patches for screening film-forming polymers
Die Parameter wie Dicke, Gewichtsschwankung und Faltfestigkeit für die Flicken F2, F5, F6, F8, F10 und F11 werden bewertet; die übrigen Flicken lassen sich nicht aus den Formen entfernen oder brechen beim Entfernen.
Beispiel 3: Formulierung einer Placebo-Schicht mit sofortiger FreisetzungExample 3: Formulation of an immediate release placebo layer
Die homopolymeren Filme I1 bis I9 bildeten sich nicht, da ein einzelnes Polymer in niedrigen Konzentrationen vorhanden war. Sorbitol verlieh den Filmen I1 bis I9 eine ölige Textur und wurde daher aus der nächsten Charge entfernt. Die homopolymeren Filme I10 bis I18 sind sehr dünn und lassen sich nur schwer aus der Form entfernen. Die Filme I19 bis I24, die aus Polymermischungen von zwei Polymeren, entweder PVA, PVP K30 oder Polyox, hergestellt wurden, bildeten sich gut und lassen sich leicht aus der Form entfernen. Die Filme I25 bis I27 aus Polymermischungen von PVP K30 und Polyox lassen sich nur schwer aus der Form entfernen. Die Folie I20 (PVA und PVP K30) wies die beste Dicke, Faltbeständigkeit, Gewichtsgleichmäßigkeit und Zerfallszeit auf.The homopolymeric films I1 to I9 did not form because a single polymer was present at low concentrations. Sorbitol imparted an oily texture to films I1 through I9 and was therefore removed from the next batch. The homopolymeric films I10 to I18 are very thin and difficult to remove from the mold. Films I19 through I24, made from polymer blends of two polymers, either PVA, PVP K30 or Polyox, formed well and demolded easily. PVP K30/Polyox polymer blend films I25-I27 are difficult to demold. Film I20 (PVA and PVP K30) exhibited the best caliper, fold resistance, weight uniformity, and disintegration time.
Bewertung der Placebo-SofortfreigabeschichtEvaluation of the placebo immediate release shift
Die Filme I19, I20, I21, I22, I23, I24, I25, I26 und I27 werden hinsichtlich der Parameter Gewichtsgleichmäßigkeit, Faltfestigkeit, Dicke und Zerfallszeit bewertet. Die Beobachtungen ergaben, dass I19, I20 und I24 im Vergleich zu den anderen Formulierungen schneller zerfallen. Dies bildete die Grundlage für die Auswahl der Formulierungen für weitere Studien.
Beispiel 4: Formulierung einer wirkstoffbeladenen Schicht mit sofortiger FreisetzungExample 4: Formulation of an immediate release drug-loaded layer
Auf der Grundlage der Beobachtungen sind die Formulierungen I19, I20 und I24 mit 45 mg Indapamid beladen, so dass jeder 2 × 2 cm große Film eine Dosis von 2,5 mg enthält. Die Kombination von PVA mit PVP K30 ergab Filme mit guter mechanischer Festigkeit, transparentem Aussehen, die leicht aus der Form zu entfernen sind und eine gute Zerfallszeit aufweisen. PVA: PVP K30 im Verhältnis 1:2 ergab Filme mit größerem Gewicht als die im Verhältnis 1:1, wobei die Zerfallszeit nahezu gleich blieb. Die Kombination von PVA mit Polyox ergab Filme mit geringerer mechanischer Festigkeit als die Kombination von PVA und PVP K30, mit transparentem Aussehen, die sich leicht aus der Form entfernen lassen und eine längere Zerfallszeit aufweisen als die Kombination von PVA und PVP K30.Based on the observations, formulations I19, I20 and I24 are loaded with 45 mg indapamide such that each 2×2 cm film contains a 2.5 mg dose. The combination of PVA with PVP K30 gave films with good mechanical strength, transparent appearance, easy demoulding and good disintegration time. The 1:2 ratio of PVA:PVP K30 gave films of heavier weight than the 1:1 ratio, with the disintegration time remaining nearly the same. The combination of PVA with Polyox resulted in films with lower mechanical strength than the combination of PVA and PVP K30, with a transparent appearance, easy demoulding and with a longer disintegration time than the combination of PVA and PVP K30.
Bewertung der mit Medikamenten beladenen Schicht mit sofortiger FreisetzungEvaluation of the immediate-release drug-loaded layer
Zerfallszeit der mit Medikamenten beladenen Schicht mit sofortiger Freisetzung
Die Zerfallszeit der Formulierungen I19, I20 und I24 beträgt 40 Sekunden, 42 Sekunden bzw. 54 Sekunden. Der signifikante Anstieg der Zerfallszeit kann auf die Wechselwirkung des Arzneimittels mit dem Weichmacher zurückgeführt werden, der die mechanische Festigkeit des Films erhöht und die physikalische Integrität des Films verbessert, wodurch ein schnellerer Zerfall verhindert wird. Die Verwendung von PVP K30, das als Porenbildner oder Sprengstoff wirkt, in der doppelten Menge von PVA führte zu einem schnelleren Zerfall im Film I19 als in I20, der aus der gleichen Menge PVP K30 und PVA bestand. Das Fehlen von PVP K30 in I24 führte zu einer höheren Zerfallszeit als bei I19 und I20. Der Zerfall der Formulierung I24 wird durch die Quellwirkung von Polyox erreicht.The disintegration time of formulations I19, I20 and I24 is 40 seconds, 42 seconds and 54 seconds, respectively. The significant increase in disintegration time can be attributed to the interaction of the drug with the plasticizer, which increases the mechanical strength of the film and improves the physical integrity of the film, preventing faster disintegration. The use of PVP K30, which acts as a pore former or explosive, in twice the amount of PVA resulted in faster disintegration in film I19 than in I20, which consisted of the same amount of PVP K30 and PVA. The absence of PVP K30 in I24 resulted in a higher decay time than I19 and I20. The disintegration of Formulation I24 is achieved through the swelling action of Polyox.
Bestimmung des Wirkstoffgehalts und der Gleichmäßigkeit des Gehalts
Der prozentuale Wirkstoffgehalt der sofort freisetzenden Schicht liegt in der Reihenfolge I20 > I24 > I19. Die Gleichmäßigkeit des Inhalts der Formulierungen ist gut, wie aus der Tabelle ersichtlich.The percentage of active ingredient of the immediate release layer is in the order I20 > I24 > I19. The uniformity of the content of the formulations is good, as can be seen from the table.
In-vitro-Wirkstofffreisetzung einer mit Medikamenten beladenen Schicht mit sofortiger Freisetzung
Die In-vitro-Studien zur Wirkstofffreisetzung wurden mit den wirkstoffbeladenen Formulierungen I19, I20 und I24 durchgeführt. Die Formulierungen I19 und I24 zeigten eine explosionsartige Freisetzung, wobei 43,301 % bzw. 52,782 % innerhalb von 30 Sekunden nach der Anwendung freigesetzt wurden. Die Formulierung I20 zeigte keine explosionsartige Freisetzung wie die beiden erstgenannten Formulierungen. Die Formulierungen I19, I20 und I24 zeigten eine Wirkstofffreisetzung von 91,712 %, 99,525 % und 95,032 % innerhalb von 60 Minuten.The in vitro drug release studies were performed with the drug-loaded formulations I19, I20 and I24. Formulations I19 and I24 showed explosive release, with 43.301% and 52.782%, respectively, releasing within 30 seconds of application. Formulation I20 did not show an explosive release like the first two formulations mentioned. The formulations I19, I20 and I24 showed an active substance release of 91.712%, 99.525% and 95.032% within 60 minutes.
Beispiel 5: Formulierung der Placebo-Mucoadhesive-SchichtExample 5: Formulation of the placebo mucoadhesive layer
In den Formulierungen M1 bis M3 wird die Wirkung der Lösungsmittel auf die Filmbildungsfähigkeit der Kombination von PLLA und Polyox in verschiedenen Verhältnissen (1:5, 1:4 und 1:3) beobachtet. Es wurde festgestellt, dass die Formulierung M1, die destilliertes Wasser als Lösungsmittel enthielt, aufgrund der hydrophoben Natur von PLLA nicht gut formbar war und die Oberfläche des Films körnig aussah, während die Formulierungen M2 und M3, die hydroalkoholisches Lösungsmittel enthielten, Filme mit rauer Oberfläche ergaben und die mechanische Festigkeit der Filme aufgrund der quellenden Natur von Polyox schlecht war. Die Zugabe von PEG 400 machte die Filme noch klebriger.In the formulations M1 to M3 the effect of the solvents on the film forming ability of the combination of PLLA and Polyox in different ratios (1:5, 1:4 and 1:3) is observed. It was found that due to the hydrophobic nature of PLLA, formulation M1, which contained distilled water as the solvent, did not mold well and the surface of the film looked granular, while formulations M2 and M3, which contained hydroalcoholic solvent, produced films with a rough surface and the mechanical strength of the films was poor due to the swelling nature of Polyox. The addition of PEG 400 made the films even more tacky.
In den Formulierungen M4 bis M7 wird die Wirkung der Verwendung von THF und Ethylacetat als Lösungsmittel für PLLA untersucht. Das Verhältnis von PLLA zu Polyox wird für M4 und M5 bei 1:3 gehalten, während es für M6 und M7 1:1 beträgt. Es wurde festgestellt, dass die Lösungsmittel klare Lösungen ergaben, was auf eine vollständige Löslichkeit von PLLA hinweist. Die Filme bildeten sich aufgrund der Verdunstung der Lösungsmittel THF und Ethylacetat und des reduzierten Volumens von PEG 400 nicht gut aus und hinterließen Risse und Löcher auf der Filmoberfläche. Bei den Formulierungen M8 bis M11 wird das THF-Volumen konstant gehalten, und die Wirkung von DMSO auf die Filmbildung wird beobachtet. Die vollständige Verdampfung von THF aus der Polymerlösung vor dem Gießen in die Form führte zu dicken Filmen mit gleichmäßiger Oberfläche. Die Zugabe von DMSO hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Filmbildung, so dass 0,1 ml bis 0,2 ml DMSO als wirksam angesehen werden.In formulations M4 through M7, the effect of using THF and ethyl acetate as solvents for PLLA is examined. The ratio of PLLA to Polyox is kept at 1:3 for M4 and M5, while it is 1:1 for M6 and M7. The solvents were found to give clear solutions, indicating complete solubility of PLLA. The films did not form well due to the evaporation of the solvents THF and ethyl acetate and the reduced volume of PEG 400, leaving cracks and holes on the film surface. For formulations M8 to M11, the THF volume is kept constant and the effect of DMSO on film formation is observed. Complete evaporation of THF from the polymer solution before pouring into the mold resulted in thick films with a uniform surface. The addition of DMSO had no significant effect on film formation, so 0.1 mL to 0.2 mL of DMSO is considered effective.
In den Formulierungen M12 bis M17 werden die Konzentration von PLLA und das Volumen des Lösungsmittels THF variiert. Das Volumen von THF wird weiter reduziert. Die erhaltenen Filme sind dick und haben aufgrund der Quellfähigkeit von Polyox eine geringe mechanische Festigkeit.In the formulations M12 to M17 the concentration of PLLA and the volume of the solvent THF are varied. The volume of THF is further reduced. The films obtained are thick and have low mechanical strength due to the swelling ability of Polyox.
In den Formulierungen M18 bis M21 wird die Wirkung von Polyox auf die Filmbildung beobachtet und PLLA wird vollständig vermieden. Die Polymere PVP K30, HPMC E15 und Carbopol werden hinzugefügt, um den Filmen eine ausreichende mechanische Festigkeit und zusätzliche Mukoadhäsion zu verleihen. Dibutylphthalat wird als Weichmacher anstelle von PEG 400 zugesetzt. Die erhaltenen Filme M18 und M19 sind aufgrund der quellenden Eigenschaft von Polyox dick, weisen aber dank Dibutylphthalat eine gute mechanische Festigkeit auf. Polyox führte zu dicken Filmen und wird daher in zukünftigen Chargen vermieden.In formulations M18 to M21 the effect of Polyox on film formation is observed and PLLA is avoided entirely. The polymers PVP K30, HPMC E15 and Carbopol are added to give the films sufficient mechanical strength and additional mucoadhesion. Dibutyl phthalate is added as a plasticizer instead of PEG 400. The films M18 and M19 obtained are thick due to the swelling property of Polyox, but have good mechanical strength thanks to dibutyl phthalate. Polyox resulted in thick films and will therefore be avoided in future batches.
In den Formulierungen M22 bis M24 werden Carbopol 974p und HPMC K4M als mukoadhäsive Polymere verwendet, und es wird eine sehr geringe Menge PLLA (5 mg) hinzugefügt, um die Freisetzungsrate zu kontrollieren. Die Dicke der Formulierungen ist in der Reihenfolge M22 > M24 > M23. Die Dicke ist in dieser Reihenfolge aufgrund der Quellfähigkeit von Carbopol 974p und der Wirkung seiner Kombination mit HPMC E15 und HPMC K4M zu beobachten.In formulations M22 to M24, Carbopol 974p and HPMC K4M are used as mucoadhesive polymers and a very small amount of PLLA (5 mg) is added to control the release rate. The thickness of the formulations is in the order M22 > M24 > M23. The thickness is in this Order observed due to the swelling ability of Carbopol 974p and the effect of its combination with HPMC E15 and HPMC K4M.
Bewertung des Placebos Mucoadhesive layerEvaluation of placebo Mucoadhesive layer
Auf der Grundlage der Beobachtungen werden die Folien M20, M21, M22, M23 und M24 auf Parameter wie Gewichtsgleichmäßigkeit, Faltfestigkeit und Dicke untersucht.
Beispiel 6: Formulierung eines Arzneimittels (Quinaprilhydrochlorid) mit einer MucoadhäsivschichtExample 6 Formulation of a drug (quinapril hydrochloride) with a mucoadhesive layer
Auf der Grundlage der Bewertung der mukoadhäsiven Placebo-Schicht wurden die Formulierungen M20 bis M24 für weitere Untersuchungen ausgewählt. Die Formulierungen sind mit 95 mg Quinaprilhydrochlorid beladen, so dass jeder Film 5 mg Quinapril HCl enthält.Based on the evaluation of the placebo mucoadhesive layer, formulations M20 to M24 were selected for further investigation. The formulations are loaded with 95 mg quinapril hydrochloride so that each film contains 5 mg quinapril HCl.
Bewertung der mit dem Arzneimittel (Quinaprilhydrochlorid) beladenen Mucoadhesive-SchichtEvaluation of the mucoadhesive layer loaded with the drug (quinapril hydrochloride).
Studie über SchwellungenStudy on Swelling
Es ist offensichtlich, dass die Formulierung M24 aufgrund des Fehlens von quellenden Polymeren eine kontrollierte Quellungsrate aufweist, während die Formulierungen M20 bis M23 eine hohe Quellungsrate zeigen. Aus der Literatur geht hervor, dass die Quellung die Freisetzungsrate des Arzneimittels und bis zu einem gewissen Grad auch die Mukoadhäsionszeit bestimmt. Daher wird die Formulierung M24 als beste Formulierung ausgewählt.It is evident that formulation M24 has a controlled swelling rate due to the absence of swelling polymers, while formulations M20 to M23 show a high swelling rate. The literature indicates that swelling determines the release rate of the drug and to some extent also the mucoadhesion time. Therefore, formulation M24 is selected as the best formulation.
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Zitierte PatentliteraturPatent Literature Cited
- US 8865211 [0003]US8865211 [0003]
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