DE2018298A1 - Flufenamate von Tetracyclinen - Google Patents
Flufenamate von TetracyclinenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
betreffend:
"Flufenamate von Tetracyclinen"
"Flufenamate von Tetracyclinen"
Die Erfindung bezieht sich auf FlUf en am ate von Tetracyclinen,
die als neuartige Verbindungen gleichzeitig antibiotische,. antiinflammatorische, analgetische und antipyretische
Eigenschaften haben.
Die Kombination.dieser Wirkungen und ebenso ihr weites
• ■ -
antibiotisch.es Spektrum ermöglichen mit Hilfe dieser Verbindungen besonders interessante Indikationen im Kampf
gegen die beiden Hauptanteile und gegen die hauptsächlichen allgemeinen Anzeichen von infektösen Prozessen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich allein oder
mit verträglichen Beimischungen in entsprechenden G-ewichtsanteilen
in Form von Tabletten, Kapseln, als Suspensionen, Suppositorien, Salben usw. anwenden. '
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen folgender
allgemeiner Formel: '
3, 3
N'
I if ι
OH 0 ' OH 0
1A-37 802
OHY ' COlTs ·
COOH
worin R,, für Wasserstoff, Halogen, einen Methylrest, eine
Amino- oder Säuregruppe oder Alkanoyloxyl steht, R~ ein
Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, R-, für eine
Hydroxyl- oder eine Methylgruppe steht oder zusammen mit R2 einen Methylenrest darstellt, R. für ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxylgruppe oder einen Methylrest steht, während R1 und R" Wasserstoffatome oder Alkoylaryl-, Cycloalkoyl-
oder Arylalkoylreste oder auch heterocyclische Reste bedeuten, die gleich oder verschieden sein können und gegebenenfalls
durch verschiedene Gruppen, wie Aminocarbonsäuregruppen, substituiert sein können.
B e_ is ρ i e 1
Das Beispiel bezieht sich auf Tetracyclinflufenamat.der
folgenden Formel:
3 -
009843/1971
ORfGfNAL
ΊΑ-57 802
H, C
Η,Ο OH
COKE,
COOH
OH O OH O
Die Verbindung hat die Bruttoformel:.
H24 N2 O8
F5 NO2 (d.h.. C35 H
Das Molekulargewicht beträgt 725»68 g,
Tetracyclinbase: 62,24 %,
Flufenaminsäure: " 38,75 %»■
I - Herstellungsverfahren und Eigenschaften '
Herstellung
In ein schlankes Becherglas von 1 1 Inhalt gibt man 5»62 g
(0,02 Mol) Flufenaminsäure, zusammen mit 400 ml Methanol
R.P. Unter Rühren mit einem elektromagnetischen Rührwerk fügt man ziemlich rasch die Tetracyclinbase zu und rührt
noch 5 niin weiter.
Mit Hilfe eines Rotationsevaporators oder auf andere Weise
treibt man bei 37 bis 40°C unter vermindertem Druck das Methanol ab, bis man einen viskosenRückstand erhalten hat.
Dann trocknet man weiter im Vakuum, zerkleinert das Produkt
- 4 _. - ■ "ϊ4>
00 98 4 3/1 97 1
. · 1A-37 802
— 4· —
und trocknet es nochmals unter Vakuum.
und trocknet es nochmals unter Vakuum.
Eigenschaften ■
Aussehen: Pulver von gelber Farbe;
Schmelzpunkt:(Mettler Fp. 1. und 2. Minute) zwischen 112 und 1220C (117°C); . '
Feuchtigkeits- .
gehalt: (Karl Fischer) weniger als 1,3 %i
U.V.-Spektrum: Das Tetracyclinfufenamat zeigt in Methanollösung
folgende Eigenschaften:
- Maximum 285 m /u - 355 m/U
- Minimum i 254 m Ai .
Die Untersuchung umfaßt: · ·
1. Die Bestimmung der akuten Toxizitatj
2. die Bestimmung der antibiotischen Aktivität;
3. die Bestimmung der anti-inflammatorfsehen Aktivität;
4· die Bestimmung der analgetischen Aktivität;
5. die Bestimmung der antipyretischen Aktivität des Tetracyclenflufenamats.
A) Akute Toxizität ■ ' .
Die akute Toxizität wurde an je 10 männlichen Mäusen von
20 g, Züchtung Gh. River, bestimmt. -
3 Gruppen von je 10 Mäusen wurden über den oralen Weg umter
einem Volumen von 0,5 ml folgende Mengen öinea>
Suspension von fetracyclinflufenamat In ©s-5 -% Oarbox^ötJaylcellulose
verabreicht; 750 mg/kg - 1 500 ag/fcg-- 3 000 mg/kg·
. : _'■■ "-.- ■■. ■ ■ - 5 ■
■ ' '. 009843/1971 ,
" ORlQfNALfNaPECTED
1A-37 802
Dann wurde.über 5 Tage die Sterblichkeit und das Verhalten
der Versuchstiere beobachtet« .
Die prozentuale Sterblichkeit wurde wie folgt festgestellt:
750 mg/kg = 0 % Mortalität
1 500 mg/kg = 30' % Mortalität
3 000 mg/kg = 70 % Mortalität
1 500 mg/kg = 30' % Mortalität
3 000 mg/kg = 70 % Mortalität
Der DLt-Q-Wert liegt demnach um etwa 2 000 mg/kg. .
B) Antibiotische Aktivität-
Die antibiotische Wirksamkeit des TetracyclinfLufenamats
wurde bestimmt mit Hilfe der in der Pharmacopee francaise,
Ausgabe von 1965i S. 1 209 angegebenen Technik für die
mikrobiologische Dosierung des.Tetracycline über den turbidimetrischen
Weg.
Die Versuche wurden mit Staphylococcus aureus ATGC 6.538 P.
als Mikroorganismus durchgeführt.
Eesultate:
Im Mittel ergab sich für Tetracyclinflufenamat eine antibiotische
Wirksamkeit von 95 j 5 %i bezogen auf das Eiormalgewicht0
Das Tetracyclinflufenaraat enthält unter diesen Bedingungent
585 bis 613/Ug Tetracyclinbas'e auf 1 OOOyUg SaIs0
C) Antiinflammatorische Aktivität
Prinzip; ν .
Es wurde die/antiinflammatorische Wirksamkeit auf das
durch Carragenin erzeugte Pfoteriö'dem bei Hatten untersucht.
■■-■ ;. :- ■*#■#' -■;·■- , ■■:.-· r>
η '" * A .Ot I 1 Q 7 1
1A-37 802
- 6 Technik und Resultat
Männliche Batten (Charles Rivers) von 120 bis 130 g - 10
Tiere je Versuch«, ■ · ■
3 Dosen Flufenaminsäure - 3 "bis 9 und 27 mg/kg "per os".
3 äquivalente Dosen Tetracyclinflufenamat, nämlich:
7,75 ~ 23,26 und 69,8 mg/kg "per os".
Die erhaltene antiödematöse Aktivität bestimmt man 3 Ii
nach der Erzeugung des Ödems (die im allgemeinen eingehaltene w Frist) oder 5 h danach (Maximum der Geschwulst). Die Aktivitäten
sind durchaus vergleichbar, wie aus Fig. 1a und 1b hervorgeht, wo die Dosen an Flufenaminsäure und an Tetracyclinflufenamat
auf der Abszisse aufgetragen sind, während die aktive Dosis (D.A») auf der Ordinate aufgetragen ist;
die Punkte (.)sind die Werte für Flufenaminsäure, während
die Kreuze (+) diejenigen für Tetracyclinflufenamat repräsentieren«,
/ .
- Ins dem Versuch gehen als Werte für die aktiven Dosen
j-Q-Werte) die folgenden hervor:
für die Zeit von 33 mg/kg Flufenaminsäure
3 Stunden r 85?2 mg/kg Tetracyclinflufenamat;
für die Zeit von 37 mg/kg Flufenaminsäure bzwo
3 Stunden 95s5 mg/kg Tetracyclinflufenamat.
50 - Carrageninödem
Zeit 3 Stunden 5 Stunden
JTluf enaminsäure 33 mg/kg 37 mg/kg
Tetracyclinflufenamat 85s2 mg/kg 95?5 mg/kg
(^33 mg/kg Säure) (^ 37 mg/kg Säure)
009843/1971 ~ 7 '
ORIGINAL INSPECTED
1A-37 802
Prinzip: "■'■....;
Es wird die analgetische Wirksamkeit gegen das Kontorsionssyndrom,
das "bei der Maus durch Phenylchinon hervorgerufen
wird, festgestellt (Siegmund-Test).
Technik und Resultate
Mäuse von 19 bis.21 g, männlich, t Charles River - 12 Tiere je
Versuch.
Dosierung: Flufenaminsäure = 50 - 100 - 200 mg/kg
Tetracyclinflufenamat = 129-258 und 516 mg/kg.
* - (äquimolekulare Dosen)o
Die erhaltenen Resultate gehen aus Tabelle II hervor. ''■
T AB ELL E II
Behandlung Anzahl Eontorsionen · Aktivität
je Gruppe von 6 Mäusen . '
Carboxyme thyl c ellu-
lose 0,5 % (Vergleich) 192 -
• Υ 50 mg/kg 14? . . ' 23 %
Plufenaminsäureji00 - 128 . 53 %
^200 - 69 ' 64 %
Tetracyclinflufenamat
(129 mg/kg 142 ".■*.; 26 %
258 - 126 '34 %
516 ~ 98 r 49 Yo
In Fig* 2 sind auf. der Abszisseyln mg/kg jeweils Sie
an Fluf enaminsäure aufgetragen Cv) und. ebenso Me Dösen an Tetracyclinflufenamat (+) J auf der Ordinate bedeutet XJ
an Fluf enaminsäure aufgetragen Cv) und. ebenso Me Dösen an Tetracyclinflufenamat (+) J auf der Ordinate bedeutet XJ
1A-37 602
die aktive Dosis. Die aus der Tabelle und Fig. 2 ersichtlichen Resultate zeigen, daß die Aktivität der Plufenaminsäure
auch im Tetracyclinflufenamat zum Ausdruck kommt.
Der Wert für DA1-Q für Plufenaminsäure gemäß diesem Versuch
beträgt 150 mg/kg.
Der Wert für DAc0 für Tetracyclinflufenamat beträgt 38? mg/kg.
• E - Antypretische Aktivität
Prinzip: · . .
Zwecks Peststellung der antipyretischen Wirksamkeit wird
die bei der Ratte durch Bierhefe hervorgerufene Hyperthermie
beobachtet.
Technik und Resultate " · .
Das Pieber wird bei der Ratte hervorgerufen durch subkutane Injektion von 10 ml/kg einer 10%igen wäßrigen Suspension .
von Bierhefe. · ■
Es wurden zwei Versuche durchgeführt:
1. Versuch: Vergleich von Plufenaminsäure (50 mg/kg) und ' Tetracyclinflufenamat (129 mgAg)» mit Acetyl-
salicyisäure.
• 2. Versuch: Vergleich von Plufenaminsäure und Tetracyclin-
flufenamat in äquimolekularen Dosen.
Die beiden Versuch sind in Pig, 5 "dargestellt, wo die Vergleichssubstanz
durch . ·——- *» die Plufenaminsäure (50 mg/kg)
durch O— -·—p t das Tetracyeliiiflufenaaat (129 mg/kg)
durch 0 —- . -— . ö.4 das Aspirin (100 mg/kg) durch
+ —■ - - + dargestellt siftö.. In Hg· % die ebenfalls der
graphischen Darstellung dieser fersuehB^fcsuitäte dient,
ist* wieder die Vergleichssubstanss durch »."".· ■ ·». die Plufen-
0 0 9 8 A 3 / 1 9 7 1 , 0R{GJNAi lNSpECTED
1A-37 802 :
-9 -
aminsäure (50 mg/kg) durch D- - - -□■' oder (TOO mg/kg)
durch0- - - -IZl bzw. (200 mg/kg) durch|xj—— -—· {jcf dargestellt,
während das Tetraeyclinflufenamat (129 mg/kg) durch
^>_ -<Q>
, bzw. (258 mg/kg) durch <i>— — —<J>bzw.
(356 mg/kg) durch φ. .—φ dargestellt ist. Auf
der Abszisse sind die Stunden vor und nach der Verabreichung
aufgetragen, wobei der mit L bezeichnete PfBiI die Hefeinjektion
anzeigt, \^ährend der mit T bezeichnete. Pfeil
den Beginn der Behandlung anzeigt.
Die Resultate zeigen, daß:
Flufenaminsäure aktiver ist als Aspirin (Fig. 3)J
Tetracyclinflufenamat die gleiche antipyretische Aktivität
. aufweist, wie die Flufensäure (Fig. 3). Der bei einer Dosierung von 50 iag/kg, ausgedrückt in Flufenaminsäure,
erhaltene Effekt ist deutlich und es scheint keine Proportionalität zwischen der Dosierung und der
Wirkung zu bestehen, was sowohl für Plufenaminsäure als auch
für Tetracyclinflufenamat gilt (Fig. A).
Aus den Versuchen können folgende Schlüsse gezogen werden:
Die entzündungshemmenden, antipyretischen und analgetisehen "
Eigenschaften des Tetracyclinflufenamates in äquimolekularer
Dosierung entsprechen praktisch denjenigen der Flufenamin~
säure. · ·
Auf der Basis der gesamten pharmakologischen Gegebenheiten,
die auch aus obigen Versuchen hervorgehen, kann man schließen,
daß die Tetracyclinflufenamate gleichzeitig antibiotische,
entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Eigenschaften aufweisen.
- 10 ~
1A-37 802
Die antibiotische Wirksamkeit ist sehr stark und erstreckt sich auf die meisten grampositiven und gramnegativen Keime,
auf gewisse Viren, auf die Rickettschen Organismen und auf gewisse andere Parasiten sowie auf gewisse Pilze usw.
Diese Aktivität in ihrer Gesamtheit verleiht den Tetracyclinflufenamaten
besonders interessante therapeutische Eigenschaften,
so daß sie zur Bekämpfung der beiden Hauptbestandteile und gegen die hauptsächlichen allgemeinen Anzeichen von
infektösen Prozessen herangezogen werden können; sie bekämpfen nicht nur die Ursache der Erkrankung,sondern unterstützen
gleichzeitig in vernünftigen Grenzen die Reaktionen des Organismus. ... ·
>en ■
Die erfindungsgemäßen VerbindungA-sind daher für zahlreiche
Indikationen brauchbar und eignen sich ebensogut für allgemeine wie für lokale Anwendung auf den meisten Gebieten,
z.B« der Pneumo-phtiseologie, Gastro-enterologie, Rheumatologie,
Oto-rhino-laryngologie, Stomatologie, Ophtalmologie, Dermatologie
usw.
Für'die Anwendung seien folgende Beispiele genannt«
Allgemeine Anwendung ' ■
Bei Bronchitiss Bronchiektasie, infektiösem Asthma, Parotitis,
Hepatitis, infektiösem Icterus, Cholecystitis, Pankreatitis,
infektiösem Rheumatismus, Polyneuritis uswo erhält der Erwachsene
4 bis 8 Tabletten oder Kapseln zu je 400 mg
Tetraeyclinflufenamat oder 3 bis 6 Suppositorien zu Je 600 mg
Tetracyclinflufenamat in 3 oder 4 Portionen, gut verteilt
über 24 Stundeno
Kinder erhalten 30 mg/kg täglich, gut verteilt auf 3 oder 4
Portionen in lOrmvon beispielsweise einem 6%igen Pulver oder"
©inem 3%igen Sirup oder in Form von Tabletten mit j© 150 mg
- 11 - -■ ^ ....... .,009843/1971 - . " 0BJQWAL wspecte
.1A-37 802
Tetracyclinflufenamat. ■ ■
In der Dermatologie bei infektiösen Dermatοsen mit Entzündungserscheinungen
und bei allergischen Dermatosen wendet man 3- oder 4mal täglich etwas Salbe oder Spray mit 5 %
Tetracyclinflufenamat an.
In der Gynäkologie wendet man bei Vulvo-Vaginitis, Cervicitis
usvi.'1- oder 2mal täglich über mehrere Tage einige ml
eines 5 % Tetracyclinflufenamat enthaltenden Schaumes an oder
führt im gleichen Eythmus ein Ovum mit 150 mg Tetracyclinflufenamat
ein.
In der Otorhinolaryngologie zerstäubt man bei Ehinopharyngitis und Amygdalitis 3- oder 4mal täglich ungefähr 1 ml Mundwasser
mit 3 % Tetracyclin.
In der Ophtalmologie bei Blepharitis, Konjunctivitis usw.
führt man 3- oder 4mal täglich 1 oder 2«Tropfen Augenwasser
mit 1 % Tetracyclinflufenamat ein (diese Form kann, .auch in
der Otorhinolaryngologie bei Sinusitis, Mittelohrentzündung "usw. angewandt werden).
Bei diesen Indikationen können dem Tetracyclinflufenamat
ein oder mehrere.andere Wirkstoffe beigegeben werdentinsbesondere
eine Hefe, ein Milchferment, ein Vitamin, ein anderes
Antibiotikum, ein Mittel mit antiviraler .oder antifungaler ■:-
Wirkung usw.
Die Flufeüamate lassen sich allgemein oder lokal füi4
.Prophylaxe tmd die Behandlung yon Infektionskrankheiten b&i
009843/1971 ' ■„■: : -; :'':'.
'■ · ■ 1A-37 802
Tieren verwenden, ·
So eignen sie sich insbesondere zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten
bei jungen Tieren, weshalb sie bei der Aufzucht der Tiere besonders gut verwendbar sind; namentlich bei
Erkrankungen der Eingeweide, wie der Diarrhöe der Ferkel,
Kälber oder Füllen aufgrund einer Nabelinfektion sind die Mittel gut verwendbar.
Die der Verabreichung bei Tieren am besten angepaßte Form der Mittel ist die Pulverform und man kann solche Pulver
in das Futter einmischen.
Ein Beispiel für die Dosierung von Tetracyclinflufenamat
läßt sich der folgenden Tabelle entnehmen:
nach Ausbruch der Krank- . Zur Vorbeugung heit
Füllen u. Kälber 600 - 1 200 mg täglich 300 mg täglich
Geflügel . - * 6 - 9 g täglich «je 3 - 4- g täglich
100 Hühner ,je 100 Hühner
Die lokalen Anwendungsformen (Tropfen, Salbe usw.) lassen sich in der Tierkunde ebenfalls häufig anwenden.
Den Tetracyclinflufenamaten können gegebenenfalls Vitamine, Aminosäuren, Mineralsalze usw. beigemischt werden.
PATENTANSPRÜCHE :
ORIG!NAL!HSPECTED
Claims (3)
1) ilufenamate von Tetracyclinen der allgemeinen Formel:
CHx . ■■■■"'-..
COOH
worin EL für ein Wasserstoffatom, ein Halogen, einen Methylrest
oder eine Amino- oder Azidogruppe oder einen Alkanoyl-•
oxylrest steht, R~ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest
vertritt, R, für eine Hydroxylgruppe oder einen Methylrest
steht oder zusammen mit Rp einen Methyle"nrest bildet und
R^, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe oder einen
Methylrest vertritt, während R1 und R" für Wasserstoffatome
stehen oder Alkoylaryl-j Cycloalkoyl-voder Arylalkoylreste
oder heterocyclische Reste, die gleich oder verschieden sein können und gegebenenfalls durch verschiedene Gruppen,
wie Aminocarboxylgruppen, substituiert sein können, vertreten.
2) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch g e k eη η ζ e ic h η e t , daß man
die Tetracyciinbase in ein Gemisch aus Flufenaminsäure und
Methanol ziemlich rasch einrührt, einige Minuten weiter rührt und das Methanol im Vakuum bei entsprechender Temperatur ab- ·
treibt, bis man einen viskosen Rückstand erhält, den man
nach Trocknen im Vakuum zerkleinert und weiter troeknets bis
*,/«■ «■■
ORIGINAL INSPECTED
1A-37 802
- 14 -
- 14 -
man ein gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt (Mettler Fp. I.bis
2. Minute) zwischen 112 und 1220C (117°C) und einem Feuchtigkeitsanteil
(Karl Fischer) von weniger als 1,3 % erhält.
3) Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als
Wirkstoff in Arzneimitteln mit antxbiotischer, entzündungshemmender, analgetischer und antipyretxscher Wirkung, die gegebenenfalls weitere Beimischungen, wie eine Hefe, ein Milchferment, ein Vitamin, ein anderes Antibiotikum oder ein gegen Viren und Fungi wirksames Mittel enthalten.
Wirkstoff in Arzneimitteln mit antxbiotischer, entzündungshemmender, analgetischer und antipyretxscher Wirkung, die gegebenenfalls weitere Beimischungen, wie eine Hefe, ein Milchferment, ein Vitamin, ein anderes Antibiotikum oder ein gegen Viren und Fungi wirksames Mittel enthalten.
0098 4 3/1971
Leerseite
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR6912037A FR2036912A1 (en) | 1969-04-17 | 1969-04-17 | Tetracycline flufenamate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2018298A1 true DE2018298A1 (de) | 1970-10-22 |
Family
ID=9032608
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE749030A (de) |
DE (1) | DE2018298A1 (de) |
FR (1) | FR2036912A1 (de) |
OA (1) | OA03418A (de) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB953741A (en) * | 1961-07-31 | 1964-04-02 | Parke Davis & Co | Pharmaceutical anti-inflammatory compositions containing a substituted anthranilic acid |
-
1969
- 1969-04-17 FR FR6912037A patent/FR2036912A1/fr not_active Withdrawn
-
1970
- 1970-04-15 BE BE749030D patent/BE749030A/xx unknown
- 1970-04-16 OA OA53900A patent/OA03418A/xx unknown
- 1970-04-16 DE DE19702018298 patent/DE2018298A1/de active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE749030A (fr) | 1970-10-01 |
OA03418A (fr) | 1970-12-15 |
FR2036912A1 (en) | 1970-12-31 |
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